補骨脂ADME及其相關毒性的研究進展＊

王宇，蔣嘉明，孔思遠，譚紅勝，肖漣波，張洪＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學中藥學院上海201203；2.中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心上海201203；3.光華中西醫(yī)結合醫(yī)院上海200052）

補骨脂ADME及其相關毒性的研究進展＊

王宇1，2，蔣嘉明1，2，孔思遠1，2，譚紅勝1，2，肖漣波3＊＊，張洪1，2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學中藥學院上海201203；2.中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心上海201203；3.光華中西醫(yī)結合醫(yī)院上海200052）

補骨脂是臨床常用的補益類中藥，其化學成分復雜，主要包括香豆素、黃酮及單萜酚等化合物類型。補骨脂提取物及其單體成分具有廣泛的藥理作用。隨著臨床不良反應報道日益增加，補骨脂的肝、腎毒性及皮膚過敏等毒副作用逐漸引起重視。本文歸納總結補骨脂提取物及其主要成分在機體內(nèi)的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）及排泄（Excretion）過程（ADME），并對其臨床不良反應及相關毒性研究進行綜述，為補骨脂的科學安全應用提供相關依據(jù)和思路。

補骨脂主要成分體內(nèi)轉運臨床不良反應毒副作用

補骨脂又稱破故紙，為豆科植物補骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果實，表面呈黑色、黑褐色或灰褐色，質硬，有油性，氣香，味辛、微苦[1]。其作為常用補益類中藥，具有溫腎助陽、溫脾止瀉、納氣平喘的作用。補骨脂始載于《雷公炮炙論》[2]，主要生長和分布于山西、安徽、江西、河南、湖北、廣東、四川、貴州、云南等地。補骨脂的提取物和相關成分具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化及抗抑郁等多種藥理作用，臨床應用中主要用于治療女性更年期、骨質疏松及白癜風等疾病[3,4]。

補骨脂化學成分較為復雜，最早研究見于1910年，自1933年從補骨脂中分離得到第一個單體補骨脂素（Psoralen）起[5]，至今已從中分離并確定結構的化學成分有90余種，除含脂肪酸、揮發(fā)油和樹脂外，主要包括香豆素，黃酮，單萜酚，苯并呋喃等化合物類型[4]。補骨脂中香豆素類化合物主要為補骨脂素、異補骨脂素（Isopsoralen）、補骨脂定（Psoralidin）。補骨脂苷（Psoralenoside）和異補骨脂苷（Isopsoralenoside）為2006年發(fā)現(xiàn)的一類香豆素苷類成分[6]。研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素、異補骨脂素及其對應糖苷之間存在生物轉化關系[7]，因此建議應將補骨脂苷和異補骨脂苷一并作為含量測定的指標，控制補骨脂的質量。補骨脂中黃酮類化合物主要有補骨脂甲素（Corylifolin，即補骨脂二氫黃酮Bavachin）、補骨脂二氫黃酮甲醚（Bavachinin）、異補骨脂二氫黃酮（Isobavachin）、補骨脂異黃酮（Corylin）、新補骨脂異黃酮（Neobavaisoflavone）、補骨脂查耳酮（Bavachalcone）、補骨脂乙素（Corylifolinin，即異補骨脂查耳酮Isobavachalcone）、補骨脂色烯查耳酮（Bavachromene）及Corylifol A等[4]。補骨脂酚（Bakuchiol）是補骨脂中最主要的單萜酚類化合物[7]。此外，補骨脂中還分離鑒定了2種苯并呋喃類化合物，分別為Corylifonol和Isocorylifonol[8]。

近年，補骨脂及其主要組分的藥理作用研究逐年增加，研究熱點主要集中于雌激素樣作用、抗抑郁、抗腫瘤、抗氧化、抗病原微生物及抗炎等藥理作用。補骨脂在臨床應用中引起的不良反應屢見不鮮，但因其成分復雜，主要毒性成分尚未完全明確，體內(nèi)轉運過程及毒性機制報道較少，所以補骨脂的用藥安全值得關注。本文對補骨脂提取物及其主要成分的體內(nèi)吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）及排泄（Excretion）過程（ADME）及毒副作用進行綜述，為補骨脂的科學安全應用及新藥開發(fā)提供相關依據(jù)和思路。

1 補骨脂體內(nèi)轉運過程

目前，補骨脂體內(nèi)的ADME研究集中于以其主要成分補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂酚及以補骨脂甲素為代表的黃酮類成分。補骨脂主要成分的ADME過程與其藥理作用及毒副作用密切相關。

