甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌療效及安全性觀察

廖景升，劉琦，黎煥君，賈筠

（東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一區(qū)，廣東 東莞 523000）

甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌療效及安全性觀察

廖景升，劉琦，黎煥君，賈筠

（東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一區(qū)，廣東 東莞 523000）

目的觀察甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌的療效及安全性。方法選擇我院腫瘤科2014年1月至2015年12月收治的原發(fā)性肝癌患者60例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組患者口服甲磺酸阿帕替尼治療，對(duì)照組應(yīng)用安慰劑及最佳支持治療，比較兩組患者的臨床緩解率、生存期及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果觀察組患者的臨床緩解率為60.0%，高于對(duì)照組患者的33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的生存期為(7.2±1.6)個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的(4.4±1.3)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為86.7%，其中3、4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.0%，對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為70.0%，其中3、4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.0%，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論晚期原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼有利于強(qiáng)化臨床療效，可延長(zhǎng)患者生存期，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

原發(fā)性肝癌；晚期；甲磺酸阿帕替尼；療效；不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌為常見惡性腫瘤之一，我國(guó)肝癌患者占全球總?cè)藬?shù)的55%左右，死亡率居全球第二[1]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，惡性程度高，患者確診時(shí)往往已處于中晚期，預(yù)后極差。大量研究顯示，原發(fā)性肝癌屬典型富血管腫瘤，對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒類化療藥物敏感性不高，治療過程中抗腫瘤血管生成非常關(guān)鍵[2-3]。阿帕替尼為新型口服小分子抗血管生成制劑，可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2而抑制腫瘤生長(zhǎng)[4]。目前，阿帕替尼已被證實(shí)具有良好抗血管生成作用，但有關(guān)其用于Ⅲ期原發(fā)性肝癌的報(bào)道還相對(duì)較少。本文旨在觀察甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2014年1月至2015年12月收治的原發(fā)性肝癌患者60例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組患者中男性18例，女性12例；年齡39～68歲，平均(58.5±7.2)歲；腫瘤直徑3～9 cm，平均(6.1±1.1)cm；甲胎蛋白(AFP)水平為15～36 μg/L，平均(24.2±5.0)μg/L。對(duì)照組患者中男性17例，女性13例；年齡42～66歲，平均(58.2±6.6)歲；腫瘤直徑3～10 cm，平均(6.3±1.3)cm；甲胎蛋白(AFP)水平為12～38 μg/L，平均(24.0±4.7)μg/L。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、AFP水平等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腹部B超、CT、DSA造影確診肝內(nèi)占位；②Karnofsy評(píng)分＞70分；③年齡18～70歲；④臨床分期為Ⅲ期；⑤患者對(duì)研究知情且簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性心梗、竇性心動(dòng)過緩、Ⅱ°及以上房室阻滯等嚴(yán)重心臟病者；②合并主要臟器功能障礙者；③合并化膿性或慢性感染性傷口遷延不愈者；④有精神病史者；⑤入組前1個(gè)月內(nèi)接受過放療、化療、生物治療者；⑥存在化療禁忌證者；⑦孕婦或哺乳期女性。

1.3 治療方法 觀察組患者口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105，規(guī)格：0.425 g×7片)治療：850 mg/次、1次/d，以溫開水送服。出現(xiàn)3級(jí)以上毒副作用時(shí)予以停藥(不超過2周)及對(duì)癥處理，待好轉(zhuǎn)之后繼續(xù)減量予425 mg/次，服用至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。對(duì)照組患者則予安慰劑及最佳支持治療。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)指南1.1版》[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤消失且持續(xù)4周以上，為完全緩解(CR)；腫瘤體積縮小50%以上且持續(xù)4周以上，為部分緩解(PR)；腫瘤縮小不到50%，為穩(wěn)定(SD)；腫瘤增大25%以上，為惡化(PD)。臨床緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②生存期(OS)：對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，終點(diǎn)為死亡或隨訪末期。③統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效 觀察組患者的臨床緩解率為60.0%，明顯高于對(duì)照組33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.256，P=0.038)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較（例）

2.2 兩組患者的生存期比較 兩組各有2例患者脫落，觀察組患者的平均生存期為(7.2±1.6)個(gè)月，對(duì)照組平均為(4.4±1.3)個(gè)月，觀察組生存期更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.187，P＜0.05)。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者共有26例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中蛋白尿11例、高血壓9例、手足綜合征7例、白細(xì)胞減少7例、出血6例、粒細(xì)胞減少5例、乏力4例、血小板減少4例、腹瀉2例。對(duì)照組共有21例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中出血7例、蛋白尿5例、高血壓2例、手足綜合征2例、白細(xì)胞減少3例、粒細(xì)胞減少3例、乏力2例、血小板減少2例、腹瀉1例。觀察組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為86.7%和70.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.455，P＞0.05)。其中觀察組中9例不良反應(yīng)為3、4級(jí)(30.0%)，對(duì)照組有6例(20.0%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.800，P＞0.05)。

