羥乙基淀粉用于體外循環(huán)心臟手術(shù)的臨床效果觀察

余鵬飛，張 鼎，熊紅燕，雷蘭萍，楊 靜，張 潔，陳其龍，陳 濤，金振曉，俞世強

·臨床研究·

羥乙基淀粉用于體外循環(huán)心臟手術(shù)的臨床效果觀察

余鵬飛，張 鼎，熊紅燕，雷蘭萍，楊 靜，張 潔，陳其龍，陳 濤，金振曉，俞世強

目的 評估羥乙基淀粉注射液用于成人體外循環(huán)預充的風險與獲益。方法 采用前瞻性、隨機、單盲、對照的方法進行臨床試驗，481例患者隨機分為兩組，羥乙基淀粉組體外循環(huán)預充液中主要含羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，晶體液組體外循環(huán)預充液主要含乳酸鈉林格注射液。主要研究兩種不同體外循環(huán)預充液組成對術(shù)后引流量的影響，分析兩組患者的圍手術(shù)期肝腎功能及凝血功能，評估患者手術(shù)預后情況。結(jié)果 羥乙基淀粉組主動脈阻斷時間、呼吸機輔助時間、超濾量、心肌灌注總量、術(shù)后血漿、呋塞米使用量、總引流量及室性心律失常次數(shù)均超過晶體液組(P＜0.05)，ICU時間、液體平衡量、體外循環(huán)中尿量以及血漿使用頻次均低于晶體液組(P＜0.05);術(shù)后第一天肌酐、尿素氮及活化部分凝血活酶時間高于晶體液組(P＜0.05)。結(jié)論 雖然羥乙基淀粉組主動脈阻斷時間、呼吸機輔助時間、超濾量、心肌灌注總量、術(shù)后血漿、呋塞米使用量、總引流量及室性心律失常次數(shù)均超過晶體液組(P＜0.05)，但兩組在肝、腎功能指標、凝血功能指標、術(shù)后并發(fā)癥以及早期死亡率的差異均無明顯統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，故認為臨床上對于術(shù)前肝、腎功能正常的成人體外循環(huán)使用羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液預充方案是可以接受的。

羥乙基淀粉;體外循環(huán);心臟手術(shù);預后

體外循環(huán)管路預充最常用的是晶體平衡鹽液，如乳酸鈉林格液或醋酸鈉林格液。為了緩解單純晶體液預充帶來的膠體滲透壓下降和組織水腫問題［1］，成人體外循環(huán)預充常添加膠體液，天然的膠體液包括血漿和白蛋白，由于血液制品供應緊張、價格昂貴，以及對血液傳染病的擔心［2］，目前常用人工膠體液進行體外循環(huán)預充。常用的人工膠體液包括淀粉類和明膠類兩大類。明膠類人工膠體對凝血功能影響較小，但是容易發(fā)生過敏反應，一旦發(fā)生，會對患者造成嚴重后果。淀粉類人工膠體擴容效果好，較少發(fā)生過敏反應，但是對腎臟功能和凝血功能有影響。本研究將評估羥乙基淀粉注射液作為體外循環(huán)預充成分的風險與獲益，為今后心臟手術(shù)體外循環(huán)使用羥乙基淀粉注射液預充提供指導。

1 資料與方法

1.1 患者基本情況及實驗設(shè)計 本實驗為前瞻性、隨機、單盲、對照臨床研究，研究組與對照組患者數(shù)量的分配比例為1∶1，設(shè)定主要研究終點為兩種不同體外循環(huán)預充液組成對術(shù)后引流量的影響，根據(jù)本中心過去的臨床資料，術(shù)后成人患者胸腔引流量為(405±296)ml，如果兩組患者術(shù)后胸腔引流量真實差異為100 m l，且證實其差異顯著的可能性(power)為0.8(1－β)，I型誤差(Type I error probability)發(fā)生率α設(shè)定為0.05，則需要兩組患者最少應分別包含230人。本研究通過西京醫(yī)院倫理審查委員會的審核(倫理委員會批件號:KY20150505－2號)，并與每個患者簽訂知情同意書。

