阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性評(píng)價(jià)

卓孟川+王振林++劉康

[摘要] 目的 研究阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效并對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 方法 將2013年10月～2015年12月期間我院收治的150例老年骨質(zhì)疏松癥患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成研究組（n=75）和對(duì)照組（n=75）。其中對(duì)照組患者口服阿侖膦酸鈉和阿法骨化醇治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿托他汀鈣片治療，治療時(shí)間均為24周共1個(gè)療程。比較兩組患者的臨床療效、疼痛VAS評(píng)分、骨密度（BMD）以及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，同時(shí)分析評(píng)估兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療后研究組療效（94.67%）明顯高于對(duì)照組（72.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.87，P=0.00）。治療后兩組患者的疼痛VAS評(píng)分均明顯下降，且研究組患者疼痛VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后兩組患者股骨、腰椎（L2～4）、Ward三角區(qū)、股骨頸、股骨粗隆的BMD較治療前均明顯升高，且研究組股骨、腰椎（L2～4）、股骨頸處的BMD明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后兩組患者的血清骨鈣素（BGP）和骨源性堿性磷酸酶（BAP）均明顯升高，Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTx）和Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTx）明顯降低，且研究組患者血清中NTx和CTx明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.46，P=0.50）。 結(jié)論阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效顯著，且安全性高，臨床應(yīng)用前景廣闊。

[關(guān)鍵詞] 阿侖膦酸鈉；阿托伐他?。还琴|(zhì)疏松癥；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R714.257；R969.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）02-0060-04

Evaluation of the curative efficacy and safety of alendronate sodium combined with atorvastatin calcium in the treatment of senile osteoporosis

ZHUO Mengchuan1 WANG Zhenlin1 LIU Kang2 SUN Qingqing3

骨質(zhì)疏松癥是一種退化性疾病，患病的危險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增加[1]。目前隨著人均壽命的延長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥逐漸成為人類所面臨的健康問題。目前臨床上對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療主要采用藥物治療，主要包含五類：中藥制劑、骨形成促進(jìn)劑（例如甲狀旁腺激素）、骨吸收抑制劑（如二磷酸鹽）、基礎(chǔ)性藥物（如維生素D）、混合制劑（如雷奈酸鍶）等[2，3]。另外臨床上有研究采用他汀類藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療，但是其臨床療效報(bào)道不一[4]。本研究采取阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療，并評(píng)價(jià)其臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇2013年10月～2015年12月期間我院收治的150例原發(fā)性老年骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對(duì)象，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組和對(duì)照組，其中研究組75例，男34例，女41例，年齡（67.85±5.70）歲，體重（57.64±6.21）kg；對(duì)照組75例，男32例，女43例，年齡（68.24±6.12）歲，體重（56.92±7.30）kg。兩組患者的年齡、性別、體重等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者的骨密度（bone mineral density，BMD）<-2.5 SD[5]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有嚴(yán)重心臟、腎臟等臟器功能障礙者；有腫瘤者；入組前有服用過影響骨代謝類的藥物，如鈣制劑、雙磷酸鹽、激素等；患有甲減、甲亢、皮質(zhì)醇增高等影響骨代謝的疾病者。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者口服阿法骨化醇膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20074109，華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，每粒0.25 mg），每次1粒，每天1次；阿侖膦酸鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 8996，北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，每片10 mg）每周1次，每次1片。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服阿托他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，每片20 mg），每天1次，每次1片。療程均為24周。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）治療的效果采用視覺模擬評(píng)分法[6]（visual analogue scale，VAS）評(píng)價(jià)，治療后VAS評(píng)分降低≥4分表示顯效；治療后VAS評(píng)分降低2～3分表示有效；治療后VAS評(píng)分降低<2分表示無效[7]，臨床有效率=（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%。（2）BMD的檢測(cè)方法為雙能X線吸收測(cè)量法（DEXA），儀器為010-0575型骨密度儀（Hologic 公司），測(cè)量患者左側(cè)股骨、腰椎（L2～4）、Ward三角區(qū)、左側(cè)股骨頸、股骨粗隆的BMD。（3）取患者晨起空腹時(shí)肘靜脈血3 mL，分離血清后采用全自動(dòng)生化分析儀（西門子BC-A-002型）檢測(cè)患者血磷（P）、血鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP-5b）及血清骨鈣素（BGP）、骨源性堿性磷酸酶（BAP）、Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTx）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTx），采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏411型）檢測(cè)。（4）不良反應(yīng)包括血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能等，統(tǒng)計(jì)腹痛、腹脹、便秘、頭痛、惡心、嘔吐等出現(xiàn)的例數(shù)。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總患者數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后研究組的總有效率（94.67%）明顯高于對(duì)照組（72.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.87，P=0.00），見表1。