1.1 補骨脂體內(nèi)吸收和分布特征

大鼠經(jīng)口給予補骨脂水煎液后，其血漿中可測得補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷和異補骨脂苷，提示這4種成分可能是補骨脂水煎液在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的主要活性成分[9]。補骨脂苷和異補骨脂苷可通過胃腸微環(huán)境轉化為補骨脂素和異補骨脂素[7,10]。補骨脂素和異補骨脂素于大鼠體內(nèi)的生物利用度較高，其絕對生物利用度分別為61.45%和70.35%[11]。通過改良大鼠在體腸灌流模型，發(fā)現(xiàn)補骨脂素在大鼠小腸內(nèi)通透率較好，吸收良好，且在1.0-32.0μg·mL-1的范圍內(nèi)吸收無飽和現(xiàn)象，提示補骨脂素在小腸內(nèi)的轉運機制為被動轉運[12]。補骨脂素和異補骨脂素在組織中的分配速率極快，靜脈注射5min后在各組織中即達到最大濃度[11]。補骨脂素主要以原型的形式吸收入血[13]，分布在肝臟，較難透過血腦屏障，異補骨脂素主要分布在心臟、肝臟、肺和腎臟[11]。大鼠經(jīng)口給予補骨脂水煎液后，其體內(nèi)的補骨脂素和異補骨脂素對肝、腎和肺有較強的靶向選擇性[14]。在兔體內(nèi)補骨脂素和異補骨脂素主要分布于卵巢、睪丸中，其受試物含量較其他組織中的含量高1個數(shù)量級[15]，因此，補骨脂存在生殖毒性的風險。

利用HPLC-UV、丹磺酰氯柱前衍生UHPLC-MS/ MS、UHPLC-MS/MS等方法可測定補骨脂酚在血漿中的含量，補骨脂酚被吸收進入體循環(huán)的量較少，其生物利用度較低[16-18]。利用大鼠在體單向腸灌流法測得補骨脂酚于各個腸段Papp均大于1.2×10-3cm·min-1，在腸道較長部分有良好吸收，可能為高滲透性且吸收良好的藥物[19]，因此補骨脂酚生物利用度問題可能與其溶解性或首過效應等因素相關。

補骨脂定、新補骨脂異黃酮、補骨脂乙素、補骨脂甲素大部分以原型吸收入血[13]。大鼠經(jīng)口給予補骨脂70%乙醇提取物，通過UHPLC-MS/MS方法測得血液中新補骨脂異黃酮、補骨脂甲素、補骨脂乙素、補骨脂二氫黃酮甲醚和Corylifol A的藥代動力學參數(shù)，雖然補骨脂甲素和補骨脂乙素為同分異構體，但吸收程度相差很大，化合物的結構差異可影響其吸收[20]。補骨脂甲素（即補骨脂二氫黃酮）和補骨脂二氫黃酮甲醚都屬黃烷酮類，而補骨脂二氫黃酮甲醚較補骨脂甲素吸收更好。

1.2 補骨脂體內(nèi)代謝和排泄特征

大鼠經(jīng)口給予補骨脂70%乙醇提取物后，在尿液、血漿、糞便、膽汁中共測得105個相關成分，其中超過60%的代謝產(chǎn)物來源于6個代表性單體（補骨脂素、補骨脂定、新補骨脂異黃酮、補骨脂乙素、補骨脂甲素、補骨脂酚）[13]。肝臟為補骨脂素和異補骨脂素的主要代謝器官[14]，且補骨脂素和異補骨脂素消除緩慢，大鼠靜脈注射的消除半衰期超過4.5 h，口服給藥的消除半衰期超過4.0 h，且給藥24 h后組織中仍能檢測到。大鼠靜脈注射后24-48 h，尿液和糞便中仍能檢測到0.94%的補骨脂素和0.14%的異補骨脂素，51.27%的補骨脂素和56.25%的異補骨脂素以原型的形式通過尿液排泄，少量通過糞便排泄。大鼠經(jīng)口給予補骨脂素后，其藥-時曲線出現(xiàn)雙峰，應為肝腸循環(huán)作用所致，補骨脂素以原型的形式重吸收進入血液，而異補骨脂素的肝腸循環(huán)不明顯[11]。大鼠口服給予補骨脂提取物時，補骨脂素在尿液中排泄較給予補骨脂素單體時增加，表明提取物中有其他成分加速其以原型的形式排泄[13]。

