2016年《EULAR對(duì)系統(tǒng)性硬化癥治療推薦的更新》評(píng)析

梁敏銳+姜智星+朱小霞+鄒和建

摘 要 歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟于2016年發(fā)表了對(duì)系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）治療推薦的更新，并提出了未來有關(guān)SSc治療的新的研究方向。本文介紹該治療推薦并進(jìn)行評(píng)析，旨在為SSc臨床診治提供參考。

關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性硬化癥 治療 推薦

中圖分類號(hào)：R593.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）S1-0006-03

Comments to the update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis*

LIANG Minrui1，2**， JIANG Zhixing1，2， ZHU Xiaoxia1，2， ZOU Hejian1，2***

（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT An update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis （SSc） was published in 2016， aiming to improve the care of patients with SSc and indicating some directions for further clinical research in future. The recommendations are briefly introduced and the comments on it are also presented in this review so as to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of SSc.

KEY WORDS systemic sclerosis； treatment； recommendations

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）是一種系統(tǒng)受累的結(jié)締組織病，病變部位包括皮膚、血管、心臟、肺、腎臟、消化系統(tǒng)及骨骼肌肉系統(tǒng)，內(nèi)臟受累情況影響SSc患者的預(yù)后。SSc臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性和異質(zhì)性導(dǎo)致對(duì)其的治療極具挑戰(zhàn)。2009年發(fā)表的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism， EULAR）對(duì)SSc的治療推薦[1]在SSc治療方面具有里程碑意義。隨著對(duì)SSc發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)、治療手段的拓展，EULAR于2016年發(fā)表了對(duì)SSc治療推薦的更新[2]，提供了更多的SSc治療手段。不過，SSc治療上的困境并未被突破，因此新版治療推薦同時(shí)還提出了未來在SSc治療上的研究方向。

新版治療推薦的制定工作組成員包括32位來自歐洲和美國的SSc臨床專家、2位SSc患者、1位流行病學(xué)專家和2位研究人員。新版治療推薦基于現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)，更新了上版治療推薦的14項(xiàng)治療推薦，共有16項(xiàng)治療推薦，主要涵蓋雷諾現(xiàn)象（Raynauds phenomenon）、指端潰瘍、肺動(dòng)脈高壓、皮膚和肺病變、硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis， SRC）和消化道受累。

1 新版治療推薦及與上版治療推薦的比較

與上版治療推薦相比，新版治療推薦主要在SSc靶器官的治療方面進(jìn)行了更新。變動(dòng)最大的部分為SSc血管并發(fā)癥的治療，反映了近年來的研究進(jìn)展。更新部分包括磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5， PDE-5）抑制劑用于治療雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍，一項(xiàng)對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）的meta分析結(jié)果支持這一推薦[3-8]。上版治療推薦推薦使用內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦和西他生坦）治療SSc合并肺動(dòng)脈高壓，然而2010年9月西他生坦已因肝毒性而退出市場(chǎng)[9]。在新版治療推薦中，波生坦和新型內(nèi)皮素受體拮抗劑（安利生坦和馬西替坦）被推薦用于治療SSc合并肺動(dòng)脈高壓，高質(zhì)量的RCT顯示這些內(nèi)皮素受體拮抗劑均可改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力、延緩疾病惡化時(shí)間[9-11]。利奧西呱（riociguat）是一種新型口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，能促進(jìn)環(huán)鳥苷酸單磷酸鹽產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)血管收縮、血管新生、纖維化和炎癥[12]，RCT證實(shí)可有效延長(zhǎng)患者的6 min步行距離、降低肺血管阻力和B型氨基端利鈉肽原水平、延緩疾病惡化、改善Brog呼吸困難評(píng)分和WHO功能分級(jí)[13]。因此，新版治療推薦推薦利奧西呱用于治療SSc合并肺動(dòng)脈高壓，但未就其聯(lián)合用藥方案作出推薦。

