應(yīng)激與膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)系及中醫(yī)藥的調(diào)節(jié)作用＊

劉 燕，丁秀芳，嚴(yán)志祎，鄒小娟，劉玥蕓，丁鳳敏，余 濤，陳家旭,＊＊

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)圖書館院 鄭州 450046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院北京 100029；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 武漢 437001）

應(yīng)激與膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)系及中醫(yī)藥的調(diào)節(jié)作用＊

劉 燕1,3，丁秀芳2，嚴(yán)志祎2，鄒小娟3，劉玥蕓2，丁鳳敏3，余 濤3，陳家旭2,3＊＊

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)圖書館院 鄭州 450046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院北京 100029；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 武漢 437001）

本文對各膠質(zhì)細(xì)胞暴露在應(yīng)激環(huán)境中的形態(tài)功能變化以及中醫(yī)藥對應(yīng)激中各膠質(zhì)細(xì)胞功能變化的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了總結(jié)，為開展以便為開展應(yīng)激致病機(jī)制，及其中醫(yī)藥對應(yīng)激致病的調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供新的思路。

應(yīng)激 小膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞 中醫(yī)藥

應(yīng)激的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，其中涉及了社會環(huán)境、生物、生理和心理等多方面的因素。過度持久的應(yīng)激會導(dǎo)致海馬和前額皮質(zhì)萎縮、容量下降、甚至死亡。以往，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞僅僅被視為是神經(jīng)元的被動的和輔助性的伙伴。近年來隨著人們對星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能有了新的認(rèn)識，而且關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能與抑郁癥的發(fā)生的相關(guān)研究也取得了一定的新進(jìn)展。研究表明，長期慢性應(yīng)激可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞變性、椎體細(xì)胞萎縮、星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙等[1]。本研究就應(yīng)激對各類膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響，及中醫(yī)藥對應(yīng)激致各類膠質(zhì)細(xì)胞功能變化的調(diào)節(jié)作用相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以便為開展應(yīng)激致病機(jī)制，及其中醫(yī)藥對應(yīng)激致病的調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供新的思路。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞與應(yīng)激

小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG)）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是中樞一類重要的細(xì)胞成分，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有膠質(zhì)細(xì)胞5-20%。其在介導(dǎo)各種免疫相關(guān)功能中起關(guān)鍵作用，功能類似于外周組織的巨噬細(xì)胞[2]，同時，還參與大腦的損傷修復(fù)過程[3]。

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活與中樞免疫反應(yīng)

長期慢性應(yīng)激可以促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡[4]。而在這些凋亡的神經(jīng)元和壞死灶周圍往往聚集著大量激活的MG，并且分泌相關(guān)的細(xì)胞因子如：NO、腫瘤壞死因子α、白介素6等等。因此，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在應(yīng)激導(dǎo)致的相關(guān)疾病中的作用逐漸被研究者重視。神經(jīng)系統(tǒng)一些非常微弱的刺激都可以引起MG的活化，因此MG常易在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多病理?xiàng)l件下被激活[5]，MG激活可引起多種類型介質(zhì)的釋放，其中包括細(xì)胞毒性物質(zhì)如一氧化氮、氧自由基、蛋白水解酶等，以及炎性因子如白介素1、腫瘤壞死因子α等，這也是MG最重要的細(xì)胞特性[6]。應(yīng)激可以激活機(jī)體外周及中樞的免疫系統(tǒng)，尤其是可以引起細(xì)胞因子的大量釋放。如束縛應(yīng)激可以促進(jìn)大鼠海馬和額葉皮層炎性細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的分泌[7]。慢性輕度應(yīng)激可致大鼠外周血及中樞促炎細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-18的mRNA表達(dá)水平出現(xiàn)不同程度升高[8]。

