同型半胱氨酸、相關基因多態(tài)性與急性腦梗死關系的研究進展

劉玉梅++++++鄧本強

[摘要] 隨著人們生活水平的提高，急性腦梗死的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢，然而本病缺少有效的治療手段，預防是降低本病發(fā)病率的關鍵。然而在積極控制一些危險因素后，仍有部分患者發(fā)生急性腦梗死，提示仍然有未知的危險因子未被人們所重視。國內(nèi)外學者通過大量的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，高半胱氨酸血癥和某些基因多態(tài)性與急性腦梗死關系密切，本文對此進行了綜述。

[關鍵詞] 高半胱氨酸血癥；基因；腦梗死；綜述

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（b）-0047-04

[Abstract] With the improvement of people′s living standards， the incidence of acute cerebral infarction is gradually increasing. As a result of the absence of effective treatments， prevention is the key to reducing the incidence of this disease. However， there are still some patients with acute cerebral infarction， which suggests that in addition to the known risk factors， there are still some unknown risk factors should be valued. After a large number of researches and studies， international and domestic scholars find a close relation on hyperhomocysteinemia， genetic polymorphisms and acute cerebral infarction. This article explains this in detail.

[Key words] Hyperhomocysteinemia； Gene； Cerebral infarction； Recapitulate

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全世界腦梗死患者有5億多人，我國是急性腦梗死的高發(fā)國家，大約以200萬人/年的速度遞增；其中每年因腦梗死死亡的人數(shù)大約有170萬人，預計到2030年，我國將有650萬人因腦梗死死亡[1]。目前對于急性腦梗死缺少有效的治療方法，因此養(yǎng)成良好的生活習慣、積極控制危險因素，是降低該病發(fā)病率的關鍵。然而有研究發(fā)現(xiàn)，在積極干預吸煙、飲酒等危險因素后，本病的發(fā)生率雖然有所下降，但仍有相當多的患者發(fā)生急性腦梗死，尤其是二次卒中。這提示除了上述危險因素外，仍然有新的危險因子未被人們所重視。為此國內(nèi)外學者通過大量的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，高半胱氨酸血癥、某些基因多態(tài)性與急性腦梗死關系密切[2]。

1 同型半胱氨酸與急性腦梗死

同型半胱氨酸（Hcy）又被稱為類半胱氨酸、高半胱氨酸，其前身是甲硫氨酸和半胱氨酸[3]。在Hcy代謝的過程中，B族維生素和葉酸起著至關重要的作用，如果兩者在體內(nèi)缺乏，則可能導致Hcy的蓄積，從而導致動脈粥樣硬化的啟動，加大了急性腦梗死的發(fā)病風險。隨著我國老齡化的到來，急性腦梗死的發(fā)病率逐漸上升，Hcy作為本病的重要危險因素，已經(jīng)得到醫(yī)學研究者的廣泛承認，目前已經(jīng)被作為評估心腦血管疾病風險的重要因子[4]。

高濃度Hcy引起急性腦梗死可能存在以下幾種機制：①Hcy可以加強低密度脂蛋白的硬化，并在硬化過程中產(chǎn)生大量的氧自由基和過氧化氫，同時高濃度的Hcy可以與低密度脂蛋白結(jié)合，形成一個能被巨噬細胞所吞噬的復合體，在被清除的過程中，繼而形成泡沫細胞，大量的泡沫細胞在血管壁沉積，造成內(nèi)皮細胞損傷以及功能的缺失，并最終導致動脈粥樣硬化的發(fā)生；②Hcy可以減弱蛋白C的活性，破壞人體的凝血與纖溶機制，加速血小板的凝集，進而造成動脈硬化粥樣斑塊的形成；③高濃度的Hcy可以直接生成羥基內(nèi)酯化合物，后者是形成血栓素的主要原因，繼而造成血小板的異常聚集，并最終啟動動脈硬化；④高濃度的Hcy可以直接引起血小板的活化，加速動脈小血栓的形成；⑤在Hcy代謝過程中，由于代謝的不徹底性，可以產(chǎn)生大量的氧自由基，導致內(nèi)皮細胞受損，NO活性變?nèi)?，血管收縮作用得到加強，再加上Hcy代謝過程中本身可以造成血小板異常聚集，巨噬細胞的吞噬，便會直接導致血栓的形成，急性腦梗死的發(fā)生幾率也大大增加[5-8]。研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者中，血漿Hcy水平呈高表達狀態(tài)，同時在復發(fā)的腦梗死患者中的Hcy水平也高于首次發(fā)作者[9]。