2.2 兩組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分比較

治療前兩組患者疼痛VAS評(píng)分之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者的疼痛VAS評(píng)分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究組患者疼痛VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后不同部位BMD比較

治療前兩組患者各部位的BMD之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者股骨、腰椎（L2～4）、Ward三角區(qū)、股骨頸、股骨粗隆的BMD較治療前均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究組股骨、腰椎（L2～4）、股骨頸處的BMD明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組患者血清學(xué)各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者的血清骨鈣素（BGP）和骨源性堿性磷酸酶（BAP）均明顯升高，Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTx）和Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTx）明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究組患者血清中NTx和CTx明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），余指標(biāo)組間比較差異不顯著。見表4。

2.5兩組不良反應(yīng)比較

治療前后檢測(cè)比較各組患者血、尿、便常規(guī)并無明顯異常，肝腎功能正常。不良反應(yīng)主要包含腹痛、腹脹、便秘、頭痛、惡心、嘔吐等，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.46，P=0.50），見表5。不良反應(yīng)發(fā)生的癥狀較輕，無需特殊治療便可自行緩解。

3 討論

2015年統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示我國(guó)60歲以上老年人達(dá)到2.2億，約占總?cè)丝诘?6.1%[8]。人口老年化帶來諸多健康問題，尤其是老年患骨質(zhì)疏松癥需要引起廣泛關(guān)注。骨質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥對(duì)老年患者的健康產(chǎn)生較大威脅，如果得不到及時(shí)有效的治療容易產(chǎn)生骨折[9]。研究顯示，我國(guó)60歲以上老年患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率約56%，其發(fā)病危險(xiǎn)明顯高于20歲以下人群[10]。

