腸道菌群對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的作用及中藥干預(yù)的影響＊

顧艷芹，蘇式兵＊＊，趙明,2

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心上海201203；2.AntiCancer,Inc.,圣地亞哥92111）

腸道菌群對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的作用及中藥干預(yù)的影響＊

顧艷芹1，蘇式兵1＊＊，趙明1,2

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心上海201203；2.AntiCancer,Inc.,圣地亞哥92111）

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是常見的惡性腫瘤之一。越來越多的研究結(jié)果顯示腸道菌群對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用，而中藥對(duì)治理腸道菌群的紊亂有一定的調(diào)節(jié)作用。本文介紹了結(jié)直腸癌的腸道菌群變化，并從影響腸道黏膜屏障損傷、炎癥以及細(xì)菌酶和毒性代謝產(chǎn)物等方面的機(jī)制，概括了腸道菌群紊亂對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響，以及中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，為進(jìn)一步研究結(jié)直腸癌和臨床預(yù)防提供參考。

中藥結(jié)直腸癌腸道菌群機(jī)制

結(jié)直腸癌是在全球領(lǐng)域內(nèi)最多見的惡性腫瘤之一，依據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第3位；死亡率居第4位[1,2]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果反映，慢性炎癥和腫瘤之間存在著緊密的聯(lián)系，其中潰瘍性結(jié)直腸炎是結(jié)直腸癌的主要病因之一，結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制主要是由相關(guān)信號(hào)通路的改變以及炎癥因子的表達(dá)失調(diào)而引起的。隨著宏基因組技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)腸道微生物的深入研究，越來越多的研究結(jié)果顯示在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中腸道微生物起著舉足輕重的作用[3-5]，腸道菌群與結(jié)直腸癌發(fā)病關(guān)系的研究日益增多。在結(jié)直腸癌的預(yù)防與治理中，中醫(yī)藥發(fā)揮著緊要的作用，中藥調(diào)節(jié)腸道菌群已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本文闡述了結(jié)直腸癌患者體內(nèi)腸道菌群的變化，進(jìn)而研究了腸道菌群紊亂對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響以及中藥及其成分對(duì)于調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用，為中藥治理結(jié)直腸癌的深入研究提供了重要的參照。

1 結(jié)直腸癌與腸道菌群

近年來，國(guó)內(nèi)外的大量研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的腸道微生態(tài)出現(xiàn)失衡。因此，研究結(jié)直腸癌患者體內(nèi)腸道菌群的變化及其作用機(jī)制對(duì)闡明結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展具有重要意義。

1.1 結(jié)直腸癌體內(nèi)腸道菌群的變化

腸道菌群紊亂在結(jié)直腸癌的形成中起重要作用。Schloss等[6]將結(jié)直腸癌小鼠的腸道菌移植給無菌小鼠并用化學(xué)誘變劑處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)給予化學(xué)誘變劑比較，移植結(jié)直腸癌腸道菌小鼠的腫瘤更多更大。如果用抗生素殺死一些細(xì)菌，將不會(huì)誘導(dǎo)出腫瘤，表明腸道菌群參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