2 相關基因多態(tài)性與急性腦梗死

隨著人類基因技術的發(fā)展，有關基因多態(tài)性與急性腦梗死相關性的探討取得較大進展。其中較為明確的有MTHFR基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因、纖溶酶原激活物抑制劑1基因、血管緊張素Ⅱ受體基因和載脂蛋白E基因等。

2.1 MTHFRE基因多態(tài)性與急性腦梗死

MTHFRE基因是一種具有高度多態(tài)性的基因，位于染色體1q36.3，全長約1980 bp。在該基因的第四個外顯子上發(fā)生C677T突變時，其熱穩(wěn)定性便會受到影響，MTHFR酶活性降低，直接導致Hcy在體內(nèi)蓄積，從而引起高半胱氨酸血癥，繼而誘發(fā)動脈粥樣硬化的啟動[10]。Schaffer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者中，高Hcy血癥是發(fā)病的主要危險因素，MTHFR基因的677TT突變與Hcy的高表達有直接的相關性，也是發(fā)生急性腦梗死的危險因素之一。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與急性腦梗死

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶主要在人體內(nèi)參與了血壓的調(diào)節(jié)，是腎素血管緊張素系統(tǒng)的關鍵酶之一[12]。人們普遍認為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因可以通過不同的作用機制對心腦血管產(chǎn)生影響，在心腦血管事件的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色，是研究心腦血管疾病的重點之一。該基因由26個外顯子組成，位于17q23染色體上，全長21 kb。在人體中，包括3種基因類型：DD、DI和II。由于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因可以調(diào)控人體中50%的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，所以該基因的多態(tài)性與血中相關酶的活性具有直接關系。范剛等[13]在排除了年齡、血壓等因素的影響之后，仍然認為DD基因型是急性腦梗死的獨立危險因子，并且認為對健康人群中篩查該基因是預防急性腦梗死的關鍵之一。

2.3 纖溶酶原激活物抑制劑1基因多態(tài)性與急性腦梗死

作為纖溶系統(tǒng)的重要組成部分，纖溶酶原激活物抑制劑1可以通過對組織中的尿激酶原型纖溶酶和組織性纖溶酶原激活物進行滅活處理，從而達到一致纖維蛋白溶解的目的。根據(jù)這種理論進行推斷，這是一種可以激發(fā)動脈粥樣硬化和血栓形成的物質(zhì)[14]。但目前只有理論推斷，尚缺乏相關研究成果論證。佴雪芹等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，女性急性腦梗死患者中，纖溶酶原激活物抑制劑1的4C/5G和5G/5G基因型患者的死亡率顯著低于4G/4G的基因型；推測纖溶酶原激活物抑制劑1可能通過抑制組織性纖溶酶原激活物對神經(jīng)元的影響，從而達到保護腦組織的目的，為治療急性腦梗死提供了新思路。

2.4 血管緊張素Ⅱ受體基因多態(tài)性與急性腦梗死

腎素-血管緊張素系統(tǒng)作為人體中重要的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在血壓的控制方法發(fā)揮著重要作用。隨著人們研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)這種系統(tǒng)實際上是一種酶聯(lián)反應：首先在腎素的作用下，血管緊張素原被轉(zhuǎn)化為沒有生理效應的血管緊張素Ⅰ；繼而在血管緊張素酶的活化下，緊張素Ⅰ被轉(zhuǎn)化為緊張素Ⅱ；最后血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體的Ⅰ型相結(jié)合后變?yōu)榫哂邢鄳纳砘钚訹16]。因此血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型是接受緊張素Ⅱ發(fā)揮生理效應的主要物質(zhì)；在它的作用下，人體的腦血管以及微血管發(fā)揮收縮作用，進一步釋放前列腺素以及兒茶酚胺等，促使血管平滑肌細胞發(fā)生不可逆的增生、肥厚等變形，血管管腔形態(tài)改變，繼而引發(fā)血管內(nèi)血流動學的改變，血流動力學的改變又加速了前列腺素和兒茶酚胺的釋放，最終導致心腦血管事件的發(fā)生。在人類基因譜中，血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型基因主要由1個外顯子組成，位于3q21-q25染色體上，全長僅有1 kb[17]。其發(fā)生突變的位置常在A11660上，常常突變?yōu)?種類型：AA、AC和CC。在人類的胚胎發(fā)育時期，緊張素Ⅱ受體Ⅰ型表達較為豐富，隨著胚胎的成熟以及長成，當出生后其表達逐漸減弱，至成年人時基本處于一個低表達狀態(tài)，但在病理狀態(tài)下，其表達會異常升高。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然3種等位基因的表達頻率無顯著性差別，但在含有AA型基因的患者中，腦梗死的風險更高，在調(diào)整性別、年齡以及生活習慣后，AA型基因仍然是急性腦梗死的獨立危險因素；而在同時合并高血壓的AA型基因正常人群中，其患有急性腦梗死的概率也是顯著升高的，因此認為血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型基因的AA型變異是患有急性腦梗死的獨立危險因素[18]。