最近研究表明，慢性應(yīng)激可通過增強(qiáng)神經(jīng)元的活動來激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)[9]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可對神經(jīng)中樞免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生控制，小膠質(zhì)細(xì)胞對中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)傳來的危險信號進(jìn)行對抗，從而導(dǎo)致了機(jī)體炎癥的發(fā)生[10]。研究發(fā)現(xiàn)在重癥抑郁癥患者前扣帶回背側(cè)可觀察到MG和巨噬細(xì)胞聚集，且在抑郁癥自殺患者腹側(cè)前額葉白質(zhì)中可觀察到激活的MG數(shù)量顯著增加[11]。然而在自殺的精神分裂癥和抑郁癥患者前扣帶回背側(cè)亦可觀察到激活的MG[12]。說明MG的激活與精神病類患者自殺行為有著重要的聯(lián)系。

以上研究提示在這些細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)的腦區(qū)可能存在著MG激活的現(xiàn)象，由于應(yīng)激與免疫激活的行為學(xué)效應(yīng)相似，因此，應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致MG激活，特別是細(xì)胞因子的過度分泌，可能是其誘發(fā)疾病的一個因素。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞激活與慢性應(yīng)激

應(yīng)激可以使MG的形態(tài)處于激活狀態(tài)[13]。暴露于束縛應(yīng)激環(huán)境中的大鼠前額皮質(zhì)MG被激活，而二甲胺四環(huán)素可減少應(yīng)激誘導(dǎo)的MG激活，從而減少其對神經(jīng)元的影響[14]。在接受慢性復(fù)合應(yīng)激的大鼠海馬可觀察到MG胞體變粗，突觸減少，呈阿米巴樣的活化狀態(tài)，且神經(jīng)元出現(xiàn)凋亡和突觸可塑性改變，說明激活的MG可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡，影響大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[15]。另外，暴露于應(yīng)激環(huán)境中的小鼠，在其下丘腦、海馬、黑質(zhì)等部位亦可觀察到形態(tài)激活的MG[14-16]。事實(shí)上，長期慢性應(yīng)激可促進(jìn)嚙齒動物前額皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮和MG衍生[16]。這些研究說明MG在應(yīng)激調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。

1.3 中醫(yī)藥對應(yīng)激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響

MG作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的免疫細(xì)胞，其活化在應(yīng)激致病機(jī)制中扮演著重要的角色。因此，研究MG活化具有深遠(yuǎn)的臨床意義。近期研究表明，中醫(yī)藥對各種應(yīng)激誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化均有積極的干預(yù)作用。如三七皂苷Rg1能通過抑制MAPKs的磷酸化來調(diào)控脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的激活，從而發(fā)揮其神經(jīng)抗炎作用[17]。另外當(dāng)歸芍藥散也對LPS誘導(dǎo)的MG活化分泌的TNF-α的功能具有一定的抑制作用[18]。人參皂苷Rb1能通過減少缺氧誘導(dǎo)活化的N9小膠質(zhì)細(xì)胞株的一氧化氮、超氧陰離子及腫瘤壞死因子的分泌，來抑制缺氧應(yīng)激誘導(dǎo)的MG活化[19]。另外，雷公藤氯內(nèi)酯醇可以通過抑制Aβ誘導(dǎo)的MG活化，改善阿爾茨海默病大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[20]。

MG參活化參與了多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的生理病理過程，隨著對MG認(rèn)識的不斷深入，中藥對MG活化引起的神經(jīng)元損傷的影響相關(guān)研究已廣泛開展，但是還未充分利用中藥多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)來研究MG有關(guān)神經(jīng)保護(hù)方面的作用[21]。

2 少突膠質(zhì)細(xì)胞與應(yīng)激

少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocytes，OLs）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)唯一的成髓鞘細(xì)胞，其形成主要與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）的增殖、遷移和分化密不可分[22]。長期以來，人們一直認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能就是形成中樞軸突的髓鞘，并營養(yǎng)和保護(hù)軸突起。但是近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，OLs除了以上功能外，還擁有為中樞提供營養(yǎng)因子和生長因子、表達(dá)軸突生長抑制分子等功能[23]。

