43例乳腺原發(fā)性淋巴瘤患者臨床病理特征及預(yù)后分析

于辰華，陸蘇，崔芳，劉紅

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060)

43例乳腺原發(fā)性淋巴瘤患者臨床病理特征及預(yù)后分析

于辰華，陸蘇，崔芳，劉紅

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060)

目的 探討乳腺原發(fā)性淋巴瘤(PBL)患者臨床病理特征及預(yù)后影響因素。方法 回顧性分析43例PBL患者的臨床資料，總結(jié)PBL患者的臨床病理特征及預(yù)后影響因素。結(jié)果 全組43例患者均為女性，中位年齡50歲，首發(fā)癥狀多為無(wú)痛性腫物，腫物多位于乳腺外上象限(58.1%)。術(shù)前乳腺B超及鉬靶難與良性腫瘤區(qū)分，乳腺粗針穿刺及快速冰凍病理診斷率亦不高。手術(shù)后病理診斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)30例，淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤2例，黏膜相關(guān)淋巴組織型結(jié)節(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤各1例。43例患者中38例行手術(shù)加化療，9例行術(shù)后放療，化療方案以CHOP為主。中位隨訪時(shí)間33個(gè)月，5年總生存率和無(wú)病生存率分別為42%和20%。年齡、臨床分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)為總生存的獨(dú)立預(yù)后因素(P均<0.01)；而臨床分期(P=0.03)、IPI(P=0.01)、放療(P=0.02)為無(wú)病生存的獨(dú)立預(yù)后因素。骨髓為最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，其次為同側(cè)及對(duì)側(cè)乳腺。結(jié)論 PBL以DLBCL多見(jiàn)，預(yù)后差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早，影像學(xué)檢查缺乏特異性，手術(shù)僅能明確診斷；應(yīng)采取以化療、放療為主的綜合方案治療。

乳腺原發(fā)淋巴瘤；手術(shù)；預(yù)后

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(PBL)原發(fā)于無(wú)淋巴組織的乳腺，屬于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤結(jié)外侵犯的一種。PBL的發(fā)生率很低，約占結(jié)外惡性淋巴瘤的2.2%，占乳腺惡性腫瘤的0.04%～0.5%[1～3]。目前關(guān)于PBL的臨床病理特征、預(yù)后及治療效果的影響因素尚不明確。現(xiàn)對(duì)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的43例PBL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 基本資料 收集1997年1月～2013年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的43例PBL的患者資料，均由石蠟病理切片確診。患者均為女性，年齡28～89歲，中位年齡50歲。均因首發(fā)乳腺腫物就診，腫物位于右側(cè)20例、占46.5%，位于左側(cè)19例、占44.2%；病程最短4天，最長(zhǎng)達(dá)30年。其中3例伴有皮膚紅腫，1例伴有皮膚破潰。訴腫物局部疼痛者6例，余無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。臨床分期(Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn))為ⅠE期(病變僅侵犯淋巴結(jié)以外的單一臟器)24例，ⅡE期(病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫膈同側(cè)一個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié))10例，ⅢE期 (病變累及淋巴結(jié)以外一個(gè)器官，加以橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)受累)4例，Ⅳ期(病變侵犯多處淋巴結(jié)，或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)5例；排除侵犯乳腺的繼發(fā)性乳腺淋巴瘤及其他部位淋巴瘤。

1.2 相關(guān)檢查及結(jié)果 臨床特征：查體見(jiàn)腫物位于外上象限者25例，占58.1%；腫物直徑0.8～12 cm，其中11例直徑≥5 cm，平均直徑3.9 cm。余18例中腫物分布于內(nèi)上象限者9例，乳暈區(qū)5例，外下及內(nèi)下象限各2例；腫物平均直徑2 cm。18例患者伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。43例行雙乳彩超及雙乳鉬靶檢查，彩超檢查提示腫物為良性8例，可疑惡性10例，乳腺癌25例；鉬靶檢查提示良性7例，可疑惡性8例，惡性28例(其中2例伴鈣化)。5例行腫物粗針穿刺病理檢查考慮為B細(xì)胞淋巴瘤3例，乳腺浸潤(rùn)性癌2例。32例行術(shù)中快速冰凍病理檢查，診斷為非霍奇金淋巴瘤3例，乳腺浸潤(rùn)性癌7例，髓樣癌1例，小細(xì)胞惡性腫瘤21例。28例患者于術(shù)后行骨髓穿刺，4例考慮為骨髓侵犯，余穿刺結(jié)果為陰性。石蠟切片病理診斷為霍奇金淋巴瘤1例；非霍奇金淋巴瘤42例，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤30例(占69.8%)，黏膜相關(guān)淋巴組織型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤各1例，淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤2例。