目前臨床上對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療方向主要是維持患者的骨量平衡同時(shí)減少患者的疼痛來緩解骨質(zhì)疏松癥狀[11]。本研究主要采取阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療，其中阿侖膦酸鈉是一種雙磷酸鹽類藥物，口服后能夠通過競(jìng)爭(zhēng)性與破骨細(xì)胞的作用靶點(diǎn)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)其凋亡[12]。同時(shí)阿侖膦酸鈉能夠特異性與骨質(zhì)羥基磷灰石結(jié)合，抑制骨量礦化和丟失的過程，維持骨密度[13]。本研究?jī)山M患者均采用阿侖膦酸鈉治療，研究結(jié)果顯示臨床療效顯著，患者股骨、腰椎（L2～4）、Ward三角區(qū)、股骨頸、股骨粗隆的BMD較治療前均明顯升高，說明阿侖膦酸鈉能明顯改善骨質(zhì)疏松癥的療效。同時(shí)阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療相比于單獨(dú)采用阿侖膦酸鈉治療而言，股骨、腰椎（L2～4）、股骨頸處的BMD明顯升高，說明阿托伐他汀也具有一定的促進(jìn)骨細(xì)胞形成的作用，分析原因可能由于阿托伐他汀除了具有降脂的生物作用外還能夠特異性的促進(jìn)成骨細(xì)胞BMP-2啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)BMP-2分子的表達(dá)，發(fā)揮成骨作用，相關(guān)研究也證明了這幾點(diǎn)[14-16]。另外也有研究顯示[17-19]，作為一種治療高脂血癥的藥物，阿托伐他汀不僅能夠改善血脂水平，如擴(kuò)張血管、抗炎抗氧化、免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)還有促進(jìn)骨細(xì)胞生成，改善骨質(zhì)疏松癥狀的作用。本研究中研究組患者在阿侖膦酸鈉治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣片治療，研究結(jié)果顯示，研究組患者疼痛VAS評(píng)分明顯比對(duì)照組低，股骨、腰椎（L2～4）、股骨頸處的BMD明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），由此說明阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療在改善患者骨質(zhì)疏松癥狀上明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉單獨(dú)治療，分析原因可能是由于聯(lián)合治療后不僅抑制了骨量礦化和丟失，同時(shí)促進(jìn)了成骨細(xì)胞的生成和抑制破骨細(xì)胞的作用，有效促進(jìn)了骨密度的恢復(fù)[20]。NTx、CTs是骨代謝的標(biāo)志物，能夠間接反映出骨質(zhì)疏松的程度以及藥物治療的效果[21]，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者NTx和CTx明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明聯(lián)合用藥明顯改善了患者骨代謝，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度恢復(fù)具有非常重要的意義，相關(guān)研究結(jié)果也顯示阿侖膦酸鈉作為一種第三代雙膦酸鹽類藥物能夠顯著改善患者NTx的水平，降低CTx的含量，與本研究結(jié)果一致[21]。另外本研究結(jié)果顯示不良反應(yīng)方面單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療與阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療相比，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。由此可見，聯(lián)合用藥并未增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生概率，其安全性較高。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效顯著，治療的安全性高，適合臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-07-12）

1.Department of Orthopedics， 113 Hospital of PLA， Ningbo 315040， China； 2.Department of Orthopedics， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310005， China； 3.Department of Ophthalmology， 113 Hospital of PLA， Ningbo 315040， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of alendronate sodium combined with atorvastatin calcium in the treatment of senile osteoporosis and to perform the safety evaluation for the treatment. Methods A total of 150 elderly patients with osteoporosis who were admitted to our hospital from October 2013 to December 2015 were randomly divided into the study group（n=75） and the control group（n=75） according to the method of random number table. Patients in the control group were orally given alendronate sodium and alfacalcidol， and the study group was further given atorvastatin calcium on the basis of the control group. The treatment time was 24 weeks for a total of 1 course of treatment. The clinical efficacy， pain VAS score， bone mineral density（BMD） and related serological parameters were compared between the two groups. At the same time， the adverse reactions of the two groups were analyzed and evaluated. Results The curative effect in the study group（94.67%） was significantly higher than that in the control group（72.00%）， and the difference was statistically significant（χ2=13.87， P=0.00）. After the treatment， the pain VAS scores of the two groups were significantly decreased. The pain VAS score in the study group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. BMD of femur， lumbar vertebrae（L2-4）， Ward triangle zone， femoral neck and femoral trochanter was increased significantly after treatment in both groups compared with that before the treatment， and BMD of femur， lumbar vertebrae（L2-4） and femoral neck in the study group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. After the treatment， serum bone gla protein （BGP） and bone alkaline phosphatase（BAP） were significantly increased in both groups. TypeⅠNTx and typeⅠCTx were significantly decreased， and serum NTx and CTx in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse events during treatment（χ2=0.46， P=0.50）. Conclusion Alendronate sodium combined with atorvastatin calcium tablets in the treatment of senile osteoporosis has a significant clinical efficacy and a high safety. Its prospect of clinical application is broad.

[Key words] Alendronate sodium； Atorvastatin； Osteoporosis； Adverse reactions