洛伐他汀原料藥的制備工藝及質(zhì)量研究

紀(jì)雯婧

摘 要：目的：將洛伐他汀原料藥制作工藝上的方法進(jìn)行相應(yīng)的研究，并在研究的過程中將藥品的各個元素上的比例進(jìn)行質(zhì)量上的分析。方法：藥品制制備的過程中使用超臨界二氧化碳的方法，將流體進(jìn)行萃取上的處理，此時為了讓制備上的工藝可以得到優(yōu)化，應(yīng)使用超聲洗滌機械對藥品上的提純環(huán)節(jié)進(jìn)行相應(yīng)的處理，此時藥品的初度可以達(dá)到98%以上。結(jié)論：此種研究制備工藝在藥品的制備的過程中具有良好的使用效果，可以在實際的生產(chǎn)過程中進(jìn)行大規(guī)模的普及。

關(guān)鍵詞：超臨界；CO2流體；超聲洗滌；HPLC

洛伐他丁藥品在目前臨床上的應(yīng)用，被醫(yī)學(xué)上的研究學(xué)者歸類為降脂類藥物。這種藥品在實際的應(yīng)用的過程中，可以對原發(fā)性高膽固醇血癥進(jìn)行良好的控制。這種藥品在種類上的分類可以被歸為甲基羥二戊酰輔酶，是由一種真菌在分解過程中釋放出來的物質(zhì)。在藥物元素提取的過程中洛伐他汀一般情況下會使用有機溶媒萃取法，這種方法的使用不僅可以讓洛伐他汀的初度得到更好的保障，提取過程中涉及的施工步驟也相對簡單實用，適合藥品成批量的生產(chǎn)。

1 儀器與材料

高效液相色譜儀（Waters1525二元泵，Waters2487紫外檢測器）；Breeze液相色譜工作站。菌渣（北大國際醫(yī)院集團重慶大新藥業(yè)股份有限公司提供）；洛伐他?。ㄉ虾Ｐ湃簧锛夹g(shù)有限公司，HPLC歸一化法測定含量為99.8%）；CO2（食品級，99.5%，重慶朝陽氣體廠）；其他試劑均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

洛伐他汀的超臨界CO2萃?。悍Q取干燥的菌渣，置超臨界萃取釜中，按程序升溫加壓，進(jìn)行動態(tài)萃取，CO2流量為4.6L·h-1，解析壓力為7MPa，萃取溫度55℃，萃取壓力25MPa，夾帶劑用量為2mL·g-1菌渣，萃取100min，從解析釜收集產(chǎn)品，減壓回收乙醇，得到黃色固體提取物，即洛伐他汀粗品。

萃取工藝優(yōu)化：用無水乙醇為夾帶劑，以洛伐他汀萃取率（以提取后菌渣中洛伐他汀含量計算）為考核指標(biāo)，考慮萃取壓力（A）、萃取溫度（B）、夾帶劑用量（C）、萃取時間（D）等因素，采用L9（34）正交試驗進(jìn)行優(yōu)化，其因素水平表見表1。稱取9份100.0g干燥菌渣，按表1方法，置超臨界萃取釜中，進(jìn)行萃取。萃取結(jié)束后收集菌渣，稱重并測定萃

2.1 驗證實驗

2.2 洛伐他汀的分離純化

超臨界CO2萃取得到的洛伐他汀粗品，分別用無水乙醇、95%、85%、75%和55%乙醇進(jìn)行超聲洗滌3次，每次用量為1mL·g-1粗品，萃取時間分別為15min、10min、10min濾得的固體部分，即洛伐他汀純品，其純度檢測結(jié)果見表3。

2.3 鑒別

（1）性狀：本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、無味，略有引濕性。（2）溶解度：本品在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯、乙腈中略溶，在水中不溶。（3）比旋度：取本品，精密稱定，加乙腈溶解制成5mg·mL-1的溶液，放入25℃恒溫水浴鍋中，放置30min，用自動旋光儀測定，比旋度為+324°～+338°。（4）紫外吸收光譜：取本品，加乙腈制成10μg·mL-1的溶液，紫外分光度計進(jìn)行掃描，在230nm、238nm與246nm的波長處有最大吸收。