1.3 術(shù)后治療及預(yù)后 37例CHOP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松)方案行術(shù)后輔助化療， 20例CD20陽(yáng)性者中僅5例加用利妥昔單抗，化療周期為4～6周期。行術(shù)后放療者15例，放療劑量為36～50 Gy。隨訪及預(yù)后：總生存時(shí)間(OS)指首次確診至死亡的時(shí)間，若患者未死亡則為末次隨訪時(shí)間；無(wú)病生存(DFS)指首次確診至病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間，若未復(fù)發(fā)進(jìn)展則為末次隨訪時(shí)間。本組隨訪至2015年11月，中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月，全組死亡20例，均因腫瘤致死，32例出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，其中同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)4例，轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)乳腺4例，骨髓轉(zhuǎn)移6例，腦轉(zhuǎn)移5例；余轉(zhuǎn)移部位不詳。經(jīng)Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存率，5年OS率為42%，5年DFS率為20%。Logistic單因素分析顯示，年齡、臨床分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI，根據(jù)年齡、行為狀態(tài)、Ann Arbor、乳酸脫氫酶、結(jié)外病變侵犯位數(shù)等評(píng)分計(jì)算)為OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P均<0.01)；而臨床分期(P=0.03)、IPI指數(shù)(P=0.01)、放療(P=0.02)為DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

2 討論

乳腺在自主免疫過(guò)程中可產(chǎn)生淋巴組織，該淋巴組織為免疫系統(tǒng)的組成部分，可發(fā)生淋巴瘤。PBL發(fā)病癥狀與乳腺癌并無(wú)明顯差異，大部分患者均以乳腺無(wú)痛性腫物就診。Sabate等[4]報(bào)道了乳腺鉬靶檢查中PBL多呈現(xiàn)缺乏乳腺癌特有的細(xì)顆粒樣鈣化、毛刺征、結(jié)構(gòu)紊亂等特征。但本組43例患者術(shù)前影像學(xué)檢查均未提示淋巴類腫物，可見(jiàn)影像學(xué)診斷的特異性較低。文獻(xiàn)報(bào)道PBL存在明顯的發(fā)病部位傾向，外上象限為好發(fā)部位，另有部分患者雙側(cè)乳腺同時(shí)起病，發(fā)生率為6%～13%[5～7]，本研究中腫物位于乳腺外上象限者占58.1%，雙乳同時(shí)發(fā)病者占9.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

PBL的臨床表現(xiàn)與原發(fā)在其他部位的相同病理類型的淋巴瘤相似，明確病理類型對(duì)治療方案的選擇及預(yù)測(cè)預(yù)后均有指導(dǎo)意義。粗針穿刺和乳腺腫物切除活檢是確診的主要方法，WHO病理分類中，霍奇金淋巴結(jié)非常少見(jiàn)，主要以非霍奇金淋巴結(jié)為主，其中又以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為主要病理類型，占70%～80%[8]，其他類型有濾泡型淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤以及淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等。本研究資料中包括了以上各種病理類型，且以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤所占比例最大。

對(duì)于PBL的治療目前尚缺乏大宗前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，故無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。有報(bào)道PBL患者并不能從乳腺癌根治術(shù)中獲益，擴(kuò)大手術(shù)范圍可能延誤后續(xù)放療和化療的時(shí)間[9]。即使有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PBL仍不建議行腋淋巴結(jié)切除術(shù)。PBL腫物短期內(nèi)增長(zhǎng)迅速，因其影像學(xué)診斷缺乏特異性，故凡輔助檢查可疑惡性的短期內(nèi)增長(zhǎng)較快的乳腺腫物均應(yīng)行粗針穿刺或腫物切檢明確病理，必要時(shí)加做免疫組化輔助淋巴瘤的診斷。若輔助檢查懷疑有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則應(yīng)行全身檢查以尋找原發(fā)病灶?；煂?duì)于控制PBL患者局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，以阿霉素為基礎(chǔ)的化療方案可提高OS，對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤R-CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)化療方案。本資料中62.8%的患者接受CHOP化療方案，尚無(wú)明確研究表明化療聯(lián)合利妥昔單抗是否能從中獲益，但有文獻(xiàn)提出對(duì)于CD20陽(yáng)性的PBL患者加用利妥昔單抗可改善預(yù)后[10，11]。此外，Aviles等[2]研究表明6周期CHOP化療聯(lián)合乳腺及同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)的放療組比單用化療或放療組可明顯改善預(yù)后，本研究證實(shí)放療為DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，因此化療聯(lián)合放療應(yīng)為PBL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