甲氨蝶呤仍被推薦用于治療早期彌漫性SSc患者的皮膚病變。環(huán)磷酰胺除可用于治療SSc患者的間質(zhì)性肺病外，同時(shí)也可降低皮膚評(píng)分[14]，但因其治療皮膚病變的有效性尚未被證實(shí)，所以暫未被推薦治療皮膚病變。新版治療推薦中新增了對(duì)造血干細(xì)胞移植術(shù)（haematopoietic stem cell transplantation， HSCT）的推薦，主要用于嚴(yán)重的快速進(jìn)展的SSc患者。抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布已被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化，但尚無大規(guī)模RCT證實(shí)其治療SSc合并間質(zhì)性肺病有效，因此在新版治療推薦中未作推薦。糖皮質(zhì)激素治療一些SSc患者的皮膚病變、關(guān)節(jié)炎和間質(zhì)性肺病有效，然而新版治療推薦并未對(duì)其作出推薦，只是強(qiáng)調(diào)對(duì)使用糖皮質(zhì)激素治療的患者需密切監(jiān)測(cè)血壓和腎功能，以防SRC發(fā)生。

與上版治療推薦相似，新版治療推薦同樣存在一定的局限性。SSc發(fā)病率低、臨床異質(zhì)性大、治療效果難以評(píng)估，相關(guān)臨床研究數(shù)又較為有限，且有些研究對(duì)象不單是SSc患者，因此有些治療推薦是基于已有研究結(jié)果的推測(cè)，甚至僅是專家個(gè)人意見。此外，由于缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，尚無法對(duì)兒童SSc患者作出治療推薦。

值得一提的是，一些免疫抑制劑和生物制劑由于尚無充分的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)有效性，因此未被納入新版治療推薦中。一項(xiàng)納入了87例早期彌漫性SSc患者的Ⅱ期RCT顯示，與安慰劑相比，托珠單抗（162 mg/周）皮下注射治療SSc患者有改善皮膚評(píng)分的趨勢(shì)（24和48周時(shí)的P值分別為0.09和0.06），而且患者的肺功能亦有改善[15]。此外，新版治療推薦中也未提及硫唑嘌呤（在一項(xiàng)治療間質(zhì)性肺病的臨床試驗(yàn)中用于維持治療[16]，有時(shí)臨床上也用其治療間質(zhì)性肺病或皮膚病變）、利妥昔單抗（一項(xiàng)小型的多中心開放性臨床試驗(yàn)顯示可改善SSc患者的皮膚評(píng)分和肺功能[17]）、阿巴西普（正在進(jìn)行一項(xiàng)RCT，主要研究終點(diǎn)是皮膚評(píng)分和肺功能）和霉酚酸酯（一項(xiàng)RCT顯示，環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯均能改善SSc合并間質(zhì)性肺病患者的肺功能，兩者療效無差異，且霉酚酸酯的可耐受性較好[18]），這些藥物在SSc治療上的有效性和安全性尚有待進(jìn)一步研究的確認(rèn)。

對(duì)SSc患者的管理還應(yīng)包括早期SSc患者的識(shí)別和診斷、SSc內(nèi)臟受累的早期診斷、內(nèi)臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、病情進(jìn)展的早期識(shí)別等，但新版治療推薦均未涉及。上版和新版治療推薦主要涵蓋對(duì)SSc的藥物治療，而其他治療手段，比如宣教、理療、缺血部位的護(hù)理等，由于缺乏專家共識(shí)，不在推薦范圍內(nèi)。此外，新版治療推薦仍未覆蓋SSc患者合并的心肌病、關(guān)節(jié)炎、皮下鈣化、干燥綜合征和疼痛的管理。

新版治療推薦也指出，推薦意見并不能取代臨床醫(yī)師對(duì)患者病情的綜合判斷，還是需要強(qiáng)調(diào)醫(yī)患雙方對(duì)治療的共識(shí)以及醫(yī)師對(duì)治療利弊的客觀權(quán)衡。

新版與上版治療推薦內(nèi)容的詳細(xì)比較見表1。

2 新版治療推薦提出的SSc治療研究方向

新版治療推薦除提出了對(duì)SSc治療的推薦外，還列舉了一些未來有關(guān)SSc藥物和非藥物治療的研究方向（表2），有助于促進(jìn)SSc治療手段的發(fā)展和提高。

3 結(jié)語

2016年新版治療推薦有助于風(fēng)濕科醫(yī)師基于臨床證據(jù)對(duì)SSc患者進(jìn)行管理和診治，同時(shí)還提出了今后SSc治療的研究方向。EULAR對(duì)SSc治療推薦的制定主要基于已有臨床數(shù)據(jù)以及專家共識(shí)，但其中涵蓋我國SSc患者人群的研究數(shù)很少，而我國SSc患者人群在遺傳學(xué)背景、免疫學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征方面均有別于國外患者人群，因此期待有對(duì)中國SSc患者人群的高質(zhì)量臨床研究，以幫助對(duì)我國SSc患者的診治、改善他們的生活質(zhì)量和預(yù)后。

