附子藥理作用研究進(jìn)展

孫森鳳，姜 雪，張穎穎

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院微生物教研室，山東 濟(jì)南 250355)

附子藥理作用研究進(jìn)展

孫森鳳1，姜 雪1，張穎穎2*

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院微生物教研室，山東 濟(jì)南 250355)

附子在我國(guó)藥用歷史悠久，藥理作用多樣且獨(dú)特?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)附子化學(xué)成分在強(qiáng)心、抗心律失常保護(hù)心肌及擴(kuò)張血管提升血壓，抗腫瘤等方面作用明顯，且因其毒性作用，臨床應(yīng)用受限。本文對(duì)附子獨(dú)特的藥理活性進(jìn)行總結(jié)，以其進(jìn)一步揭示附子藥用價(jià)值，為開發(fā)臨床新藥提供基礎(chǔ)。

附子；藥理作用；展望

附子為毛莨科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx)的子根加工品[1]。附子在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)史上擁有悠久的歷史，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)治療且藥效極為明顯?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載，附子有毒且味辛甘、性大熱；歸腎、脾、心經(jīng)；具有回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，除濕散寒，止痛等功效[2]，用于陽(yáng)虛、肢體冰冷、脈搏微弱、陽(yáng)萎、宮寒、心冷腹痛、吐瀉水腫、陽(yáng)虛外感等癥狀的治療[3]。當(dāng)代研究顯示，附子化學(xué)成分中的多種生物堿可以強(qiáng)，調(diào)節(jié)心率，抗炎鎮(zhèn)痛，且對(duì)抗腫瘤及心肌保護(hù)也有較好的效果。本文就附子所具有的顯著而又特別的藥理作用及對(duì)附子藥理實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)，為附子更加深入與合理的研究提供參考依據(jù)。

1 強(qiáng)心作用

目前實(shí)驗(yàn)研究顯示非生物堿非強(qiáng)心苷成分和鈣離子、烏頭堿及其水解產(chǎn)物、非生物堿類成分是附子的主要強(qiáng)心作用成分[4]。其中有效成分中分離得到的單體化合物去甲豬毛菜堿、DMC(去甲烏藥堿)、氯化甲基多巴胺等均是附子強(qiáng)心作用的主要成分[5]。強(qiáng)心作用的化學(xué)成分作用于心臟，機(jī)制是收縮心肌，擴(kuò)大心搏出量，并且心肌耗氧量明顯增加。徐碩等人[6]發(fā)現(xiàn)，附子苷使心率衰竭的成年大鼠的死亡率降低且有改善大鼠心率衰竭的作用，鈣調(diào)磷酸酶活性顯著提高，達(dá)到治療效果。黨萬(wàn)太等人[7]也發(fā)現(xiàn)，附子苷為附子中提取中得到的一種新成分,其在整體和離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示的作用即對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的顯著的強(qiáng)心作用。展海霞等人[8]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，附子在和干姜配伍后，藥理作用改變明顯，心率衰竭的大鼠心率迅速加快、心臟左心室壓力升高、心衰大鼠機(jī)體機(jī)能顯著改善，證明其對(duì)心力衰竭有顯著緩解作用。李超英等人[9]發(fā)現(xiàn)，附子與人參配伍后藥理作用強(qiáng)弱取決于人參含量的增加,人參含量越多作用強(qiáng)度增強(qiáng)，作用機(jī)制可以使心衰大鼠身體機(jī)能指標(biāo)明顯改善。王勝林等人[10]發(fā)現(xiàn)，附子水煎液可改善血流動(dòng)力學(xué)并可以改善心臟收縮功能，抑制循環(huán)RAAS系統(tǒng)。CUI H Z等人[11]也發(fā)現(xiàn)，附子人參配伍能夠引起正性肌力，在兔心房由于刺激的反向模式Na+/Ca2+交換，使實(shí)驗(yàn)兔的心臟輸出量明顯減弱，其中該模式對(duì)可作用于蛋白激酶A，使其激活。王璐等人[12]通過利用離體蛙心灌流實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，附子中含有胺醇型二萜生物堿，該生物堿對(duì)機(jī)體的強(qiáng)心作用較強(qiáng)。