Mosebach J[24]等研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥病人的腦部白質(zhì)區(qū)的OLs的密度與正常人比較減少了19-27%。Hayashi Y[25]等將重度抑郁癥患者和正常人尸體的冰凍大腦組織勻漿，采用NeuN和olig2分別標(biāo)記神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，并采用流式細(xì)胞儀檢測DNA標(biāo)記（7-AAD（+））的數(shù)量和熒光強(qiáng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者尸體額極皮層灰質(zhì)區(qū)7-AAD（+）和olig2（+）熒光抗體的密度降低。Sibille[26]等通過遺傳基因?qū)W方法研究分析得知，OLs相關(guān)基因的表達(dá)在抑郁癥患者多個腦區(qū)均存在一定的改變，尸檢抑郁癥患者杏仁核腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)其中的OLs相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)下調(diào)，而且這種表現(xiàn)亦可見于背外側(cè)前額葉皮層[27]及前額葉皮層[28]。Nogo-B蛋白是一種與OLs相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白，其表達(dá)在OLs致病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者皮質(zhì)、海馬和杏仁核中Nogo-B蛋白的表達(dá)明顯下降[29]。表明，抑郁癥患者皮質(zhì)邊緣情感神經(jīng)環(huán)路上部分腦區(qū)OLs遭到破壞，而長期慢性的社會心理應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁癥的一個重要因素。因而，綜合以上研究結(jié)果可推知，動物暴露于長期的慢性應(yīng)激環(huán)境，也可能會導(dǎo)致腦部OLs的減少，但是目前還沒有文獻(xiàn)直接表明此觀點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究認(rèn)證。

隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的日益更新和發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，臨床上大部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者均有腦白質(zhì)損傷的表現(xiàn)[30]。而腦白質(zhì)的重要組成部分就是OLs形成的髓鞘。因此，積極有效地促進(jìn)OLs再生、功能恢復(fù)和存活是目前中醫(yī)藥保護(hù)受損腦白質(zhì)研究的重點(diǎn)。有研究顯示，七葉皂苷明顯減少缺血性腦卒中大鼠的髓鞘脫失程度，降低大鼠血清髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）含量[31]。標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉提取物可減輕慢性腦缺血時OLs的反應(yīng)性損傷，以及髓鞘脫失等[32]。另外針刺能保護(hù)缺血性腦損傷，促進(jìn)髓鞘再生，其機(jī)制與增加腦內(nèi)MBP基因表達(dá)有關(guān)[33,34]。

目前研究顯示，OLs功能變化多與缺血應(yīng)激相關(guān)，相關(guān)的中醫(yī)藥研究多集中于對缺血應(yīng)激引起的腦損傷髓鞘脫失的影響，研究范圍較局限，有待進(jìn)一步突破。

3 星形膠質(zhì)細(xì)胞與應(yīng)激

星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte，As）是膠質(zhì)細(xì)胞中最大最多的一種，胞體呈星形，核大呈橢圓形或圓形，染色較淺。目前關(guān)于As在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮的重要作用，已在動物實(shí)驗(yàn)和臨床角度得到了病理學(xué)方面的支持。As能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和多種神經(jīng)元支持物，從而發(fā)揮神經(jīng)元的營養(yǎng)和支持功能。此外在突觸重塑、神經(jīng)細(xì)胞再生以及對神經(jīng)元調(diào)節(jié)方面都發(fā)揮著非常重要的作用[35,36]。

3.1 GFAP與應(yīng)激

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary protein，GFAP）作為As的特異性骨架蛋白，對維持As的結(jié)構(gòu)和運(yùn)動能力、As和神經(jīng)元之間的信號通訊、神經(jīng)元可塑性，以及血腦脊液屏障等方面都具有重要影響[37]。GFAP表達(dá)的改變在應(yīng)激反應(yīng)中扮演了重要的角色。應(yīng)激會引起腦內(nèi)許多部位如：扣帶回、海馬、杏仁核、藍(lán)斑等腦區(qū)的反應(yīng)。另外，有研究表明As能對多種刺激如：外傷、疼痛、滲透壓等起反應(yīng)[38]。

