歸龍湯對陽虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者TNF-α、IL-6水平的影響*

謝恬恬，簡小兵

1.廣州中醫(yī)藥大學(廣州 510000)，2.廣州市中醫(yī)醫(yī)院(廣州510130)

歸龍湯對陽虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者TNF-α、IL-6水平的影響*

謝恬恬1，簡小兵2

1.廣州中醫(yī)藥大學(廣州 510000)，2.廣州市中醫(yī)醫(yī)院(廣州510130)

目的：通過觀察歸龍湯對陽虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，神經(jīng)傳導速度及臨床癥狀的影響，探討歸龍湯對DPN患者的神經(jīng)保護作用。方法：將60例陽虛血瘀型DPN患者，隨機分為兩組,治療組予內(nèi)服歸龍湯，對照組予口服甲鈷胺分散片，比較治療前后兩組的血清TNF-α水平、血清IL-6水平、神經(jīng)傳導速度及中醫(yī)臨床癥狀總積分。結(jié)果：治療組治療后血清TNF-α水平(2.51±1.13)μg/L、IL-6水平(7.59±3.84)μg/L低于對照組(P<0.05)。治療組治療后神經(jīng)功能傳導速度及臨床癥狀較對照組均有明顯改善(P<0.05)。結(jié)論：歸龍湯較對照組能更加有效改善患者的臨床癥狀可能與其明顯降低患者的TNF-α、IL-6水平從而改善神經(jīng)傳導速度有關(guān)。

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病患者終生DPN發(fā)生率超過60%，其中36%的患者存在嚴重的難治性疼痛，糖尿病患者出現(xiàn)DPN后，3年生存率約為53%[1]。該病的發(fā)病及進展由多種致病因素參與，包括代謝所致的滲透壓改變、糖基化終末產(chǎn)物的形成、神經(jīng)微血管病變、氧化應激反應、神經(jīng)營養(yǎng)素、神經(jīng)生長因子不足及自身免疫反應等，造成神經(jīng)細胞的損傷與壞死，結(jié)構(gòu)破壞，神經(jīng)軸索萎縮、消失，片段性或進展性脫髓鞘病變和髓鞘再生，病變過程中神經(jīng)內(nèi)抗原蛋白的漏出，激活自身免疫反應，產(chǎn)生神經(jīng)自身抗體，最終導致神經(jīng)細胞死亡或凋亡。臨床上呈對稱性疼痛和感覺異常，下肢癥狀較上肢多見,以引起感覺缺失為主、也可產(chǎn)生劇烈疼痛、運動障礙甚至足部潰瘍、壞疽等，嚴重影響患者的壽命和生存質(zhì)量，但目前仍缺乏確實有效的治療措施。本研究通過觀察分析歸龍湯對陽虛血瘀型DPN患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清白介素-6(IL-6)水平的影響，探討歸龍湯對DPN患者的神經(jīng)保護作用機制，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 病例資料均來源于2016年2月至2016年12月我院收治的門診及住院陽虛血瘀型DPN患者，共60例，按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為兩組，各30例。治療組：男15例,女15例；平均年齡(65.56±12.02)歲；平均糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(8.36±5.27)年。對照組：男13例, 女17例；平均年齡(64.5±12.33)歲；平均糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(7.90±5.46)年。兩組年齡、性別、病程等資料經(jīng)統(tǒng)計學處理, 組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。

診斷標準：糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷參照2013年《中國糖尿病防治指南》的診斷標準[2]：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5項檢查 (踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺) 中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中的《糖尿病的中醫(yī)臨床研究指導原則》,辨為陽虛血瘀證，癥見：手足麻木、有蟻行感或肢端疼痛、肢端發(fā)涼，少氣懶言，精神疲倦，腰膝酸軟，或畏風、自汗，面色晄白，舌淡紫，或有紫斑，苔薄白，脈沉澀。主癥：肢端麻痹、肢端疼痛、肢端發(fā)涼。次癥：少氣懶言，精神疲倦，腰膝酸軟，多汗。舌象：舌淡紫，或有紫斑，苔薄白，脈沉澀。主癥具備一項，次癥具備兩項，舌脈具備一項即可診斷。排除標準：有心腦血管意外、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥以及合并急性感染者；有惡性腫瘤、心力衰竭、嚴重肝腎功能不全等其他嚴重疾病；精神障礙及不能配合試驗者；排除其他類型的周圍神經(jīng)病變。

2 治療方法 兩組患者均給予糖尿病基礎(chǔ)治療(運動飲食控制、口服降糖藥或胰島素注射降糖等), 將血糖控制在正常范圍內(nèi)。治療過程中停服可能影響DPN進展的藥物。治療組：予歸龍湯(當歸、桂枝各10 g, 地龍12 g, 赤芍、銀杏葉、路路通各15 g, 細辛6 g)，每日1劑，每劑由煎藥室高壓濃縮煎煮為300 ml藥液，分裝2袋，每袋150 ml，早晚各溫服1袋。對照組：予甲鈷胺分散片0.5 mg/片(國藥準字H20080290)，口服，3次/d。以上兩組連續(xù)治療4周。