高通量測(cè)序技術(shù)為結(jié)直腸癌體內(nèi)腸道菌群的研究提供了很好的方法。目前的研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康者相比發(fā)生了較大的變化。擬桿菌屬、梭桿菌屬、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、鏈球菌、硫酸還原菌等腸道菌與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展較為相關(guān)。Scanlan等[7]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者和腺瘤性息肉病患者腸道中，菌群和它們的代謝產(chǎn)物發(fā)生了明顯變化，其中球形梭菌（C.coccoides subgroups）和柔嫩梭菌（Clostridium leptum）顯著增加。Sobhani等[8]發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者的腸道糞便中擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏菌屬（Prevotella）高于健康人。王婷婷[9]及吳娜等[10]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的糞便菌群中擬桿菌屬（Bacte?roides）、糞腸球菌（Enterococcus）、志賀氏菌屬（Shigel?la）、埃希氏菌屬（Escherichia）、克鏈球菌屬（Streptococ?cus）、雷伯氏菌屬（Klebsiella）、消化鏈球菌屬（Pepto?streptococcus）顯著增多；而產(chǎn)丁酸鹽的毛螺菌科（Lach?nospiraceae）、Faecalibacterium和羅氏菌屬（Roseburia）則大量減少。研究表明丁酸能為腸上皮細(xì)胞提供能量，對(duì)于炎癥具有緩解作用[11]。Schloss[6,12]等研究了潰瘍性結(jié)直腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌小鼠模型的糞便菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬（Bacteroides）、Parabacteroides、Alis?tipes、Odoribacter和Akkermansia的數(shù)量有所增加，而普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、紫單胞菌科（Porphyro?monadaceae）和梭菌屬XIVa的數(shù)量有所減少。Kostic[13]等研究發(fā)現(xiàn)梭桿菌富集于結(jié)腸腺瘤、癌癥組織中以及結(jié)腸腺瘤和癌癥的患者糞便樣本中，尤其是具核梭桿菌數(shù)量明顯增多。Keenan[14]等研究了71個(gè)結(jié)直腸癌患者和71個(gè)健康者的糞便中脆弱擬桿菌（Enterotoxigenic B.fragilis）的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的脆弱擬桿菌要多于健康者。以上國(guó)內(nèi)外對(duì)于結(jié)直腸癌體內(nèi)腸道菌群變化的研究，揭示了腸道菌群種類和數(shù)目的改變?cè)诮Y(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，具體表現(xiàn)為具有緩解腸道炎癥等功能的菌群的降低和一些致病菌的增加。

1.2 腸道菌群紊亂促進(jìn)結(jié)直腸癌的機(jī)制

目前認(rèn)為腸道菌群紊亂導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制主要體現(xiàn)在以下方面：腸道菌群失調(diào)增加腸道黏膜的通透性；促炎反應(yīng)信號(hào)異常的傳導(dǎo)機(jī)制，進(jìn)而加劇腸道黏膜上皮損傷，最終出現(xiàn)瘤甚至惡變；某些腸道微生物的毒性代謝產(chǎn)物，損傷腸道上皮細(xì)胞；修復(fù)不完全的受損腸道黏膜上皮導(dǎo)致其致瘤性化[15]。

1.2.1 腸道黏膜屏障損傷

腸道菌群紊亂損害腸道黏膜屏障，增加腸壁的通透性。腸道上皮緊密連接決定了腸道黏膜的通透性。Toprak等[16]研究發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌分泌的脆弱類桿菌毒素（Bacteroides fragilis toxin，BFT）可以引起微纖維肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)的改變，并裂解鈣黏連蛋白，致使上皮細(xì)胞間的密切連接破壞，進(jìn)而增加腸黏膜通透性、菌群及BFT移位，從而激活炎癥反應(yīng)，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)[17]。研究[18]表明，致病性大腸桿菌（EPEC）分泌的效應(yīng)蛋白EspF，可以使緊密連接結(jié)構(gòu)蛋白o(hù)ccludin去磷酸化，增加細(xì)胞旁通透性。

1.2.2 慢性炎癥

腸道菌群的紊亂誘導(dǎo)腸壁通透性的增加，致使細(xì)菌錯(cuò)位和更多的內(nèi)毒素進(jìn)入腸道，進(jìn)而出現(xiàn)炎性因子，引起慢性炎性反應(yīng)[19]。通過形成自由基，放出趨化因子和細(xì)胞因子，慢性炎癥可以引起腫瘤微環(huán)境的改變，通過激活外源性或內(nèi)源性信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[20]。例如由Wnt、Notch、TGF-β等導(dǎo)致的結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的更替；NF-κB和STAT3影響結(jié)腸組織恢復(fù)和免疫穩(wěn)態(tài)；MAPK和Akt/PKB影響結(jié)腸細(xì)胞的有絲分裂及存活[21]。Sobhani等[8]在結(jié)直腸癌患者糞便中發(fā)現(xiàn)，擬桿菌含量的增高以及IL-17陽性細(xì)胞的增多，揭示了結(jié)直腸癌患者變化的菌群結(jié)構(gòu)可能影響到黏膜免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌通過激活腸上皮Wnt、NF-κB、STAT3等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增進(jìn)炎癥細(xì)胞因子IL-8、IL-17的滲出，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤形成[22-24]。