大鼠束縛應(yīng)激后其腦組織As特異性標(biāo)志蛋白GFAP呈深染，胞體肥大，突起變粗，等激活狀態(tài)[39]。慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型海馬或前額皮質(zhì)內(nèi)存在GFAP表達(dá)和陽性細(xì)胞數(shù)在明顯下降的現(xiàn)象[40]。楊春蕊[41]通過研究發(fā)現(xiàn)慢性輕度應(yīng)激可使小鼠海馬GFAP蛋白的表達(dá)減少，而在皮層未見明顯變化。郭增玉[42]觀察了手十二井穴刺絡(luò)放血療法對慢性應(yīng)激抑郁模型腦內(nèi)GFAP的影響，結(jié)果顯示刺絡(luò)放血法可增加抑郁模型大鼠腦內(nèi)GFAP陽性細(xì)胞數(shù)目。Banasr等[43]發(fā)現(xiàn)不可知慢性應(yīng)激大鼠前額皮質(zhì)的GFAP表達(dá)顯著下降，從而也暗示了不可知慢性應(yīng)激大鼠前額皮質(zhì)As功能的下降。

3.2 EAATs與應(yīng)激

近年來，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（Excitatory Amino Acid Transporters，EAATs)在重度抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中的作用受到了越來越多的關(guān)注。然而，關(guān)于腦部EAATs水平的動物實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)在一定程度上與抑郁癥患者尸檢結(jié)果不太一致。這些差異提示，EAATs的重度抑郁癥生理病理以及抗抑郁作用機(jī)制仍不清楚[44]。當(dāng)機(jī)體處于興奮性毒性和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)損傷時，EAATs出現(xiàn)的功能紊亂可能與As功能相關(guān)的體內(nèi)平衡機(jī)制有關(guān)。As表型與EAATs活性水平之間的關(guān)系是As腦損傷自我平衡反應(yīng)的一個很重要的組成部分[45]。EAATs在維持正常的突觸間興奮性氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)及受體激活過程中發(fā)揮著重要的作用。迄今，已有5個胞漿膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型（EAAT1-EAAT5）被人類發(fā)現(xiàn)。其中EAAT1和EAAT2多表達(dá)于膠質(zhì)細(xì)胞，EAAT3和EAAT4多位于神經(jīng)細(xì)胞，EAAT5則表達(dá)于視網(wǎng)膜細(xì)胞。其中EAAT1和EAAT2屬于As的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)突觸間隙谷氨酸的大量攝取[46]。

應(yīng)激影響著大腦的活動，并促進(jìn)了多個神經(jīng)系統(tǒng)的長時程變化。研究表明，獲得性無助應(yīng)激可以使大鼠皮層和海馬EAAT1、EAAT2和EAAT3的表達(dá)顯著下降[47]。產(chǎn)前應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁子代大鼠海馬、紋狀體和前額皮質(zhì)的EAAT2基因、海馬的EAAT3基因、海馬和前額皮質(zhì)磷酸化GluR1亞基表達(dá)水平顯著降低，提示谷氨酸受體和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體參與了產(chǎn)前應(yīng)激誘導(dǎo)子代大鼠抑郁樣行為的發(fā)生[48]。慢性束縛應(yīng)激可以使水管周圍灰質(zhì)（Periaqueductal gray matter，PAG）GFAP和EAAT2蛋白的表達(dá)水平顯著降低，而急性束縛應(yīng)激對以上兩種蛋白的表達(dá)無顯著影響，提示PAG功能紊亂在機(jī)體接受慢性束縛應(yīng)激后的抗壓和疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用[49]。早期母嬰分離應(yīng)激大鼠在成年后，其海馬EAAT2表達(dá)顯著增加[50]。