2 抗心律失常

引起附子毒性的烏頭堿，能導(dǎo)致機(jī)體心率失常，而附子水煎液可顯著改善毒性導(dǎo)致的心律異常。結(jié)果顯示，去甲烏藥堿能使血管擴(kuò)張，在防治異位搏定型心律失常有顯著功效[5]。附子調(diào)節(jié)心率的主要機(jī)制是附子能增加缺血心肌活力，增加對(duì)缺血心肌供氧供能，使心肌氧的供求趨向平衡 從而減少缺氧導(dǎo)致的心律失常[13]。

孫衛(wèi)等人[14]發(fā)現(xiàn)，用附子水提取物對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明該實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠的心室顫動(dòng)具有較強(qiáng)的預(yù)防作用且效果較為明顯。高廣君等人[15]以炙甘草湯加用制附子，對(duì)竇房結(jié)綜合征19例進(jìn)行治療，三療程后，減輕竇房結(jié)傳導(dǎo)阻力和竇性停搏情況明顯改善，跟蹤接受治療者達(dá)三年，未發(fā)作者五例，并且竇緩改善心率大于 60 次/min 者有14 例之多。侯平等人[16]發(fā)現(xiàn)，附子中去甲烏藥堿降低細(xì)胞內(nèi)鈣Ca2+濃度和輕微阻斷鈣離子內(nèi)流,保護(hù)心肌細(xì)胞,防止細(xì)胞鈣超載，達(dá)到治療心率失常的作用。

3 對(duì)血壓及血管擴(kuò)張作用

附子具有改善血液循環(huán)、增加心臟血流量并能擴(kuò)張血管略述附子的臨床藥理及應(yīng)用[17]，朱常美等人[18]發(fā)現(xiàn)，去甲烏藥堿靜脈注射液或附子注射液的擴(kuò)張血管作用尤為明顯，在對(duì)麻醉犬注射后，其股動(dòng)脈血流量以及腦血流量均有所增加，其血管阻力也有所減小。楊學(xué)偉等人[19]發(fā)現(xiàn)，附子對(duì)血管微循環(huán)具有明顯影響，由附子等四種中藥組成的制劑四逆湯能降低腎血管性高血壓大鼠的血壓，減少腎小球凋亡，上調(diào)腎組織中血管緊張素 II(Ang II)。

4 毒理作用

烏頭堿的毒理作用機(jī)制[5]有：(1)烏頭堿能阻礙神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使感覺神經(jīng)麻痹，且中樞神經(jīng)失去功能，以上特征體現(xiàn)附子毒性。(2)迷走神經(jīng)可接受烏頭堿的興奮作用，進(jìn)而刺激神經(jīng)纖維，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體分泌大量的乙酰膽堿，使竇房結(jié)傳導(dǎo)障礙，延長(zhǎng)心臟不應(yīng)期，使心肌內(nèi)異位起搏點(diǎn)自律性增強(qiáng)，也是其毒性機(jī)制之一。(3)烏頭堿會(huì)抑制呼吸中樞，呼吸通道障礙，導(dǎo)致中樞抑制死亡。

陳昌榮等人[20]研究表明，附子具有心臟、神經(jīng)、胚胎、腎毒性。Bo Sun 等人[21]研究表明，大鼠分別以生物堿給藥，腎小管在給藥24 h 內(nèi)受到的毒性影響較大，并且烏頭堿組對(duì)小鼠的毒性作用最強(qiáng)，美沙烏頭堿和次烏頭堿對(duì)小鼠的毒性次之。Xiao K 等[22]將大鼠胚胎分離出來(lái)，將其浸泡于烏頭堿中，結(jié)果顯示胚胎在 2. 5 mg·L-1的烏頭堿中顯示明顯的毒性作用；當(dāng)烏頭堿濃度上升到 5 mg·L-1時(shí)會(huì)導(dǎo)致胚胎嚴(yán)重畸變。王沖等人[23]的實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)小鼠不同濃度鹽附子給藥，結(jié)果證明鹽附子雖然有毒副作用，但針對(duì)于小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)，毒副作用并不明顯。