1.2.3 細(xì)菌酶和毒性代謝產(chǎn)物

腸道菌群參與多種生物酶和代謝物的產(chǎn)生，當(dāng)菌群異常后，某些細(xì)菌代謝能力的變化，致使代謝產(chǎn)物不同于正常水平。腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生的細(xì)菌酶能夠激活致癌物質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)結(jié)直腸癌。目前，β-葡萄糖醛酸苷酶、亞硝基還原酶、硝酸還原酶、β-葡萄糖苷酶、偶氮還原酶和7α-脫氫氧基酶等是研究發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)菌酶。經(jīng)β-葡萄糖醛酸酶水解后產(chǎn)生的多種葡萄糖醛酸苷可以釋放致癌物質(zhì)，如苯并芘，它是結(jié)直腸癌發(fā)生的一種重要危險(xiǎn)因素，由此可見這種酶能夠調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌變[25]。在結(jié)腸中糖苷化合物經(jīng)β-葡糖苷酶分解游離出的原苷配基，能夠誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞發(fā)生突變[26]。硝基還原酶作用于硝酸鹽和酞胺類，生成亞硝酸鹽和亞硝酞胺，進(jìn)而促使結(jié)直腸癌發(fā)生。通過對(duì)糞便樣品的分析發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者的硝基還原酶活性明顯高于健康者。偶氮還原酶作用于偶氮化合物后能夠產(chǎn)生致癌性的芳香胺類[27]。主要有脆弱擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和大腸桿菌等腸道菌產(chǎn)生具有較高的促癌活性的細(xì)菌酶。

由于腸道菌群失調(diào)而產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物包括次級(jí)膽汁酸、N-亞硝基化合物、硫化氫等，可能成為潛在的致癌物，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。大量研究表明，梭菌屬和初級(jí)膽汁酸通過7α-脫羥基酶，可以生成次級(jí)膽汁酸，進(jìn)而引起腸黏膜細(xì)胞DNA損傷，基因突變，上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生[28]。N-亞硝基化合物也可以引起DNA損傷。硫化氫是由腸道內(nèi)硫酸鹽還原菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，它可以導(dǎo)致DNA損害、自由基釋放、結(jié)腸黏膜炎癥、結(jié)腸黏膜過度增生，同時(shí)壓制細(xì)胞色素氧化酶、丁酸鹽利用、黏液合成和DNA甲基化，進(jìn)而誘發(fā)結(jié)直腸癌[29]。另外，如細(xì)胞致死膨脹毒素和Colibactin這類的遺傳毒性物質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸的生成、活化激素及激活炎癥通路等影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者的腸道菌群發(fā)生了變化，腸道菌群的這些變化可以損傷腸道黏膜，破壞腸道屏障，引發(fā)慢性炎癥，產(chǎn)生細(xì)菌酶以及毒性代謝產(chǎn)物，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。越來越多的研究者關(guān)注到腸道菌群在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，而中藥大多是通過口服方式給藥，藥物進(jìn)入腸道后可以促進(jìn)有益菌和抑制有害菌的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)腸道菌群的組成。因此，中藥調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而治療結(jié)直腸癌為中藥治療結(jié)直腸癌的機(jī)制研究打開了新的大門。