1.2 入選標準 性別不限，擇期體外循環(huán)下行心臟手術(shù)患者;年齡18～65歲;體重50～90 kg;ASA心臟功能分級Ⅱ～Ⅳ級;術(shù)前肝、腎功能、血液生化及凝血功能均未見顯著異常。排除標準:急診手術(shù);預期存活時間＜1年;嚴重的心、腦、肝、腎、肺、內(nèi)分泌疾病或嚴重感染者;血紅蛋白(Hb)＜100 g/L;紅細胞比容(Hct)＜0.30;腎功能不全［血肌酐(Cr)女性＞106μmol/L、男性＞115μmol/L］;嚴重肝功能異常［總膽紅素(TBIL)超過正常值0.5倍或谷草氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)比值超過正常值上限2倍］;凝血功能異常病史;懷孕或者哺乳者。

本研究從2015年6月至2016年8月共評估875例患者，根據(jù)納入排除標準和患者自愿原則，排除375例。進入試驗病例500例，按照電腦產(chǎn)生的隨機化數(shù)字表隨機分為羥乙基淀粉組和晶體液組，剔除液平面難以維持患者4例，手術(shù)超過6 h 3例，二次轉(zhuǎn)機6例，數(shù)據(jù)不全6例，共剔除19例患者，最終統(tǒng)計分析481例。

羥乙基淀粉組(n=234)體外循環(huán)預充液中含羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液1 500ml，乳酸鈉林格注射液500 ml;晶體液組(n=247)體外循環(huán)預充液中含乳酸鈉林格注射液2 000 ml，預充液的其他成分包括5%碳酸氫鈉注射液100 ml，普通肝素1 mg/kg，氫化潑尼松注射液3 mg/kg等。

1.3 麻醉和體外循環(huán)方法 全部患者行氣管插管、靜脈復合全麻，體外循環(huán)采用Stockert SⅢ，SC或者S5人工心肺機，氧合器為Terumo、Medtronic、Sorin EVO或者科威成人型膜式氧合器，一般行中低溫轉(zhuǎn)流(28～32℃)，轉(zhuǎn)中目標流量為2.4～2.8 L/(min·m2)。當血紅蛋白低于70 g/L時，給予去白細胞紅細胞。術(shù)中采用HTK液或4∶1(血∶晶體)含血停搏液保護心肌，并且保持PaO2范圍為200～300 mm Hg。應用去甲腎上腺素或硝酸甘油維持動脈壓在60～80 mm Hg之間，在停止體外循環(huán)之前，所有患者復肛溫至36℃，停機后應用1∶1硫酸魚精蛋白中和肝素。

手術(shù)結(jié)束后，所有患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室(ICU)并行機械通氣。當血液動力學穩(wěn)定，腋溫＞36℃，血氣結(jié)果處于正常范圍且自主呼吸滿意時(PaO2＞70 mm Hg，F(xiàn)iO20.4，呼吸頻率＜15次/min)，行氣管拔管。手術(shù)后第一小時內(nèi)出血超過400 ml或手術(shù)后6 h內(nèi)超過200 ml/h時，開胸探查止血。

1.4 觀察指標和測定方法 分別于術(shù)前、術(shù)后第一天及第五天檢測患者的ALT、AST、TBIL、尿素(UREA)、肌酸酐(CREA)、凝血酶原時間(PT)、APTT、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血因子R、纖維蛋白原K、血小板功能MA、纖溶系統(tǒng)LY30。記錄體外循環(huán)時間、體外循環(huán)期間尿量，預充膠體量、晶體量和濃縮紅細胞量，記錄術(shù)后胸腔引流量、尿量、輸血量和ICU帶管時間。

1.5 統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計分析應用SPSS 19.0完成。使用Shapiro－Wilk測試來分析連續(xù)變量的分布，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)與四分位數(shù)表示。連續(xù)變量采用Wilcoxon秩和檢驗進行比較。分類變量采用卡方或Fisher精確檢驗進行比較。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者術(shù)前臨床基礎(chǔ)特征及手術(shù)分布沒有顯著差別。見表1。

2.2 手術(shù)結(jié)果

2.2.1 術(shù)中數(shù)據(jù)比較 兩組患者的手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、術(shù)中最低肛溫、心肌灌注次數(shù)、紅細胞使用量及正性肌力分數(shù)相近無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。羥乙基淀粉組主動脈阻斷時間、心肌灌注量、超濾量均高于晶體液組;體外循環(huán)中最低Hct、液體平衡量、血漿使用量及體外循環(huán)中尿量均低于晶體液組。見表2。