2.5 載脂蛋白E基因多態(tài)性與急性腦梗死

載脂蛋白E基因是1種位于19號染色體上的特殊基因，其等位基因主要有3種：ε2、ε3和ε4[19]。在不同人種之間，載脂蛋白E等位基因的表達頻率是不同的，一般而言ε3頻率最高，其次是ε2和ε4。這種基因的差異性可能導致血脂水平的差異，從而與動脈硬化具有一定的關系，而動脈硬化的發(fā)生則是多數(shù)急性腦梗死發(fā)病的基礎。Vignini等[20]人發(fā)現(xiàn)攜帶ε4基因的急性腦梗死患者的腦組織損傷最為嚴重，其次為ε3的患者。

2.6 纖維蛋白原基因多態(tài)性與急性腦梗死

在一項流行病學調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，血漿纖維蛋白原與腦血管疾病，特別是缺血性的急性腦血管疾病中的關系較為密切，血漿纖維蛋白原功能的增強可能是啟動動脈硬化和形成血栓的重要危險因子。位于血漿纖維蛋白原β基因啟動區(qū)多態(tài)性位點β-148C/T可能是影響血漿纖維蛋白原基的重要位點，是調(diào)控人體中血漿纖維蛋白原濃度的重要因素之一[21]。

2.7 雌激素受體基因多態(tài)性與急性腦梗死

有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平與動脈硬化、急性腦梗死（缺血性）有密切的關系[22]。內(nèi)源性雌激素是否發(fā)揮著最終的生理效應與其是否與特定的受體結(jié)合有關，而與本身的分泌和代謝關系不大。即雌激素只有與其相應的受體結(jié)合后，才能發(fā)揮作用，而與雌激素相結(jié)合的一些受體則受不同的基因影響。其中雌激素受體α基因位于6q24-27，由8個外顯子和7個內(nèi)含子，14萬個堿基對組成，在1號內(nèi)含子中又含有多種啟動子和增強子，不同的突變均可以產(chǎn)生不同的影響。Gaudtadnes等[23]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體α與急性腦梗死之間存在顯著的相關性，同時這種基因與糖尿病、高血壓以及高脂血癥的關系十分密切，提示腦梗死的發(fā)生不但與雌激素受體α有關，而且與這些基礎疾病的關系也十分密切，繼而推斷腦梗死不僅是一種多基因的遺傳病，也是一種基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果。積極的補充雌激素，尤其是絕經(jīng)后婦女，可能對預防高血壓、糖尿病以及腦血管事件發(fā)生具有積極作用。

2.8 RFC-1基因多態(tài)性與急性腦梗死

RFC是葉酸進入細胞線粒體中急性生物利用的重要載體，其濃度的多少以及活性的高低，直接決定了葉酸進入細胞中的能力。葉酸在人體內(nèi)的主要存在形式是四氫葉酸（THF），在絲氨酸和甘氨酸轉(zhuǎn)化的過程中，被氧化成為5，10-亞甲基四氫葉酸，后者又在相關酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基四氫葉酸。因此當RFC-1基因發(fā)生突變時，可能導致RFC轉(zhuǎn)運葉酸的能力減弱，進而導致進入細胞中的葉酸減少，最終導致Hcy在體內(nèi)蓄積，誘發(fā)動脈硬化的形成。因此推斷，RFC-1基因突變可能導致腦血管事件發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，RFC-1基因的多態(tài)性與無癥狀腦梗死呈顯著相關，攜帶GG型純合子突變的人群發(fā)生腦梗死風險為AA和AG型的1.67倍，且這種趨勢在中老年人中表現(xiàn)的更為明顯[24]。

3 小結(jié)

急性腦梗死的發(fā)生是一個多因素、多機制共同作用的結(jié)果[25-26]，Hcy作為腦血管疾病獨立危險因素已經(jīng)成為一種共識，但基因多態(tài)性與腦梗死之間的關系尚未明確，研究成果也不盡一致，不過隨著對各種相關基因多態(tài)性的研究，人們可能會找出一些治療腦梗死新的方法和思路。

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