關(guān)于PBL預(yù)后的影響因素存在頗多爭(zhēng)議。根據(jù)Ryan等[1]的報(bào)道，IPI、化療方案、放療與OS密切相關(guān)；Jeanneret-Sozzi等[12]報(bào)道臨床分期、放療是預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究數(shù)據(jù)顯示，年齡、臨床分期、IPI為OS的獨(dú)立預(yù)后因素；而臨床分期、IPI、放療為DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。Yhim等[13]報(bào)道，PBL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)率達(dá)5%～16%。本組患者PBL轉(zhuǎn)移者以骨髓轉(zhuǎn)移最為多見(jiàn)，與報(bào)道一致，其他依次為同側(cè)乳腺、對(duì)側(cè)乳腺、腦轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。Tomita等[14]對(duì)1 221例接受R-CHOP化療的DLBCL患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用腰穿鞘內(nèi)注射治療僅在睪丸淋巴瘤中有預(yù)防作用，而對(duì)乳腺、骨髓、腎上腺累及的淋巴瘤中并不能減低中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率。對(duì)此尚需進(jìn)一步研究。

關(guān)于PBL患者的預(yù)后文獻(xiàn)報(bào)道不一，但大多數(shù)研究者認(rèn)為其病死率高，預(yù)后較乳腺癌差[15]。本組患者5年OS率僅為42%，5年DFS率為20%，預(yù)后較差。提示臨床對(duì)確診為PBL者應(yīng)及早行全身臟器及骨穿檢查排除轉(zhuǎn)移，制定綜合治療方案。

[1] Ryan G, Martinelli G, Kuper-Hommel M, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast: prognostic factors and outcomes of a study by the International Extranodal Lymphoma Study Group[J]. Ann Oncol, 2008,19(2):233-241.

[2] Aviles A, Delgado S, Nambo MJ, et al. Primary breast lymphoma: results of a controlled clinical trial[J]. Oncology, 2005,69(3):256-260.

[3] Domchek SM, Hecht JL, Fleming MD, et al. Lymphomas of the breast: primary and secondary involvement[J]. Cancer, 2002,94(1):6-13.

[4] Sabate JM, Gomez A, Torrubia S, et al. Lymphoma of the breast:clinical and radiologic features with pathologic correlation in 28 patients[J]. Breast J, 2002,8(5):294-304.

[5] Surov A, Holzhausen HJ, Wienke A, et al. Primary and secondary breast lymphoma: prevalence, clinical signs and radiological features[J]. Br J Radiol, 2012,85(1014):195-205.

[6] Meroni S, Moscovici OC, Rahal D, et al. Synchronous bilateral primary breast lymphoma[J]. Breast J, 2012,18(4):378-379.

[7] Zygogianni AG, Kokkakis J, Antypas C, et al. Bilateral primary breast Burkitt′s lymphoma[J]. Breast J, 2010,16(6):655-656.

[8] Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World Health Organization classification of hematological malignancies, report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia, November 1997[J]. Mod Pathol, 2000,13(2):193-207.

[9] Ganjoo K, Advani R, Mariappan MR, et al. Non-Hodgkin lymphoma of the breast[J]. Cancer, 2007,110(1):25-30.

[10] Armitage JO. How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Blood, 2007,110(1):29-36.

[11] Calvo-Villas JM, Martin A, Conde E, et al. Effect of addition of rituximab to salvage chemotherapy on outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation[J]. Ann Oncol, 2010,21(9):1891-1897.

[12] Jeanneret-Sozzi W, Taghian A, Epelbaum R, et al. Primary breast lymphoma: patient porfile, outcome and prognostic factors. A multicentre Rare Cancer Network study[J]. BMC Cancer, 2008, 5(8):86.

[13] Yhim HY, Kim JS, Kang HJ, et al. Matched-pair analysis comparing the outcomes of primary breast and nodal diffuse large B-cell lymphoma in patients treated with rituximab plus chemotherapy[J]. Int J Cancer, 2012,131(1):235-243.

[14] Tomita N, Yokoyama M, Yamamoto W, et al. Central nervous system event in patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]. Cancer Sci, 2012,103(2):245-251.

[15] Abbondanzo SL, Seidman JD, Lefkowitz M, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast：a clinicopathologic study of 31 cases[J]. Pathol Res Pract, 1996,192(1):37-43.

劉紅(E-mail: lh713@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.04.025

R737.9

B

1002-266X(2017)04-0074-03

2016-02-23)