含水蛭制劑對(duì)下肢深靜脈血栓形成預(yù)防作用及安全性的Meta分析

張冬，何杏儀

(1湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，武漢430015；2廣東省佛山職工醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院)

含水蛭制劑對(duì)下肢深靜脈血栓形成預(yù)防作用及安全性的Meta分析

張冬1，何杏儀2

(1湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，武漢430015；2廣東省佛山職工醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)含水蛭制劑對(duì)下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防作用及安全性。方法 用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、Current Controlled Trials、TheNational Reseach Register、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫關(guān)于含水蛭制劑預(yù)防下肢深靜脈血栓的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間自建庫至2016年5月。RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)1 073篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的10篇。使用含水蛭制劑治療的患者下肢深靜脈血栓形成發(fā)生率低于低分子肝素治療者(P<0.05)，二者肺栓塞發(fā)生率、嚴(yán)重出血發(fā)生率、病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 含水蛭制劑可有效降低下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率，與低分子肝素比較未增加并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，較為安全。

下肢深靜脈血栓形成；含水蛭制劑；Meta分析

下肢深靜脈血栓形成在血管外科較常見，且發(fā)病率有上升趨勢[1]?；颊咧饕憩F(xiàn)為患肢腫脹、疼痛，如發(fā)生血栓脫落，則可直接導(dǎo)致肺栓塞造成患者猝死[2]，影響患者生活質(zhì)量[3]。因此，對(duì)下肢深靜脈血栓形成進(jìn)行預(yù)防有重要意義[4]。水蛭始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《名醫(yī)別錄》曰其：“苦，微寒，有毒[5]。入肝、膀胱兩經(jīng)，功能破血瘀、散積聚、通經(jīng)脈、利水道，臨床用治蓄血，癥瘕，積聚，婦女經(jīng)閉，干血成癆，跌撲損傷，目亦痛，云翳等癥[6]。王廣洋稱其“存瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，于氣分絲毫無損，而血瘀默然于無形，真良藥也”[7]?，F(xiàn)代藥理研究表明，水蛭體內(nèi)含抗凝血物質(zhì)，如水蛭素、肝素及抗血栓素，具有抗凝血、抗血栓形成、改善血液流變性等作用[8]。近年來，用含水蛭中藥預(yù)防深靜脈血栓形成的報(bào)道日益增多[9]。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)含水蛭制劑對(duì)下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防作用及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 數(shù)據(jù)庫建庫至2016年5月已公開發(fā)表的，關(guān)于“水蛭用于預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和安全性”的文獻(xiàn)。關(guān)鍵詞包括“水蛭”“水蛭制劑”“深靜脈血栓”“效果”“溶栓”等，分別以中英文檢索詞配合檢索。檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、Current Controlled Trials、TheNational Reseach Register、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，并手工檢索相關(guān)領(lǐng)域雜志[10]。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為對(duì)照試驗(yàn)；②干預(yù)組和對(duì)照組有確切的研究；③納入病例符合水蛭與其他抗凝藥物對(duì)血栓預(yù)防效果的對(duì)照研究；④至少提供1個(gè)所需的結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不完整，結(jié)局指標(biāo)不明確；③數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)化為可合并數(shù)據(jù)；④排除綜述、會(huì)議摘要、信件等類型文獻(xiàn)。

1.3 觀察指標(biāo) ①下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防效果；②肺栓塞發(fā)生情況；③嚴(yán)重出血情況；④患者死亡情況。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文題和摘要，如為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，遇不同意見討論解決或咨詢第三位評(píng)價(jià)者。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用Cochrane Handbook 5.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，首先看文獻(xiàn)所選用的研究對(duì)象是否符合隨機(jī)分配的方法；其次，對(duì)研究對(duì)象、治療方案的具體實(shí)施者、負(fù)責(zé)測量研究結(jié)果的人或參與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的人員采用盲法；第三，是否分配隱藏。每篇文獻(xiàn)均進(jìn)行以上三方面的評(píng)價(jià)，如評(píng)價(jià)結(jié)果為“是”，則說明有低度偏倚；如評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，則說明有高度偏倚；如評(píng)價(jià)結(jié)果為“不清楚”，則說明缺乏相關(guān)的準(zhǔn)確信息，或偏倚情況不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及95%的可信區(qū)間(95%CI)表示，資料異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，本研究選用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢出文獻(xiàn)1 073篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為10篇[11～20]，均為外文文獻(xiàn)，共16 425例患者。納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，實(shí)驗(yàn)組用藥為水蛭制劑，2篇文獻(xiàn)[14,17]用量為10 mg/d，1次/d，其余文獻(xiàn)用量為2.5 mg/d，2次/d；對(duì)照組用藥為伊諾肝素，30 mg，2次/d，抗凝時(shí)間10～14 d。兩篇文獻(xiàn)[14，15]的盲法或分配隱藏方法[18]未提及或描述不恰當(dāng)，列為低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)。