大鼠靜脈注射補骨脂酚的血漿總清除率為59.8mL/min/kg，大于肝臟血流速率55.2mL/min/kg，且補骨脂酚普遍以氧化代謝物的形式存在于尿液和血液中，提示補骨脂酚主要通過肝臟迅速消除，這可能是其生物利用度低（3.2%）的主要原因[17]，且從大鼠尿液和糞便中分離得到3個主要代謝產(chǎn)物對人腎近端小管上皮細胞（HKC-8）沒有毒性[21]。大鼠口服給予補骨脂提取物后，補骨脂酚在血漿中的代謝產(chǎn)物含量較服用補骨脂酚單體時降低，在尿液中的代謝產(chǎn)物含量增加，表明提取物中其他物質加速了補骨脂酚以代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排泄[13]。

補骨脂酊和黃酮類成分（新補骨脂異黃酮、補骨脂乙素、補骨脂甲素）大部分與葡萄糖醛酸結合后通過尿液排泄。口服補骨脂提取物后，新補骨脂異黃酮、補骨脂乙素、補骨脂甲素在糞便中的原型含量降低，而尿液中葡萄糖醛酸苷形式的含量增加，表明與提取物其他成分共存可能增加了其吸收[13]。

2 補骨脂臨床不良反應及其毒性研究

補骨脂最早的毒副作用記載源自《雷公炮炙論》[2]：“性本大燥，毒”，之后的中藥典籍未見毒性的相關記載。近年的毒副作用報道屢見不鮮，作為補益藥和白癜風治療藥物，因其使用時間較長，相對體內(nèi)累積量也較高，中國藥典規(guī)定補骨脂用量為成年人每天6-10 g[1]，但中毒劑量未見相關文獻報道，所以補骨脂的用藥安全值得關注。

2.1 補骨脂臨床不良反應

補骨脂治療白癜風通常使用補骨脂注射液（國藥準字Z41022361）、含補骨脂成分的復方藥和外用酊劑。補骨脂引起過敏、皮膚毒性及光敏等癥狀的報道也屢見不鮮。補骨脂注射液治療白癜風患者，肌內(nèi)注射2mL后，2例患者隨即出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸、寒戰(zhàn)和嘔吐等不良反應，停藥后癥狀消失[22]，上述癥狀可能與補骨脂中黃酮成分具有擴血管作用相關[5]。補骨脂注射液成分復雜，存在引起機體過敏的風險，白癜風患者注射補骨脂注射液2mL后，隨即出現(xiàn)蕁麻疹，地塞米松注射后癥狀緩解[23]。白癜風患者注射補骨脂注射液4mL后，出現(xiàn)瘙癢、皮疹、頭暈、面色蒼白、肢端皮膚涼等過敏性休克癥狀，給予地塞米松后癥狀緩解[24]。補骨脂煎服治療小兒夜間尿，用藥1劑后，次日暴露于日光下的頭面、前胸和四肢皮膚見皮膚紅腫、紅斑和水泡，入院服用激素和洗液清洗，1周后痊愈[25]，局部光敏性皮炎應為服用補骨脂后機體光敏性增強所致。補骨脂酊外用亦可引起過敏性皮炎[26]。使用含有補骨脂的醫(yī)院制劑復方紫靈膠囊治療白癜風過程中，1例患者出現(xiàn)視力模糊癥狀，停藥后癥狀消失，可能為毒性成分作用于視網(wǎng)膜，造成視力模糊[27]。

補骨脂口服制劑的臨床不良反應主要集中于肝臟毒性。韓國44歲女性飲用含有補骨脂成分的紅茶7周后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、全身無力，后因發(fā)生鞏膜黃染后送醫(yī)院檢查，天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGTP）及膽紅素均出現(xiàn)不同程度升高狀態(tài)，活檢結果發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)3處壞死灶、肝細胞氣球樣變及膽汁淤積[28]。中國香港地區(qū)3例服用含有補骨脂的復方中藥發(fā)生轉氨酶升高為標志的肝臟損傷[29]。中國食品藥品監(jiān)督管理局通報1978-2005年，中國大陸地區(qū)11例白癜風患者服食含補骨脂的白蝕丸后，出現(xiàn)肝損傷的病例。

2.2 補骨脂相關毒性研究進展

補骨脂臨床應用存在諸多風險，因此闡明補骨脂毒性成分，并對其毒性機制進行研究有重要的意義。文獻報道其主要成分香豆素類化合物補骨脂素和異補骨脂素存在肝臟、腎臟及生殖毒性，單萜酚類化合物補骨脂酚可能存在腎臟毒性。