2.4 含量測定

（1）色譜條件：選定色譜條件：色譜柱為ShimadzuC18（150mm×4.6mm，5μm）；流動相為乙腈-0.2%H3PO4溶液（60∶40）；流速為1.0mL·min-1；檢測波長238nm；柱溫為室溫。（2）對照品溶液的制備：精密稱取洛伐他汀對照品一定量，用甲醇溶解制成0.124mg·mL-1的溶液，0.45μm濾膜過濾，即得對照品溶液。（3）供試品溶液的制備：精密稱取洛伐他汀一定量，用甲醇制成0.213mg·mL-1的溶液，0.45μm濾膜過濾，即得對照品溶液。（4）線性關(guān)系考察：分別精密量取對照品溶液2、4、6、8、10μL進(jìn)樣，以色譜峰面積對含量進(jìn)行回歸，洛伐他汀的線性方程為y=0.800×106x+2.6576×105（r=0.9997），線性范圍為0.248～1.24μg。（5）精密度試驗：取10μL對照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次，測得洛伐他汀峰面積的RSD為0.98%，表明儀器進(jìn)樣精密度良好。（6）穩(wěn)定性試驗：取供試品溶液，分別在制備后0、2、4、8、16h進(jìn)樣10μL，洛伐他汀峰面積的RSD=1.54%，表明供試品溶液在16h內(nèi)穩(wěn)定。

3 討論

使用超臨界CO2萃取方法對藥品進(jìn)行萃取上的處理，可以收獲較好的效果，這種制取工藝具有較好的操作性，在數(shù)據(jù)的統(tǒng)計收集的過程中也可以更加直觀的將R值上的數(shù)據(jù)顯示進(jìn)行相應(yīng)的分析。為了不影響提取物中含有主藥的含量，實驗在步驟上的安排應(yīng)該遵循這樣的步驟順序，取壓力>萃取溫度>萃取時間>夾帶劑用量，這樣的順序安排可以讓實驗的結(jié)果得到準(zhǔn)確性上的保障。

實驗上的結(jié)果分析可以將A因素對于藥品效用上的揮發(fā)上產(chǎn)生一定的影響，但是實驗結(jié)果表明了，B、C、D因素對于藥品上的使用效果的影響不是十分的顯著。通過數(shù)據(jù)上的整合，可以得到超臨界CO2萃取洛伐他汀制備工藝在藥品提純的過程中，最為適宜的制備條件是A2B3C2D2，并在此過程中將萃取上的溫度控制在55℃，夾帶劑的使用量上設(shè)置為2mL·g-1，萃取時間上的時間段，選取在100min左右，得到的實驗結(jié)果最具參考性。

洛伐他汀藥品在提純萃取的過程中相要實驗的效果可以達(dá)到預(yù)想上的水平，此時實驗上的研究人員應(yīng)使用超聲洗滌純化上的方法開展工作上的內(nèi)容。在實驗的過程中使用無水乙醇作為洗滌上的原料，得到的效果最佳，95%含量的乙醇在實驗的效果也可以，但是與無水乙醇相比較的話，還是比較差的，如果將95%含量的乙醇置換為55%乙醇，得到的效果是其中最差的一種。通過實驗上的數(shù)據(jù)可以看出無水乙醇的在洗滌上的效果是最好的，但是在藥品實際生產(chǎn)過程中不能僅僅將實驗的效果最為方法采用上的唯一參考標(biāo)準(zhǔn)，因為影響實驗結(jié)果的因素有很多，為了讓藥品生產(chǎn)的影響因素可以得到綜合性的考慮，對于洗滌劑上的選擇還應(yīng)將生產(chǎn)上的成本考慮進(jìn)去，無水乙醇的價格要比95%乙醇高出好幾倍，并在實際的生產(chǎn)的過程中很難進(jìn)行回收上的處理，使用過的乙醇通過減壓上的方法可以會將回收的乙醇在濃度上達(dá)到95%，所以為了讓生產(chǎn)過程中的成本可以得到有效的控制，應(yīng)選用95%的乙醇作為實際生產(chǎn)中的洗滌原料，這樣的處理才能既環(huán)保也讓企業(yè)的預(yù)算得到合理的處置，所以選用95%乙醇作為洗滌劑是最具實際意義的。

通過以上制備方法上的說明與討論可以發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀在藥品制作與含量測定上的具有很好的效果，所以這種方法在實際的生產(chǎn)過程中會收獲良好的使用效果，實驗過程中靈敏度也符合研究人員設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，實驗完成后，可以發(fā)現(xiàn)得到的數(shù)據(jù)也具有較好的參考性，具備準(zhǔn)確可靠的實際效用，這種方法可以被大規(guī)模的推廣與使用。

參考文獻(xiàn)

[1]黃卓，李東棟.洛伐他汀最新研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志，2010（02）.

[2]陳麗艷，王昶，霍金海，姜山，王偉明.高效液相色譜法測定旨益膠囊中洛伐他汀的含量[J].黑龍江醫(yī)藥，2009（06）.