5 心肌保護(hù)作用

李勁平等人[24]實(shí)驗(yàn)證明，附子總生物堿具有多種生理調(diào)節(jié)作用，對(duì)心肌缺血造成的能量循環(huán)、信號(hào)疏導(dǎo)、機(jī)能調(diào)控等癥狀具有明顯的治療效果,同時(shí)在保護(hù)缺血心肌方面的療效顯著。趙丹陽(yáng)等人[25]研究表明，心肌缺血-再灌注等過程能嚴(yán)重?fù)p傷線粒體，附子參與的復(fù)方中藥-四逆湯，能顯著減輕該損傷。范穎等人[26]研究發(fā)現(xiàn)，通過模擬心肌線粒體損傷大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，附子可以有效調(diào)節(jié)線粒體，達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞生理狀況，保護(hù)心肌的作用。劉穎等人[27]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，附子多糖能錳超氧化物歧化酶的表達(dá)合成進(jìn)而使線粒體膜電位的穩(wěn)定在一定水平，抑制心肌細(xì)胞異常死亡。同時(shí)劉穎等人[28]還發(fā)現(xiàn)，附子多糖能保護(hù)由于缺氧而導(dǎo)致心肌受損的細(xì)胞，對(duì)其損傷具有顯著恢復(fù)作用，機(jī)制為附子多糖能促進(jìn)合成金屬硫蛋白,使心肌細(xì)胞衰老延緩或抑制。

6 抗炎鎮(zhèn)痛

陳榮昌等人[29]發(fā)現(xiàn)，附子煎劑有抑制急性炎癥的作用，用蛋清或甲醛作為誘發(fā)劑，達(dá)到使小鼠的關(guān)節(jié)腫脹得目的，用附片水煎劑使大鼠口腔灌注，明顯改善大鼠的關(guān)節(jié)腫脹癥狀。汪瑤等人[30]發(fā)現(xiàn)，附子湯能使蟾蜍離體坐骨神經(jīng)閾提高，有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，興奮性降低，阻滯坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位傳導(dǎo)。Jiang[31]發(fā)現(xiàn)，生物堿類化合物結(jié)構(gòu)附子活性關(guān)系密切，其芳香環(huán)上的 C-5′的活性指數(shù)對(duì)鎮(zhèn)痛作用影響較明顯。梁少瑜[32]研究表明，附子生物堿能對(duì)過敏性鼻炎的癥狀有所緩解,機(jī)制即血胺水平明顯降低,鼻黏膜炎癥導(dǎo)致黏膜浸潤(rùn)顯著改善,從而治療過敏性鼻炎。

7 抗腫瘤作用

張曉迪等人[33]研究發(fā)現(xiàn)，附子能對(duì)SGC-7901腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用,其生長(zhǎng)顯示對(duì)濃度及時(shí)間存在較強(qiáng)的依賴性,腫瘤細(xì)胞有明顯的凋亡趨勢(shì)。張亞平等人[34]發(fā)現(xiàn)，小鼠被二甲基苯蒽誘導(dǎo)出現(xiàn)乳腺癌，并表現(xiàn)為身體冰冷、血塊淤積的體征,，附子總生物堿能有效緩解這一系列癥狀。董蘭鳳等人[35]發(fā)現(xiàn)，附子多糖與阿霉素連用，能進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,其次該連用能有效激活特異性(T細(xì)胞)免疫，且NK細(xì)胞的殺傷活性顯著提高，達(dá)到抗腫瘤效果。任麗婭等人[36]研究表明，附子在腫瘤治療方面有明確而顯著地作用,附子提取物影響細(xì)胞凋亡,并與環(huán)磷酰胺有協(xié)同增效抗腫瘤效果。