上述這些研究表明，長期應(yīng)激可導(dǎo)致As損傷及EAATs功能障礙，不能抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的突觸間隙中谷氨酸水平，而產(chǎn)生興奮性氨基酸毒性，破壞神經(jīng)元可塑性。

3.3 中醫(yī)藥對應(yīng)激誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能改變的影響

隨著As在神經(jīng)系統(tǒng)的重要作用得到廣泛認(rèn)可，因此，關(guān)于As損傷致病的相關(guān)研究報道也在逐漸增多。探究中醫(yī)藥對As的影響，以及治療由As損傷引起的相關(guān)疾病具有重要的臨床意義。盧峻等研究發(fā)現(xiàn)，針刺大鼠百會和內(nèi)關(guān)穴能通過上調(diào)額葉皮層GFAP的表達(dá)來改善慢性應(yīng)激造成的As損傷，從而發(fā)揮抗抑郁作用[51]。慢性應(yīng)激可使大鼠出現(xiàn)抑郁的表現(xiàn)，并引起其海馬As形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)損傷，而電針?biāo)年P(guān)穴可促進(jìn)As形態(tài)和結(jié)構(gòu)的修復(fù)[52]。另外，針刺對CUMS抑郁大鼠As的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有很好的調(diào)節(jié)作用[53]。戴建國研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方助陽寧神方可以增加皮質(zhì)酮誘導(dǎo)抑郁癥大鼠海馬GFAP蛋白的表達(dá)，上調(diào)As可塑性[54]。張繪宇的研究發(fā)現(xiàn)中藥單體人參總皂苷可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激導(dǎo)致的As損傷，以及As損傷導(dǎo)致的情感和行為異常等[55]。

以上研究結(jié)果展示了中醫(yī)藥療法對應(yīng)激致As損傷，以及As損傷引起的相關(guān)疾病具有積極的治療作用，但是對中醫(yī)藥療法發(fā)揮療效的真正作用機(jī)制研究并非十分透徹。

4 問題與展望

綜上所述，目前，關(guān)于應(yīng)激致As和MG功能障礙及其功能障礙致病機(jī)制，以及中醫(yī)藥對應(yīng)激致這兩類膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷的調(diào)節(jié)作用的研究開展較多。特別是As在神經(jīng)生長因子和細(xì)胞因子方面的研究近年有不小的進(jìn)展，為開展應(yīng)激致病的生物學(xué)機(jī)制和治療的相關(guān)研究提供了新的思路。雖然目前關(guān)于中醫(yī)藥對As損傷調(diào)節(jié)機(jī)制的研究和應(yīng)激致中醫(yī)證候形成機(jī)制的研究開展較多，但是關(guān)于應(yīng)激致As損傷與中醫(yī)證候形成之間的關(guān)系的研究甚少。

應(yīng)激可以致As功能損傷，而且長期慢性應(yīng)激可導(dǎo)致肝郁脾虛證的發(fā)生，那么肝郁脾虛證是否存在As功能損傷呢？應(yīng)激致As損傷與應(yīng)激致中醫(yī)證候形成，二者機(jī)制是否一致？目前還沒有得到大量相關(guān)研究的證實(shí)。所以為了探尋長期慢性應(yīng)激致肝郁脾虛證與As功能損傷之間的關(guān)系，本研究在借鑒前人研究As損傷與EAATs功能障礙對突觸間隙中谷氨酸水平影響的基礎(chǔ)上，來研究長期慢性應(yīng)激導(dǎo)致的肝郁脾虛證的生物學(xué)機(jī)制，以期為闡明肝郁脾虛證的發(fā)生發(fā)展機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)，為肝郁脾虛證的治療尋找新的藥物作用靶點(diǎn)。

1 Sultana R,Banks WA,Butterfield DA.Decreased levelsof PSD95 and two associated proteins and increased levels of bcl-2 and caspase-3 in hippocampus from subjects with amnestic mild cognitive impairment:Insights into their potential roles for loss of synapses and memory,accumulation of Abeta,and neurodegeneration in a prodromal stage of Alzheimer'sdisease.JNeurosci Res,2010,88(3):469-477.