表1 兩組病例臨床特征及手術(shù)分布

2.2.2 術(shù)后第一天和第五天數(shù)據(jù)比較 表3列舉了術(shù)后第一天和第五天肝腎功能及凝血功能指標。兩組術(shù)后第五天肝腎功能指標及凝血功能指標無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。與晶體液組比較，羥乙基淀粉組術(shù)后第一天Cr(P=0.008)、尿素氮(P＜0.001)以及活化部分凝血酶原時間(P=0.003)均升高，具有統(tǒng)計學意義，兩組術(shù)后第一天其他指標無明顯統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

2.2.3 術(shù)后總轉(zhuǎn)歸與晶體液組相比 羥乙基淀粉組呼吸機輔助時間、術(shù)后血漿使用量、術(shù)后速尿使用量、術(shù)后總引流量以及室性心律失常發(fā)生概率均升高，而ICU住院天數(shù)降低。兩組在術(shù)后感染、二次開胸、二次入ICU、二次氣管插管、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、切口愈合不良、臨時起搏器的使用、透析以及術(shù)后早期死亡率之間的差異均無統(tǒng)計學意義，見表4。

表2 兩組術(shù)中數(shù)據(jù)

表3 兩組患者術(shù)后血液檢測數(shù)據(jù)

表4 兩組患者術(shù)后臨床總轉(zhuǎn)歸

3 討論

2013年6月24日，美國食品和藥品管理局( FDA)指出，HES(羥乙基淀粉)增加死亡率和出血風險并可能造成嚴重腎臟損傷［3］。2012年，兩項隨機雙盲對照研究［4－5］顯示:與晶體液相比，在嚴重感染患者中，HES并不優(yōu)于晶體液，甚至增加死亡率和腎損傷。

然而很多隨機對照研究表明，對于臟器功能和凝血功能正常的心臟手術(shù)患者，體外循環(huán)使用HES預充并未出現(xiàn)臟器損傷風險升高的現(xiàn)象，而且其擴容性能顯著優(yōu)于晶體液，也更容易實現(xiàn)圍術(shù)期的液體平衡。我國還在廣泛應用HES，就目前的臨床結(jié)果來看，并未出現(xiàn)術(shù)后患者死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高的現(xiàn)象，但是也沒有確實的臨床證據(jù)支持體外循環(huán)采用HES預充的無害性甚至優(yōu)越性。

Tiryakioglu等［6］指出羥乙基淀粉對腎功能有不利影響，但是肌酐和尿素氮水平均處于正常參考值范圍內(nèi)，在術(shù)后出血量，呼吸機輔助時間，ICU時間和住院時間無統(tǒng)計學差異。另外一些研究指出，羥乙基淀粉預充會影響凝血功能，并且可能與術(shù)后腎功能障礙相關(guān)［7－8］.本研究發(fā)現(xiàn)羥乙基淀粉組術(shù)后第一天Cr、UREA以及活化部分凝血酶原時間均高于晶體液組，但是兩組Cr和UREA水平均處于正常參考值范圍，且術(shù)后第一天其它肝腎功能指標及凝血功能指標和術(shù)后第五天肝腎功能指標均無統(tǒng)計學差異，臨床上也未見明顯的肝腎功能障礙及出血。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)［9］，羥乙基淀粉不會引起腎功能不全，且在術(shù)后并發(fā)癥，二次手術(shù)以及死亡率上也沒有統(tǒng)計學差異。一項包含49篇臨床試驗3 439例患者的薈萃分析［10］也得出相同結(jié)論，該分析指出，并沒有明顯的證據(jù)表明HES會增加出血和出血導致的二次手術(shù)以及血制品的使用。在本試驗中，羥乙基淀粉和晶體預充液在術(shù)后感染、二次開胸、二次入ICU、二次氣管插管、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、切口愈合不良、臨時起搏器的使用、透析以及術(shù)后早期死亡率之間差異均無統(tǒng)計學意義。