8 其它作用

于樂等人[37]發(fā)現(xiàn)，附子多糖毒副作用差異化，相對(duì)于其他組織而言對(duì)脂肪細(xì)胞毒性相對(duì)較弱，使葡萄糖被3T3 -L 1 脂肪細(xì)胞消耗，同時(shí)促對(duì)葡萄糖的攝取，表明附子對(duì)糖尿病的具有一定治療作用。研究表明，附子可以治療小鼠因遇寒導(dǎo)致的腹瀉具，能明顯延長(zhǎng)脾陽(yáng)虛小鼠在寒冷環(huán)境下的存活率(P<0.05)[38]。莫懷民[39]通過臨床患者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，附子理中湯也可用于治療慢性蕁麻疹患者，且療效顯著。附子還能增加小鼠的熱量釋放，其機(jī)制為附子能顯著增加受寒冷刺激的小鼠的棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)小鼠產(chǎn)生體內(nèi)產(chǎn)熱機(jī)制，增加熱量的釋放[40]。周芹等人[41]實(shí)驗(yàn)研究表明，附子多糖能有效降低血液中膽固醇含量,原因?yàn)楦阶佣嗵羌せ畲笫蟾闻KLDL-R的基因表達(dá)使大固醇含量降低。

9 展望

附子藥理作用多種多樣且效果獨(dú)特，在我國(guó)，附子的臨床應(yīng)用具有悠久的歷史。近年對(duì)附子藥理作用的研究是當(dāng)前的研究的一大熱點(diǎn)，很多針對(duì)附子的實(shí)驗(yàn)研究均已經(jīng)上調(diào)到細(xì)胞分子水平，通過本文前述，附子抗腫瘤具有獨(dú)特的效果，還有強(qiáng)心、抗心律失常、血管擴(kuò)張、毒理作用及心肌保護(hù)等多種作用，為開發(fā)新型藥物提供資源。并且本文通過對(duì)近年來(lái)的研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，附子的化學(xué)成分及藥理作用研究并不是很充足，沒有闡明附子發(fā)揮藥效的具體物質(zhì)基礎(chǔ)，成為臨床對(duì)附子應(yīng)用的瓶頸。因此，將微生物作為附子研究方向，為臨床耐藥菌株的治療提供新的思路；并使附子藥效機(jī)制及作用成分具體化，從而為臨床上更安全有效的應(yīng)用附子提供保障。

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(本文文獻(xiàn)格式：孫森鳳，姜 雪，張穎穎.附子藥理作用研究進(jìn)展[J].山東化工,2017,46(11):65-67.)

Progress in Research on Pharmacological Activities of Aconitum Carmichaeli Debx

SunSenfeng1,JiangXue1,ZhangYingying2

(1.College of Pharmacy,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Teaching and Research Institute of Microbiology,Ji'nan 250355,China; 2.College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250355,China)

Aconitum carmichaeli Debx was used as tradational chinese medicine for a long time,It has mutiple and special pharmacological activities. Modern research has found that it has shown significant activity in cardiac 、anti-arrhythmia、protect myocardial and dilate blood vessels、improve blood pressure,anti-tumor,because of toxic effects,its clinical application was limited. In the article,according to the research of the pharmacological activities progress of Aconitum carmichaeli Debx were summarized,which further reveral the medical value of Aconitum carmichaeli Debx and privide the basis for clinical drug development .

aconitum carmichaeli Debx;pharmacological activity;research progress

2017-04-07

山東省高校中醫(yī)藥抗病毒協(xié)同創(chuàng)新中心課題：中醫(yī)藥抗病毒免疫技術(shù)體系構(gòu)建(XTCX2014B01-04)

孫森鳳(1995—)，女，山東濰坊人，從事中藥提取純化及藥理研究；*通訊作者：張穎穎(1977—)，男，山東日照人，碩士，講師，主要從事中醫(yī)藥抗病原生物研究。

R285

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1008-021X(2017)11-0065-03