2 Block M L,Hong J S.Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity.Biochem Soc Trans,2007,35(Pt5):1127-1132.

3 Grigsby J G,Cardona S M,Pouw C E,et al.The role of microglia in diabetic retinopathy.JOphthalmol,2014,2014:705783.

4 Wagner E F,Nebreda A R.Signal integration by JNK and p38 MAPK pathway in can development.Nat Rev Can,2009,9:537-549.

5 Lee EJ,Woo MS,Moon PG,et al.α-Synuclein Activates Microglia by inducing the expression of matrix metalloproteinases and the subsequent activation of protease-activated receptor-1.J Immunol,2010,185(1):615.

6 Smith S M,Friedle S A,Watters J J.Chronic Intermittent Hypoxia Exerts CNS Region-Specific Effects on Rat Microglial Inflammatory and TLR4 Gene Expression.PLoSOne,2013,8(12):e81584.

7 盧麗.針刺對慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清和腦炎性細(xì)胞因子影響的研究.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2013.

8 You Z,Luo C,Zhang Z,et al.Pro-and anti-inflammatory cytokines expression in rat's brain and spleen exposed to chronic mild stress:Involvement in depression.Behav Brain Res,2011,225(1):135-141.

9 Xanthos D N,Sandkühler J.Neurogenic neuroinflammation:inflammatory CNSreactions in response to neuronal activity.Nat Rev Neurosci,2014,15(1):43-53.

10 Sereats J,Schiltz JC,Garcia-Bueno B,et al.Dual roles for perivascular macrophages in immune-to-brain signaling.Neuron,2010,65(1):94-106.

11 Torrs-Platas SG,Gruceanu C,Chen GG,et al.Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulated white matter of depressed suicides.Brain Behav Immun,2014,42:50-59.

12 Schnieder T P,Trencevaka I,Rosoklija G,et al.Microglia of prefrontal white matter in suicide.J Neuropathol Exp Neurol,2014,73(9):880-890.

13 Sugama S,Fujita M,Hashimoto M,et al.Stress induced morphological microglial activation in the rodent brain:involvement of interleukin-18.Neuroscience,2007,146(3):1388-1399.

14 Hinwood M,Morandini J,Day TA,et al.Evidence that microglia mediate the neurobiological effects of chronic psychological stress on the medial prefrontal cortex.Cereb Cortex,2012,22(6):1442-1454.

15戴鵬.慢性復(fù)合應(yīng)激對大鼠學(xué)習(xí)記憶損傷及其機(jī)制的初步研究.西安:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文,2012.

16 Tynan R J,Beynon S B,Hinwood M,et al.Chronic stress-induced disruption of the astrocyte and not loss of astrocytes.Acta Neuropathol,2013,126(1):75-91.

17宗一,何穎,詹東,等.三七皂苷Rg1抑制多糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的機(jī)制研究.神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2012,28(1):12-16.

18胡海霞,鄭良樸,林薇,等.當(dāng)歸芍藥散對小膠質(zhì)細(xì)胞的活化作用.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,19(3):52-54.

19柯荔寧,王瑋,徐劍文,等.人參皂苷Rb1對缺氧誘導(dǎo)N9細(xì)胞應(yīng)激活化反應(yīng)的影響.解剖學(xué)報,2009,40(4):533-537.

20陳龍飛,汪曉軍,許國英,等.雷公藤氯內(nèi)酯醇對阿爾茨海默病大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響.解剖學(xué)雜志,2009,34(4):485-487.

21景光嬋,張孟仁.中藥對小膠質(zhì)細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展.北京中醫(yī)藥,2010,29(11):883-886.

22 Yokoo H,Nobusawa S,Takebayashi H,et al.Anti-human Olig2 antibody as a useful immunohistochemical marker of normal oligodendrocytes and gliomas.Am JPathol,2004,164(5):1717-1725.