晶體預充液稀釋了體循環(huán)中的膠體滲透壓，使血管內(nèi)液體大量進入組織間隙，導致器官水腫［11］，也造成體外循環(huán)過程中尿量增多，繼而引起有效循環(huán)血量減少。而體外循環(huán)預充液中加入羥乙基淀粉可以維持血漿膠體滲透壓，從而減少器官水腫及液體潴留［12］。因此，本實驗體外循環(huán)過程中羥乙基淀粉組最低Hct、液體平衡量、血漿的用量和尿量低于晶體組，而超濾量大于晶體組。

盡管前瞻性地收集了各種數(shù)據(jù)，但這項研究的設(shè)計是針對肝腎功能正常的成人心臟直視手術(shù)患者。只在單中心情況下施行的外科手術(shù)，可能選擇性偏差會使試驗結(jié)果不能應用于所有人群。因此，結(jié)論必然受到限制。由于該實驗所選患者術(shù)前整體狀況較好，肝腎功能正常，故實驗結(jié)果并不能評價術(shù)前肝腎功能異常以及嚴重心功能異?；颊撸膊荒茏C明乳酸林格鈉組更優(yōu)于羥乙基淀粉組。

本實驗主要觀察了術(shù)后肝腎功能和凝血功能，特別是術(shù)后引流量，通過分析發(fā)現(xiàn)，雖然兩組術(shù)后引流量有統(tǒng)計學差異，但兩組的肝腎功能指標、凝血功能指標術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后早期死亡率之間的差異均無統(tǒng)計學意義，故認為此種預充方案用于術(shù)前肝腎功能及凝血功能正常的成人是可以接受的。

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Effect of HES 130/0.4 as a prim ing solution in cardiac surgery:a random ized，prospective study

Yu Peng－fei，Zhang Ding，Xiong Hong－yan，Lei Lan－ping，Yang Jing，Zhang Jie，Chen Qi－long，Chen Tao，Jin Zhen－xiao，Yu Shi－qiang
Department of Cardiovascular Surgery of Xijing Hospital，Xi＇an 710032，China

Jin Zhen－xiao，Email:13571921011@163.com

Objective In cardiac surgery，surgeons often use a variety ofmethods to avoid or reduce the complications caused by cardiopulmonary bypass.The choices of prime solution in the cardiopulmonary bypass are controversial.In this study，we aimed to assess the risk and benefit of hydroxyethyl starch 130/0.4 with a commonly used balanced electrolyte solution on postoperative outcomes.Methods We used a prospective，randomized，single－blind and controlled study.Four hundred and eighty－one patients were prospectively studied and randomized into two groups.First group received a balanced electrolyte solution and the second group received hydoxyethyl starch 130/0.4 as prime solution.The postoperative outcomes of the patients were studied.Results Themean age of the patientswas 46.1±12.3 in the crystalloid group，whereas 46.1±12.1 in the HES group.There were 128 male patients in crystalloid group and 128 in HES group.Hydroxyethyl starch 130/0.4 did not have any detrimental effects on renal，liver and blood coagulation functions of patients.The aorta blocking time and breathingmachine auxiliary timewere longer in HESgroup(P＜0.05 for each)，and the intensive care unit stay time was shorter.Hydroxyethyl starch did not increase postoperative blood loss，amount of blood and fresh frozen plasma used，but it decreased platelet concentrate requirement.Conclusion Although the aorta blocking time，breathingmachine auxiliary time，postoperative blood plasma transfusion and total guide flow are more than the control group(P＜0.05)，the differences between the two groups in liver and kidney function，blood coagulation function indicators，early postoperative complications and mortality are no significant statistical significance(P＞0.05).Using hydroxyethyl starch 130/0.4 as a prime solution does not adversely affect patients＇postoperative outcomes following cardiac surgery and is acceptable.

Hydroxyethyl starch 130/0.4;Cardiopulmonary bypass;Cardiac surgical procedures;Outcome assessment

2016-12-22)

2017-01-06)

10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.01.07

西安市科技計劃項目(2016049SF/YX05(2));國家自然科學基金(81570231);陜西省科學技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(2015SF104)

710032西安，第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心血管外科(余鵬飛、張 鼎、雷蘭萍、楊 靜、張 潔、陳其龍、陳 濤、金振曉、俞世強);710003西安，西安市中心醫(yī)院心胸外科(熊紅燕)

金振曉13571921011@163.com