2 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治結(jié)直腸癌

傳統(tǒng)中藥通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)進(jìn)而治療腸道紊亂相關(guān)疾病方面已有多年的研究。大量研究表明[30]，中藥能夠很好的保護(hù)腸道微生態(tài)的平衡，可以直接或間接地調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。中藥配合結(jié)直腸癌術(shù)后放化療治療能夠改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，防治復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，起到增效減毒的作用，其機(jī)制主要為調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸道黏膜屏障進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道的紊亂和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。

2.1 中藥復(fù)方

中醫(yī)認(rèn)為結(jié)直腸癌多因外感濕邪、飲食不節(jié)、情志不暢、起居不慎、正氣虧虛，久瀉久利而致脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，下通大腸，蘊(yùn)毒為瘤。趙景芳[31]認(rèn)為治療結(jié)直腸癌應(yīng)扶正祛邪、益氣健脾，臨床治療結(jié)直腸癌常用的益氣健脾方藥主要有參苓白術(shù)散、四君子湯、六君子湯等。

參苓白術(shù)散具有益氣健脾、滲濕行氣的功效，可以調(diào)節(jié)胃腸道功能的紊亂和提高免疫。楊旭東等[32]通過給予脾虛小鼠參苓白術(shù)散治療，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)參與胃腸道調(diào)節(jié)的雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌、類桿菌、乳酸桿菌等數(shù)量逐漸恢復(fù)正常，除此之外還發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)腸壁肌層厚度增加，杯狀細(xì)胞數(shù)量上升，腸粘膜微絨毛分布紊亂、線粒體腫脹得到顯著改善，這些改變推動(dòng)了小鼠體內(nèi)腸組織黏膜損傷的恢復(fù)。丁維俊等[33]同樣也利用參苓白術(shù)散治療脾虛小鼠，治療后發(fā)現(xiàn)乳桿菌和類桿菌的含量逐步升高并還原到正常水平，雙歧桿菌的含量逐漸上升并明顯的超越了造模前水平；與此相反，大腸桿菌的含量逐漸下降至正常水平，腸球菌的含量也逐步降低，與造模前相比明顯減少；因此參苓白術(shù)散能夠調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。劉喜平等[34,35]通過患潰瘍性結(jié)腸炎的動(dòng)物模型來探究參苓白術(shù)散的免疫調(diào)節(jié)效果，研究發(fā)現(xiàn)給予參苓白術(shù)散后，模型小鼠胸腺和脾臟的指標(biāo)上升，CD44、CD62p的表達(dá)下降；模型小鼠的TNF-α、IL-1β減少，腸系膜淋巴結(jié)Treg細(xì)胞的含量升高，由此可以得出，參苓白術(shù)散可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)以及控制炎癥反應(yīng)。南寶等[36]利用參苓白術(shù)散加減組方輔助伊立替康與雷替曲塞來研究結(jié)直腸癌晚期的治療效果和安全性，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散加減組方輔助伊立替康與雷替曲塞對(duì)于結(jié)直腸癌晚期療效較好，使患者中醫(yī)證候得到改善，生存質(zhì)量得到提高，化療引起的腹瀉得到減輕，并且不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。張梅慶等[37]通過觀察在結(jié)直腸癌術(shù)后參苓白術(shù)散的療效，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散聯(lián)合化療對(duì)于延緩結(jié)直腸癌患者術(shù)后的病情以及增加機(jī)體的免疫力具有較好的調(diào)節(jié)作用。