23胡建國,陸佩華,徐曉明.少突膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)功能與相關(guān)疾病研究進(jìn)展.生理科學(xué)進(jìn)展,2004,35(1):39-41.

24 Mosebach J,Keihoff G,Gos T,et al.Increased nuclear Olig 1-expression in the pregenual anterior cingulate white matter of patients with major depression:a regenerative attempt to compensate oligodendrocyte loss.J Psychiatric Res,2013,47(8):1069-1079.

25 Hayashi Y,Tatebayashi Y.A flow cytometric postmortem brain study for major depressive disorders:implication for oligodendroglial different and functions.Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi,2012,32(4):211-218.

26 Sibille E,Wang Y,Joeten-Waldorf J,et al.A molecular signature of depression in theamygdale.Am JPsychiatry,2009,166(9):1011-1024.

27 Klempam T A,Sequeira A,Canetti L,et al.Altered expression of genes involved in ATP biosynthesis and GABA ergic neurotrans-mission in the ventral prefrontal cortex of suicides with and without major depression.Mol Psychiatry,2009,14(2):175-189.

28 Kim S,Webster M J.Correlation analysisbetween genome-wide expression profiles and cytoarchitectural abnormalities in the prefrontal cortex of psychiatric disorders.Mol Psychiatry,2010,15(3):326-336.

29 Klempan T A,Ernst C,Deleva V,et al.Characterization of QKI Gene expression,genetics,and epigenetics in suicide victims with major depression disorder.Biol Psychiatry,2009,66(9):824-831.

30 Back SA,Rivkess SA.E mergning concepts in periventricular white matter injury.Semin Perinatol,2004,28(6):405-411.

31段建剛,劉鳴.七葉皂苷對缺血性腦卒中大鼠血清MBP含量和髓鞘再生的影響.中國新藥與臨床雜志,2007,26(1):1-5.

32仲玉潔.EGb761對慢性腦缺血大鼠認(rèn)知功能及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變化的影響.鄭州:鄭州大學(xué)碩士學(xué)位論文,2010.

33何宣霖,尉艷霞,王若菡,等.針刺干預(yù)缺血性腦卒中大鼠腦內(nèi)髓鞘堿性蛋白基因的表達(dá).華西醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(2):152-154.

34段建剛,劉鳴.針刺對缺血性卒中大鼠MBP基因表達(dá)的影響.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2009,24(3):240-243.

35 Zhang J J.Advances in astrocytes.Chin Pharmacol Bull,2006,22(7):788-791.

36 He F,Sun Y E.Glial cells more than support cell.Int J Biochem Cell Biol,2007,39(4):661-665.

37 Czéh B,Simon M,Schmelting B,et al.Astroglial plasticity in the hippocampus is affected by chronic psychosocial stress and comitant flouxetine treatment.Neuropsychopharmacology,2006,31(8):1616-1626.

38 Yang T,Wu SL,Liang JC,et al.Time-dependent astroglial changes after gamma knife radiosurgery in the rat forebrain.Neurosurgery,2000,47(2):407-415.

39宿長軍,段麗,饒志仁,等.大鼠束縛后腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng).神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2004,20(5):459-462.

40 Czéh B,Simon M,Schmelting B,et al.Astroglial plasticity in the hippocampus is affected by chronic psychosocial stressand concomitant fluoxetine treatment.Neuropsychopharmacology,2006,31(8):1616-1626.

41楊春蕊.小鼠抑郁癥模型建立及干預(yù)、行為學(xué)和海馬GFAP變化研究.昆明:昆明醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文,2013.

42郭增玉.手十二井穴刺絡(luò)放血對抑郁大鼠行為學(xué)及海馬GFAP、BDNF的影響.大連:大連醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文,2008.

43 Banasr M,Chowdhury GM,Terwilliger R,et al.Glial pathology in an animal model of depression:reversal of stress-induced cellular,metabolic and behavioral deficits by the glutamate-modulating drugriluzole.Mol Psychiatry,2010,5(5):501-511.