2.2.1 肝臟毒性

大鼠灌胃給予1.875、1.250、0.625 g·kg-1的補骨脂醇提物后，肝臟發(fā)生膽汁淤積型的肝臟損傷，相關膽汁合成和轉運酶受到破壞，其毒性呈性別依賴性，補骨脂更易造成雌性大鼠肝臟損傷[30]。此外，給予正常大鼠補骨脂水提物也可引起以肝臟脂肪變性為特征的肝臟損傷[31]，上述病變可能由補骨脂中補骨脂素、異補骨脂素等香豆素成分引起，補骨脂中的香豆素成分可通過影響肝微粒體P450（CYP450），造成轉氨酶升高的肝臟損傷[32]。補骨脂素代謝物佛手柑內(nèi)酯（Bergapten）和花椒毒素（Xanthotoxin）可引起C57小鼠體質量減輕，肝小葉中央部肝細胞肥大，雌鼠肝總CYP450顯著下降[33]。補骨脂甲素和Corylifol A等黃酮成分可抑制人肝微粒體中的葡糖醛酸轉移酶1A1（Glucuronyl Transferase 1A1，UGT1A1），使機體中膽紅素水平升高[34]。小鼠灌胃給予50mg·kg-1補骨脂酚未見明顯毒性反應[35]，此外未見補骨脂酚肝臟毒性的研究報道。

2.2.2 腎臟毒性

小鼠灌胃給予0.125、0.25、0.5、1.0mL（每1mL相當于生藥75 g）補骨脂酚28天，腎臟小球Bowman氏囊上皮增生，形成新月體，小球毛細血管叢纖維化，補骨脂酚造成的腎臟損傷主要表現(xiàn)為腎小球損傷，呈劑量和時間依賴性[36]。江芳等[37]將5、10、20、30、40μmol·L-1補骨脂酚作用于人腎近曲小管上皮細胞（HK-2），72 h后發(fā)現(xiàn)HK-2細胞收縮、變小和破裂脫落等現(xiàn)象，呈劑量和時間依賴性，補骨脂酚可通過抑制腎臟細胞內(nèi)DNA合成，引起細胞凋亡，直接造成腎臟的損傷。補骨脂中的香豆素成分可通過上調腎臟陰/陽離子通道的蛋白表達影響小鼠的排泄功能，造成小鼠腎臟損傷[32]。

2.2.3 生殖毒性

補骨脂水提物拌料（0.375%、0.75%、1.5%、3.0%和10%比例）飼喂的F344大鼠，90天后，其體質量及耗食量均下降，同時睪丸、卵巢和子宮絕對和相對重量均下降，雄性動物睪丸間質、曲細精管及前列腺上皮萎縮，雌性動物卵巢黃體減少，并可見壞死的卵泡，子宮內(nèi)膜腺體多發(fā)性減少[38]。睪丸的病理改變應為補骨脂作用于垂體-性腺-睪丸軸，使機體內(nèi)睪酮、促卵泡激素、黃體生成素下降所致[39]。補骨脂素代謝物佛手內(nèi)脂和花椒毒素抑制Wistar大鼠體重，供試雌、雄大鼠交配后產(chǎn)仔率下降，雌鼠著床率、黃體數(shù)和體內(nèi)雌激素水平有所下降[40]。補骨脂素可誘導肝臟CYP1A1和UGT1A6 mRNA表達增加，使體內(nèi)雌激素代謝加快，可能為補骨脂素生殖毒性的原因之一[41,42]。懷孕小鼠灌胃給予補骨脂水提物每日8 g·kg-1后，其胚胎的總胎數(shù)、活胎數(shù)和活胎率下降，吸收胎、吸收胎率、著床后損失和著床后損失率有所升高，雖未見明顯畸形胎和胚胎干細胞的細胞毒性，但補骨脂水提物具有潛在的生殖及胚胎毒性[43]。補骨脂素和異補骨脂素可在生殖器官中大量蓄積[15]，推測補骨脂中香豆素類成分為引起生殖毒性的主要因素。

2.2.4 其他毒性

補骨脂素、甲氧基補骨脂素（Methoxypsoralen，MOP）等呋喃香豆素類成分會使機體產(chǎn)生光敏性，如長波紫外線（UVA）過量照射會產(chǎn)生表皮紅斑等皮膚毒性[44]。5,8-MOP可產(chǎn)生皮膚毒性的同時，還具有造成光敏性的細胞毒性、致染色體突變和致染色體斷裂的潛在危險[45]。