表2 新版治療推薦提出的SSc治療研究方向

1. 評(píng)估環(huán)磷酰胺治療早期彌漫性SSc的有效性和安全性；

2. 評(píng)估霉酚酸酯和硫唑嘌呤治療SSc的有效性和安全性；

3. 評(píng)估抗CD20單克隆抗體治療SSc的有效性和安全性；

4. 評(píng)估鈣離子拮抗劑對(duì)SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的預(yù)防作用；

5. 評(píng)估鈣離子拮抗劑對(duì)指端潰瘍的治療作用；

6. 評(píng)估他汀類藥物對(duì)指端潰瘍的治療作用；

7. 評(píng)估血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑預(yù)防SRC的有效性和安全性；

8. 評(píng)估非藥物治療對(duì)SSc的有效性。

參考文獻(xiàn)

[1] Kowal-Bielecka O， Landewé R， Avouac J， et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis： a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group （EUSTAR） [J]. Ann Rheum Dis， 2009， 68（5）： 620-628.

[2] Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis [J]. Ann Rheum Dis， 2016 Nov 9. doi： 10.1136/annrheumdis-2016-209909.

[3] Roustit M， Blaise S， Allanore Y， et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynauds phenomenon： systematic review and metaanalysis of randomised trials [J]. Ann Rheum Dis， 2013， 72（10）： 1696-1699.

[4] Herrick AL， van den Hoogen F， Gabrielli A， et al. Modified-release sildenafil reduces Raynauds phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis [J]. Arthritis Rheum， 2011， 63（3）： 775-782.

[5] Fries R， Shariat K， von Wilmowsky H， et al. Sildenafil in the treatment of Raynauds phenomenon resistant to vasodilatory therapy [J]. Circulation， 2005， 112（19）： 2980-2985.

[6] Schiopu E， Hsu VM， Impens AJ， et al. Randomized placebo-controlled crossover trial of tadalafil in Raynauds phenomenon secondary to systemic sclerosis [J]. J Rheumatol， 2009， 36（10）： 2264-2268.

[7] Shenoy PD， Kumar S， Jha LK， et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynauds phenomenon resistant to vasodilator therapy： a double-blind randomized cross-over trial [J]. Rheumatology （Oxford）， 2010， 49（12）： 2420-2428.

[8] Caglayan E， Axmann S， Hellmich M， et al. Vardenafil for the treatment of raynaud phenomenon： a randomized， double-blind， placebo-controlled crossover study [J]. Arch Intern Med， 2012， 172（15）： 1182-1184.

[9] Ghofrani HA， Distler O， Gerhardt F， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension （PAH）： updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011 [J]. Int J Cardiol， 2011， 154（Suppl 1）： S20-S33.

[10] Taichman DB， Ornelas J， Chung L， et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults： CHEST guideline and expert panel report [J]. Chest， 2014， 146（2）： 449-475.

[11] Pulido T， Adzerikho I， Channick RN， et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension [J]. N Engl J Med， 2013， 369（9）： 809-818.

[12] Conole D， Scott LJ. Riociguat： first global approval [J]. Drugs， 2013， 73（17）： 1967-1975.

[13] Ghofrani HA， Galiè N， Grimminger F， et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension [J]. N Engl J Med， 2013， 369（4）： 330-340.

[14] Tashkin DP， Elashoff R， Clements PJ， et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease [J]. N Engl J Med， 2006， 354（25）： 2655-2666.

[15] Khanna D， Denton CP， Jahreis A， et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis （faSScinate）： a phase 2， randomised， controlled trial [J]. Lancet， 2016， 387（10038）： 2630-2640.

[16] Hoyles RK， Ellis RW， Wellsbury J， et al. A multicenter， prospective， randomized， double-blind， placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma [J]. Arthritis Rheum， 2006， 54（12）： 3962-3970.

[17] Daoussis D， Melissaropoulos K， Sakellaropoulos G， et al. A multicenter， openlabel， comparative study of B-cell depletion therapy with rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease [J]. Semin Arthritis Rheum， 2016 Oct 13. doi： 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003.

[18] Tashkin DP， Roth MD， Clements PJ， et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease （SLS II）： a randomised controlled， double-blind， parallel group trial [J]. Lancet Respir Med， 2016， 4（9）： 708-719.