44 Chen JX,Yao L H,Xu B B,et al.Glutamate transporter 1-mediated antidepressant-like effect in a rat model of chronic unpredictable stress.JHuazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2014,34(6):838.

45 Zagami CJ,O’Shea RD,Lau CL,et al.Regulation of glutamatetransporters in astrocytes:evidence for a relationship between transporter expression and astrocytic phenotype.Neurotox Res,2005,7(1-2):143-149.

46 Schneider N,Cordeiro S,Machtens J P,et al.Functional properties of the retinal glutamate transporters GLT-1c and EAAT5.J BiolChem,2014,289(3):1815-1824.

47 Zink M,Vollmayr B,Gebicke-Haerter PJ,et al.Reduced expressionof glutamate transporters vGluT1,EAAT2 and EAAT4 in learned helpless rats,an animal model of depression.Neuropharmacology,2010,58(2):465-473.

48 Zhang X H,Jia N,Zhao X Y,et al.Involvement of pGluR1,EAAT2 and EAAT3 in offspring depression induced by prenatan stress.Neuroscience,2013,10(250):333-341.

49 Imbe H,Kimura A,Donishi T,et al.Chronic restraint stress decreases glial fibrillary acidic protein and glutamate transporter in the periaqueductal gray matter.Neuroscience,2012,25(223):209-218.

50 Martisove E,Solas M,Horrillo I,et al.Long lasting effects of early-life stress on glutamatergic/GABAergic circuitry in the rat hippocampus.Neuropharmacology,2012,62(5-6):1944-1953.

51盧峻,金樹英,包伍葉,等.針刺對慢性應(yīng)激抑郁大鼠額葉皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響.中醫(yī)雜志,2014,55(15):1323-1326.

52姜碩,黃彬,樊凌,等.電針?biāo)年P(guān)穴對抑郁癥大鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的影響.中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(1):216-218.

53逍遙.針刺對抑郁大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸功能的影響.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2014.

54戴建國.助陽寧神方拮抗應(yīng)激致抑郁小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞可塑性損傷的作用研究.南京:南京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2010.

55張繪宇.人參總皂苷抗應(yīng)激小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)可塑性損傷的機(jī)制研究.南京:南京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2014.

Relationship between Stress,Neurogliocyte Function and Regulating Effect of Traditional Chinese Medicine

Liu Yan1,3,Ding Xiufang2,Yan Zhiyi2,Zou Xiaojuan3,Liu Yueyun2,Ding Fengmin3,Yu Tao3,Chen Jiaxu2,3
(1.Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046,China;2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;3.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 437001,China)

This paper was aimed to summarize functional and morphologic changes of neurogliocytes exposure to stress,and the regulating effect of traditional Chinese medicine(TCM)on functional and morphologic changes of neurogliocytes,in order toprovidenew ideasfor mechanismdevelopment of stresspathogenesisand TCMregulating effect.

Stress,microglial cell,astrocyte,Oligodendrocyte,traditional Chinesemedicine

10.11842/wst.2017.09.030

R33

A

2017-06-12

修回日期：2017-08-16

＊ 國家自然科學(xué)基金（No.81473597）：肝郁脾虛型抑郁癥海馬-杏仁核神經(jīng)活性甾體變化及逍遙散的作用機(jī)理，負(fù)責(zé)人：陳家旭；北京市自然科學(xué)基金（No.7152093）：基于中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放的逍遙散抗抑郁機(jī)理研究，負(fù)責(zé)人：陳家旭。

＊＊ 通訊作者：陳家旭，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)診斷學(xué)，肝郁脾虛型抑郁癥海馬-杏仁核神經(jīng)活性甾體變化及逍遙散的作用機(jī)理，負(fù)責(zé)人：陳家旭，基于中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放的逍遙散抗抑郁機(jī)理研究，負(fù)責(zé)人：陳家旭

（責(zé)任編輯：郭嫦娥，責(zé)任譯審：王 晶）