四君子湯對(duì)于調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道黏膜屏障損傷、恢復(fù)腸道免疫系統(tǒng)等方面均有較好的療效。鞠寶玲等[38]用鹽酸林可霉素灌胃來制備小鼠腸道菌群失調(diào)模型，然后用四君子湯和加味四君子湯對(duì)其進(jìn)行干預(yù)治療，治療后發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌中雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、類桿菌等有益菌數(shù)量有所提高并基本還原到正常水平。張燕[39]等用鹽酸林可霉素灌胃制備小鼠腸腸道菌群失調(diào)及黏膜損傷模型，然后給予加味四君子湯干預(yù)，治療后發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群紊亂狀況得到明顯改善，其中乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌的數(shù)量上升，而腸球菌、類桿菌數(shù)量下降，并且改善了腸道通透性、細(xì)菌易位以及小鼠腸黏膜的屏障功能。肖寒等[40]研究大腸癌患者在接受化療時(shí)，通過加味四君子湯，觀察其免疫功能的變化，研究發(fā)現(xiàn)CD3、CD4、CD4/CD8較化療前均有所增多，表明加味四君子湯能夠提高大腸癌患者化療時(shí)的免疫功能。李悠然等[41]為了比較四君子湯加減聯(lián)合化療和單獨(dú)使用化療對(duì)結(jié)直腸癌患者在臨床療效、生活質(zhì)量以及化療不良反應(yīng)方面的影響，通過挑選8篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四君子湯加減方減弱了結(jié)直腸癌患者化療時(shí)的不良反應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量。

因此，參苓白術(shù)散、四君子湯通過調(diào)節(jié)腸道菌群來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，改善炎癥等，可能與其防治結(jié)直腸癌有關(guān)，進(jìn)一步研究需要觀察中藥復(fù)方對(duì)于炎癥相關(guān)的結(jié)直腸癌的治療以及在其治療過程中對(duì)于腸道微生物及其免疫功能的調(diào)節(jié)，進(jìn)一步明確中藥-腸道菌群-結(jié)直腸癌的機(jī)制。

2.2 中藥及其成分

由于中藥復(fù)方由單味或多味中藥組成且化學(xué)成分眾多，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)單味中藥及其成分調(diào)節(jié)腸道菌群影響結(jié)腸腫瘤做了許多研究，結(jié)果表明其調(diào)節(jié)機(jī)制主要是靠增加益生菌和減少致病菌來調(diào)節(jié)腸道菌群的變化，從而抑制結(jié)腸腫瘤生成。

郭明章等[42]觀察用紅參和薏苡仁治療潰瘍性結(jié)直腸炎大鼠后腸道菌群的變化，研究發(fā)現(xiàn)給予紅參和薏苡仁后雙歧桿菌和乳酸菌均有所增加，紅參可以降低大腸桿菌等致病菌的數(shù)量，炎癥亦有所減輕，提示其機(jī)制可能是腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化使炎癥減輕。小檗堿是傳統(tǒng)中藥藥草如黃連中的一種異喹啉堿性提取物，具有抗炎、抗腫瘤的作用。于亞男等[43]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可以改善腸內(nèi)定植具核梭桿菌（Fusobacterium nuclea?tum）的二甲基肼誘導(dǎo)結(jié)腸癌模型小鼠的腸道菌群紊亂，對(duì)于腸道定植具核梭桿菌（Fusobacterium nuclea?tum）所引起的擬桿菌門Alistipes和疣微菌門Akkerman?sia的過度生長(zhǎng)起到抑制作用，并且可以減少IL-21/22/ 31、CD40L等免疫因子的分泌，從而抑制結(jié)腸腫瘤生成。姜黃素是從姜黃根莖中提取出來的活性成分，有抗炎、抗氧化、抗惡性細(xì)胞增生等作用。給IL-10-/-小鼠腹腔注射AOM來模擬結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌，發(fā)現(xiàn)給予姜黃素能夠增加CAC小鼠的存活率，降低結(jié)腸重量/長(zhǎng)度比值，甚至完全消除小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)。姜黃素還提高了乳酸桿菌目的相對(duì)豐度，降低了紅椿桿菌目的相對(duì)豐度[44]。因此，在AOM/IL-10-/-的小鼠模型中，姜黃素通過增加腸道菌群多樣性，在免疫反應(yīng)狀態(tài)基本不變的基礎(chǔ)上減輕了結(jié)直腸腫瘤負(fù)擔(dān)。