3 療效評價標準 治療前后兩組中醫(yī)臨床癥狀總積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，以“肢體麻痹、疼痛、發(fā)涼”為主要癥狀，以“少氣懶言，精神疲倦，腰膝酸軟，多汗”等為次要癥狀，主癥按正常、輕、中、重分別記為0、2、4、6分，次癥按正常、輕、中、重分別記為0、1、2、3分。

結(jié) 果

1 兩組治療前后臨床癥狀總積分比較 治療組治療前癥狀總積分(18.66±2.89)分，治療后(9.86±2.22)分，差值為(8.46±1.54)分；對照組治療前癥狀總積分(18.50±2.11)分，治療后(13.96±2.20)分，差值為(4.53±1.32)分。兩組治療前比較(P>0.05)；兩組治療后臨床癥狀總積分均有所下降，組內(nèi)比較(P<0.05)；治療后兩組比較(P<0.05)；兩組治療前后臨床癥狀總積分的差值比較(P<0.05)。

2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平變化比較 經(jīng)治療，兩組患者血清TNF-α、IL-6水平較治療前均有所下降，以治療組變化幅度尤為明顯，組內(nèi)比較(P<0.05)；治療后兩組比較(P<0.05)；且治療組與對照組治療前后血清TNF-α絕對值的差值[(4.37±1.45)μg/L與(2.51±1.13)μg/L]、IL-6絕對值的差值[(10.23±4.75)μg/L與(7.59±3.84)μg/L]比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 兩組治療前后雙側(cè)脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)傳導速度變化比較 兩組治療后神經(jīng)傳導速度均有改善，組內(nèi)比較(P<0.05)；治療后兩組比較(P<0.05)；且治療組與對照組治療前后脛神經(jīng)神經(jīng)傳導速度絕對值的差值[左下肢(4.68±2.65)與(3.32±1.48)，右下肢(5.45±3.49)與(3.73±2.59)]、腓總神經(jīng)神經(jīng)傳導速度絕對值的差值[左下肢(5.93±2.54)與(5.74±2.78)，右下肢(3.87±1.61)與(4.53±1.79)]比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

討 論

DPN為糖尿病常見并發(fā)癥，其病發(fā)率、致殘率逐年增長。近年來，有研究表明[3-4]，免疫炎癥反應在DPN的發(fā)病過程中起重要作用，其原因大多被認為是由于長期高血糖環(huán)境引起神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化，容易被巨噬細胞特異性識別，并被其吞噬而引起神經(jīng)髓鞘脫失。神經(jīng)髓鞘的脫失造成自身抗原成份的暴露，細胞在這些抗原的作用下產(chǎn)生一系列的細胞因子，這些細胞因子上調(diào)了自身免疫應答，介導了炎性反應過程。炎性因子在免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，根據(jù)其功能可分為抗炎和促炎兩大類，促炎主要包括TNF-α、IL-6等，抗炎包括白介素-2、白介素-10等。TNF-α主要由巨噬細胞活化淋巴細胞產(chǎn)生，體內(nèi)生產(chǎn)過多易導致神經(jīng)纖維尤其是感覺神經(jīng)纖維的損害，同時IL-6水平受血糖調(diào)節(jié)，高血糖狀態(tài)下，易刺激胰島細胞分泌IL-6，而IL-6可促進B淋巴細胞分化，產(chǎn)生大量IgG，進而促進殺傷性T淋巴細胞克隆的過度激活，此作用與其他細胞因子和效應分子產(chǎn)生的細胞毒作用共同引起胰島B細胞死亡，隨著DPN病變加重的程度，TNF-α、IL-6水平亦明顯增加[5]。因此抑制DPN患者的免疫炎癥反應對于穩(wěn)定病情十分重要。通過檢測患者血清TNF-α、IL-6的水平不僅可較好地反映患者的病情，為臨床治療及預后評估提供重要依據(jù)[6]。