3 討 論

大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的進(jìn)展與新生血管生成有直接關(guān)系，一方面新生血管生成可為腫瘤提供養(yǎng)份；另一方面，腫瘤通過新生血管發(fā)生轉(zhuǎn)移[6-7]。因此，腫瘤的臨床治療過程中，抗血管生成對(duì)于控制腫瘤增殖、延緩病情意義重大。有研究認(rèn)為，腫瘤血管的生成為多步驟的動(dòng)態(tài)過程，主要表現(xiàn)在腫瘤血管生成因子増多、抑制因子減少，致使動(dòng)態(tài)平衡被破壞[8]；血管內(nèi)皮的基底膜被降解，導(dǎo)致其屏障作用減弱或喪失；血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度加快并向腫瘤組織周圍遷移。可見，腫瘤血管的生成過程復(fù)雜，粘附分子、蛋白水解酶、血管內(nèi)皮生成因子、抗血管內(nèi)皮生成因子等同時(shí)參與其中。

甲磺酸阿帕替尼片為我國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，目前多用于胃癌的臨床治療[9-10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲磺酸阿帕替尼片的應(yīng)用可有效延長(zhǎng)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化化療失敗的晚期胃癌患者生存期[11-12]。甲磺酸阿帕替尼片可對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2進(jìn)行抑制，使該受體與酪氨酸激酶ATP結(jié)合失敗而致酪氨酸激酶無(wú)法被激活，通路的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成減少，最終抑制腫瘤血管生成。本研究中，觀察組觀察組臨床緩解率為60.0%，高于對(duì)照組的33.3%；生存期為(8.6±1.6)個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的(6.4±1.3)個(gè)月，可見甲磺酸阿帕替尼片治療晚期原發(fā)性肝癌有利于提高臨床療效，考慮到與該藥物有抗血管生成作用、可抑制腫瘤進(jìn)展有關(guān)。

用藥安全性也是臨床關(guān)注重點(diǎn)。本研究中，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為86.7%，略高于對(duì)照組的70.0%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示甲磺酸阿帕替尼片與常規(guī)治療的安全性無(wú)異。有研究指出，甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組[13]，本研究結(jié)果與其不符，可能與研究范圍、對(duì)照治療方案等差異有關(guān)，還有待進(jìn)一步分析。觀察組不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，其中高血壓主要為抗血管作用下血管退化致使外周阻力增大引起，多在用藥2周左右出現(xiàn)。有研究表明，預(yù)防性降壓治療并無(wú)法有效避免高血壓不良反應(yīng)的出現(xiàn)，用藥期間需戒煙戒酒、限鹽并積極監(jiān)測(cè)血壓[14-15]。蛋白尿與手足綜合征多在用藥3周后出現(xiàn)，蛋白尿一般無(wú)明顯癥狀，用藥患者需積極檢測(cè)尿常規(guī)及腎功能，且3期腎功能不全患者需慎用該藥。手足綜合征的預(yù)防需做好皮膚護(hù)理，避免皮膚受到刺激與摩擦。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌可有效強(qiáng)化臨床，延長(zhǎng)患者生存期，且安全性高。

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Effects and safety of Apatinib mesylate in the treatment of advanced primary liver cancer

LIAO Jing-sheng,LIU Qi,LI Huan-jun,JIA Yun.First Department of Internal Medicine-Oncology,the People's Hospital of Dongguan City, Dongguan 523000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo observe the effects and safety of Apatinib mesylate in the treatment of advanced primary liver cancer.MethodsSixty patients with advanced primary liver cancer treated in the Department of Oncology in our hospital between January 2014 and December 2015 were selected as the study subjects.By random number table method,the subjects were divided into the observation group and control group,with 30 cases in each group.Patients in the observation group were treated with oral administration of Apatinib mesylate,while patients in the control group were treated with placebo and the best supportive therapy.The clinical remission rate,survival time and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe clinical remission rate in observation group was significantly higher than that in control group(60.0%vs 33.3%,P＜0.05).The survival time of observation group was significantly longer than that of control group,(7.2±1.6)months vs(4.4±1.3)months,P＜0.05.The total incidence rates of adverse reactions and grade 3 and 4 adverse reactions in the observation group(86.7%,30.0%)were higher than those in the control group(70.0%,20.0%),but with no statistically significant difference(P＞0.05).ConclusionThe application of Apatinib mesylate in patients with advanced primary liver cancer is conductive to enhancing the clinical efficacy and prolonging the survival time of patients,with high safety.It is worthy of clinical promotion and application.

Liver cancer;Advanced;Apatinib mesylate;Efficacy;Adverse reaction

R735.7

A

1003—6350（2017）05—0714—03

2016-08-16)

廖景升。E-mail：70097791@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.009