然而，要證明中藥在調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌腸道菌群紊亂上的優(yōu)勢(shì)，需要嚴(yán)格做好實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如設(shè)立無菌的對(duì)照，利用高通量測(cè)序等方法深入研究中藥對(duì)腸道菌群紊亂的調(diào)節(jié)，以及根據(jù)辨證分型將藥方加減治療結(jié)直腸癌，研究其通過調(diào)節(jié)腸道菌群而改善的整體狀態(tài)。

3 展望

結(jié)直腸癌患者的腸道菌群發(fā)生了明顯的變化，腸道菌群紊亂參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制包括腸道黏膜屏障損傷、慢性炎癥、細(xì)菌酶和毒性代謝產(chǎn)物。中醫(yī)藥在調(diào)整疾病狀態(tài)下的功能紊亂方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近年來的研究提示中藥可以維持腸道微生態(tài)的平衡，調(diào)節(jié)失衡的腸道菌群，增加有益菌減少致病菌，防治結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，但其機(jī)制尚不明確。今后可以從以下三方面開展深入研究：一是未病先防，探討結(jié)直腸癌發(fā)生前，中藥是如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而保護(hù)腸道黏膜，抑制慢性炎癥，調(diào)節(jié)免疫以及減少毒性代謝產(chǎn)物等預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生；二是既病控制，探討結(jié)直腸癌生成后，中藥是如何通過增加具有殺傷腫瘤作用的腸內(nèi)菌治療結(jié)直腸癌，或協(xié)同減毒沙門氏菌抑制腫瘤[45,46]；三是既病防變，探討結(jié)直腸癌發(fā)展過程中，中藥是如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善炎癥和免疫等腫瘤的微環(huán)境等，從而抑制腫瘤的發(fā)展及術(shù)后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等。此外，值得注意的是，益生菌如乳酸菌和雙歧桿菌，通過調(diào)整宿主腸道微生物的組成，激活宿主內(nèi)源性微生物群以及免疫系統(tǒng)的活性對(duì)結(jié)直腸癌也有一定的影響[47]，中藥與益生菌對(duì)結(jié)直腸癌的聯(lián)合作用亦待解明?？傊?，我們可以通過高通量測(cè)序及生物信息學(xué)分析等方法，找出結(jié)直腸癌的腸道靶菌，并通過臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，探討腸道細(xì)菌與宿主間的關(guān)系，深層次研究中藥復(fù)方、中藥及其成分對(duì)腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)及功能的影響，通過多靶點(diǎn)、多途徑明確其對(duì)腸道細(xì)菌及其基因表達(dá)的影響，為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

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Roles of Gut Microbiota on Occurrence and Development of Colorectal Cancer and Effects of Chinese Herbal Medicine Intervention

Gu Yanqin1,Su Shibing1,Zhao Ming1,2
(1.Research Center for Traditional Chinese Medicine Complexity System,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;2.AntiCancer,Inc.,San Diego 92111,U.S.A.)

Colorectal cancer(CRC)is one of the most common malignant tumors.Accumulating evidences suggests that gut microbiota play an important role in CRC initiation and progression.Chinese herbal medicine has certain regulation effects on disorders of gut microbiota.In current review,we discuss the changes of gut microbiota in CRC patients,and summarize the effects of gut microbiota on CRC progression and their underlying mechanisms through barrier function, inflammation,bacterial enzymes,toxic metabolites,as well as the effects of Chinese herbal medicine on gut microbiota. This review provides a basic scientific and clinical application of gut microbiota in CRC.

Chinese herbal medicine,colorectal cancer,gut microbiome,mechanism

10.11842/wst.2017.04.008

R2-03

A

（責(zé)任編輯：何岸波，責(zé)任譯審：王晶）

2017-03-08

修回日期：2017-04-20

＊國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（81330084）：基于系統(tǒng)生物學(xué)的原發(fā)性肝癌和大腸癌“異病同證”和“異病同治”的研究，負(fù)責(zé)人：蘇式兵；

＊＊通訊作者：蘇式兵，本刊編委，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究；趙明，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：微生物抗腫瘤研究。