根據(jù)DPN的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬為中醫(yī)學“麻木”、“痛癥”、“血痹”等范疇。根據(jù)DPN的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬為中醫(yī)學"麻木"、"痛癥"、"血痹"等范疇。由消渴病日久遷延發(fā)展而成，其病機具有自身特殊之處。張景岳《大寶論》曰："生化之權(quán)，皆由陽氣"，并認為"陽常不足，陰本無余"，故消渴發(fā)病多由陽虛為始，陰陽俱虛為基本病變，延及日久，則虛實夾雜。由于消渴日久，脾氣不足，腎陽衰微，氣虛無力推血，血停為瘀；陽虛津無所化，則聚而為痰。痰瘀即成，相互膠著，阻于經(jīng)絡(luò)，使陰血難以化生，陽氣更失通達布散之力，四肢失卻溫養(yǎng)，麻、木、冷、痛之癥頻發(fā)。本病發(fā)病原因主要責之消渴病遷延失治，飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞欲過度，導致氣陰耗傷，陰陽氣血虧虛，經(jīng)脈失養(yǎng)，不榮則痛，或陰虛內(nèi)熱，損傷津液，血行不暢，血瘀痹阻脈絡(luò)，不通亦痛。由此可見，本病當屬本虛標實之證，主要以氣血陰陽虧虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標，瘀血貫穿疾病發(fā)展過程的始終。由此可見，本病當屬本虛標實之證，主要以氣血陰陽虧虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標，瘀血貫穿疾病發(fā)展過程的始終。林蘭教授[7]認為本病辨證分為陰陽兩虛脈絡(luò)瘀阻型、陰陽兩虛寒濕痹阻型、肝腎陰虛血不榮經(jīng)型及脾胃兩虛痰瘀互阻型。在臨床治療中發(fā)現(xiàn)大部分患者表現(xiàn)為陽虛血瘀之象，乃因消渴病日久，加之攝生不慎等因素，致機體陽氣虛衰，溫煦氣化功能減退，血行遲滯，氣血虧虛，肌肉及筋脈失于溫養(yǎng)，正如《王旭高臨證醫(yī)案》中所云：“消渴日久，但見手足麻木，肢如冰?！惫手委煯斠詼仃栶B(yǎng)血、活血通絡(luò)為主。

歸龍湯為溫陽活血的代表方劑，由張仲景《傷寒論》中當歸四逆湯化裁而來。方中當歸養(yǎng)血和血，赤芍活血祛瘀，二藥并用，滋補營血之不足，且補血而不滯血；桂枝溫經(jīng)散寒，溫通血脈；路路通、地龍通行經(jīng)脈；銀杏葉活血通絡(luò)；細辛辛溫走竄，溫散寒凝，與桂枝配伍，溫陽氣，暢血行。七藥相合，溫、補、通三者并用, 共奏溫陽養(yǎng)血、活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，當歸可緩解炎癥反應，降低血清中IL-6、TNF-α的水平，具有調(diào)節(jié)免疫平衡的作用[8]。桂枝對促炎因子具有一定的下調(diào)作用，且與溫通經(jīng)脈藥物配伍時對血清的TNF-α、IL-6下調(diào)作用優(yōu)于單味桂枝[9]。銀杏葉的主要成分銀杏內(nèi)酯可抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的生成，控制炎癥反應的過度發(fā)生[10-11]。

本次研究顯示，兩組治療前后在癥狀總積分、血清TNF-α水平、血清IL-6水平、神經(jīng)傳導速度方面均有所改善，且治療組明顯優(yōu)于對照組。從治療結(jié)果可知，歸龍湯能顯著降低陽虛血瘀型DPN患者血清TNF-α、IL-6水平，對臨床癥狀及神經(jīng)傳導速度的改善程度，較對照組明顯。歸龍湯通過下調(diào)炎癥因子水平抑制免疫炎癥反應，從而對DPN神經(jīng)有保護作用，為指導臨床和中藥新藥的開發(fā)利用提供客觀科學依據(jù)。

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ClinicalobservationoneffectofGuilongdecoctiononTNF-αandIL-6inpatientswithYangdeficiencyandbloodstasistypeDPN

Xie Tiantian, Jian Xiaobing.

Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine(Guangzhou 510000)

Objective: To observe the effects of Guilong decoction on serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and nerve conduction velocity in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN). And to explore the neuroprotective effect of Guilong decoction on DPN patients. Methods:60 patients with diabetic peripheral neuropathy were randomly divided into two groups. The control group was given oral administration of Guilong decoction. The control group was given oral mecobalamin dispersible tablets. The levels of serum TNF-α, serum IL -6 level, nerve conduction velocity and total clinical symptoms of traditional Chinese medicine. Results: The level of serum TNF-α (2.51±1.13) and IL-6 (7.59±3.84) in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). The neurological conduction velocity and clinical symptoms in the treatment group were significantly improved compared with the control group (P<0.05). Conclusion:Guilong decoction can improve the clinical symptoms of the patients more obviously than the control group, which may be related to the decrease of TNF-α and IL-6 in patients.

Diabetic neuropathies/ traditional Chinese medicine therapy @ Guilong decoction IL-6 TNF-α

*廣州市中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合科技項目(20162A011008)

糖尿病神經(jīng)病變/中醫(yī)藥療法 @歸龍湯 白介素-6 腫瘤壞死因子-α

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.12.029

(收稿：2017-07-30)