2.2 水蛭制劑對(duì)下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防效果 有8篇文獻(xiàn)觀察了水蛭制劑對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防效果。使用含水蛭制劑治療7 544例，發(fā)生下肢深靜脈血栓形成35例，發(fā)生率為0.46%；使用低分子肝素治療6 287例，發(fā)生下肢深靜脈血栓形成51例，發(fā)生率為0.81%；二者發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.90，95%CI為4.84～12.88，P<0.05)。

2.3 肺栓塞發(fā)生情況 有9篇文獻(xiàn)觀察了肺栓塞情況。使用含水蛭制劑治療7 843例，發(fā)生肺栓塞32例，發(fā)生率為0.41%；使用低分子肝素治療6 582例，發(fā)生肺栓塞23例，發(fā)生率為0.35%，二者肺栓塞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.29，95%CI為0.15～0.56，P>0.05)。

2.4 嚴(yán)重出血發(fā)生情況 有10篇文獻(xiàn)觀察了嚴(yán)重出血發(fā)生情況。使用含水蛭制劑治療9 151例，發(fā)生嚴(yán)重出血94例，發(fā)生率為1.03%；使用低分子肝素治療6 931例，發(fā)生嚴(yán)重出血53例，發(fā)生率為0.76%，二者嚴(yán)重出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.12, 95%CI為-0.13～0.38，P>0.05)。

2.5 死亡情況 有5篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了隨訪時(shí)間內(nèi)患者死亡情況。使用含水蛭制劑治療的患者共隨訪7 062例，死亡15例，病死率0.21%；使用低分子肝素治療共隨訪6 038例，死亡19例，病死率0.31%；二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，水蛭具有破血、逐瘀的功效，可用于治療痛經(jīng)等[21]。水蛭素是從水蛭中提取的一種凝血酶抑制劑，能對(duì)凝血酶產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，阻止纖維蛋白的凝固，可用于各種血栓類疾病的治療[22]。

深靜脈血栓形成主要是血流較慢、靜脈壁受到損傷及血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)所致，上述因素可致患者體內(nèi)的凝血和溶血平衡狀態(tài)打破，從而促使血栓形成[23]。而靜脈血流的流動(dòng)速度本身就較緩慢，易發(fā)生血栓。下肢深靜脈血栓形成受諸多因素的影響，年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、麻醉方式及輸血與否均是術(shù)后血栓形成的危險(xiǎn)因素。提前使用抗凝藥物可對(duì)深靜脈血栓形成起到較好的預(yù)防作用。

水蛭素是一種對(duì)凝血酶產(chǎn)生較強(qiáng)抑制作用的天然抗凝血藥物。只有新鮮的水蛭唾液腺分泌物中才含有水蛭素，干燥后或水蛭經(jīng)加工后水蛭素會(huì)受到一定程度破壞，不具備對(duì)凝血酶的抑制作用。但中醫(yī)藥中應(yīng)用的水蛭多為整體干燥后再入藥，這充分說明水蛭中除了水蛭素，還可能存在其他活性成分，具有抗凝血功能。本研究中的文獻(xiàn)均未對(duì)水蛭素以外的成分進(jìn)行研究，這是今后的研究方向之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用含水蛭制劑治療的患者下肢深靜脈血栓形成發(fā)生率低于低分子肝素治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而肺栓塞發(fā)生率、嚴(yán)重出血發(fā)生率、病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明含水蛭制劑的確可降低深靜脈血栓形成的發(fā)生率，起到一定預(yù)防作用，且對(duì)下肢靜脈血栓脫落的預(yù)防作用與低分子肝素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與低分子肝素比較，含水蛭制劑未增加嚴(yán)重出血的發(fā)生，因此臨床應(yīng)用相對(duì)安全。

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