3 討論與總結

目前，中國境內(nèi)共批準5個準字號的復方補骨脂顆粒（國藥準字Z50020413、31020011、20033078、44022014和20054359）用于治療腎陽虛虧，腰膝酸痛，腰肌勞損及腰椎退行性病變（腰椎骨質疏松、腰椎骨質增生）等；1個準字號的補骨脂注射液（國藥準字Z41022361）主要用于治療白癜風和銀屑病（牛皮癬）。上述補骨脂制劑均有臨床不良反應報道，但就補骨脂制劑及相關復方應用中所見臨床不良反應的毒性機制研究報道較少。補骨脂成分眾多，對其研究主要集中于其單體成分，如：補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂定、補骨脂酚及一些黃酮類成分的分離鑒定、化學修飾、藥理作用及質量控制等方面。但補骨脂的毒性成分及作用機制未見深入報道，影響該藥的臨床安全使用及研究開發(fā)。

補骨脂提取物引起肝臟毒性[30]和生殖毒性[38]的試驗中，并未見補骨脂酚所引起腎臟毒性反應[36]。補骨脂相關毒性及機制研究也僅僅局限于其主要單體成分，很少考慮到不同成分和（或）組分間的相互影響，這種局限的單體成分研究使得補骨脂毒性研究存在片面性。另外，補骨脂在體內(nèi)的ADME和毒性決定其安全性和有效性，也是藥理作用研究的基礎，因此，在進一步研究中，應開展對已知毒性成分在體內(nèi)ADME及毒性發(fā)生和發(fā)展機制的研究，總結二者規(guī)律。同時利用現(xiàn)代分離分析技術，從提取物（面）-組分（線）-單體（點），逐步進行補骨脂的毒性研究，從“面”到“點”，逐級系統(tǒng)地闡明補骨脂產(chǎn)生毒性反應的物質基礎，建立與藥理作用相關、符合現(xiàn)代中藥研究的質量控制系統(tǒng)。

補骨脂化學成分復雜，其不同成分具有多種藥理活性。目前的研究，基本圍繞香豆素、黃酮、單萜酚類主要的10余個成分，有必要進一步深入研究補骨脂提取物及其主要成分在體內(nèi)的ADME過程，以及所引起的毒性反應及作用機制。因此，應運用現(xiàn)代分離、分析及分子生物學等技術開展補骨脂ADME和毒性的深入研究，將ADME數(shù)據(jù)和毒性反應進行科學分析，明確“量-效-毒”之間關系，為補骨脂新藥研發(fā)及臨床應用提供有力依據(jù)。

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A Progresson ADME and the Toxicity of Fructus Psoralea

Wang Yu1,2,Jiang Jiaming1,2,Kong Siyuan1,2,Tan Hongsheng1,2,Xiao Lianbo3,Zhang Hong1,2
(1.SchoolofPharmacy,ShanghaiUniversity ofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2.Engineering Research CenterofShanghaiCollegesforTCM New Drug Discovery,Shanghai201203,China; 3.Guanghua IntegrativeMedicineHospital,Shanghai200052,China)

Fructus psoralea is a tonic traditional Chinese herb commonly used in clinic.The chemical constituents of Fructus psoralea are complicated,mainly containing coumarins,flavonoids and monoterpene phenols with various pharmacological effects.Since the increasing number of reports on the toxicity of Fructus psoralea in clinic,the side effects including toxicity on the liver and kidney,aswellas skin allergies have gradually attracted attention.The toxicity of Fructus psoralea is produced from ADME(absorption,distribution,metabolism and excretion)in vivo.In this paper,we collected and clarified the studies of ADME of Fructus psoralea in vivo,and summarized recent adverse clinical events and research over its toxicity.We propose tomake a thorough study on the toxicmaterial basis of Fructus psoralea and the toxicologicalmechanism of its extraction,fractions and compounds.The review provided a possible reference and the direction of research for the safe clinicaluse of Fructuspsoralea.

Fructuspsoralea,main components,ADME,clinicalside effects,toxicity

10.11842/wst.2017.02.014

R28

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2017-02-20

修回日期：2017-02-20

＊科學技術部國家科技重大專項項目（2015ZX09501004）：中藥復方成藥性優(yōu)化示范研究，負責人：徐宏喜。

＊＊通訊作者：肖漣波，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要研究方向：關節(jié)病、骨質疏松癥的中西醫(yī)結合治療；張洪，副研究員，主要研究方向：中藥藥效物質及分析方法。