肝臟象現(xiàn)代研究重要發(fā)現(xiàn)述評＊

侯雅靜，陳家旭，李曉娟

（北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 北京 100029）

臟象理論中，肝不再是解剖學概念中的獨一器官，而是具有一些特定功能的概念總稱。肝在五行屬木，為陰中之陽，通于春氣。木曰曲直，故肝的功能為木舒暢調(diào)達的特性表現(xiàn)。肝臟象理論中肝功能正常運行是維持、保障機體多種生理功能正常發(fā)揮的重要條件。目前，國內(nèi)學者針對臟象理論中肝所體現(xiàn)出的疏泄、藏血、應(yīng)春功能進行臨床、實驗、理論等多方面的研究，發(fā)現(xiàn)肝疏泄、藏血、應(yīng)春功能異常與應(yīng)激、情志、認知類疾病的發(fā)生密切相關(guān)，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、傳統(tǒng)四軸等，而調(diào)肝藥物可多靶點的進行干預(yù)，深入發(fā)掘中醫(yī)肝臟象理論的微觀機制。

1 肝主疏泄現(xiàn)代研究成果

肝主疏泄功能，包括：疏調(diào)氣血、調(diào)節(jié)情志、促進消化、通利水道、調(diào)理生殖。中醫(yī)認為，任何形式的病邪首先是影響了機體正常的氣機，進而氣血津液及臟腑功能失調(diào)。研究表明肝藏血、主疏泄的功能調(diào)控中樞為腦中樞，功能區(qū)涉及到邊緣葉、海馬、下丘腦等。有學者[1]從生物學角度研究，認為肝主疏泄功能同現(xiàn)代心理應(yīng)激理論相應(yīng)。現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)之間，存在著多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素以及免疫因子所介導(dǎo)的相互調(diào)節(jié)作用，完成對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及循環(huán)、呼吸、消化、泌尿、造血、生殖等系統(tǒng)的整合。NIM網(wǎng)絡(luò)是維持機體內(nèi)環(huán)境及生理功能平衡和穩(wěn)定的根本基礎(chǔ)。這與中醫(yī)學強調(diào)的陰陽氣血，臟腑協(xié)調(diào)平衡的整體觀是高度一致的[2]。

1.1 肝主疏泄與情緒現(xiàn)代研究

《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》：“東方生風、風生木”，以風、木來概括和比喻肝的自然屬性，風性輕揚，善行數(shù)變；木性柔和，疏暢條達。肝氣疏泄暢達，木氣調(diào)達，周身氣平血和，則情志愉悅；若肝失疏泄，氣機郁結(jié)不暢，則或因氣郁而情志抑郁，多愁善感，或因氣郁化火而急躁易怒，失眠驚悸。肝主疏泄調(diào)暢情志的過程是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機體的過程，涉及中樞、外周的多個層次、靶點及環(huán)節(jié)的變化。中醫(yī)肝臟象調(diào)節(jié)情志的過程類似于機體生理狀態(tài)下的應(yīng)激過程。因此，從“應(yīng)激醫(yī)學”作為切入點開展對“肝主疏泄調(diào)暢情志”的生物學機制特別是中樞神經(jīng)生物學機制研究成為目前研究的熱點。應(yīng)激是生物體抵御外界生存環(huán)境的不良刺激所作出的一種生理性防御反應(yīng)。通?？煞譃閮蓚€時相：面臨急性應(yīng)激時，表現(xiàn)出焦慮、煩躁易怒、失眠驚悸，頭暈、多汗等契合“肝木不達，氣郁化火”的機理；面臨慢性應(yīng)激時，表現(xiàn)出情緒低落，郁郁寡歡，多愁善感，契合“肝失疏泄，氣機郁滯”。

急性應(yīng)激時，機體表現(xiàn)出的煩躁易怒、頭暈、失眠、多汗等，與植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)。早期對肝主疏泄與植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的研究發(fā)現(xiàn)，肝之虛實兩類證候出現(xiàn)截然相反的植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂現(xiàn)象，肝實證包括肝火上炎證、肝陽上亢證等血漿去甲腎上腺素、腎上腺素含量增高，出現(xiàn)以交感偏亢的植物神經(jīng)功能紊亂；而肝虛證包括肝血虛證、肝陰虛證等血漿去甲腎上腺素、腎上腺素含量降低，出現(xiàn)以副交感偏亢的植物神經(jīng)功能紊亂。近年來，從急性應(yīng)激時交感神經(jīng)亢進做為切入點，系統(tǒng)闡釋了“肝失疏泄，氣郁化火”的一系列機體反應(yīng)。具體來說，肝郁化火證出現(xiàn)的血漿去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺升高，T3、T4降低，促甲狀腺素升高等交感腎上腺髓質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)亢進的指標變化。從而引起胃腸充氣而見“脅痛”，雌孕激素水平異常而“月經(jīng)不調(diào)”，血管平滑肌收縮而見“緊張、心悸和脈弦”。然而，肝失疏泄情志抑郁所見的以“抑郁”為焦點的情志變化，以及肝郁化火所見的以“焦慮”為焦點的情志變化，可能更多的側(cè)重于中樞神經(jīng)生物學機制的失調(diào)。

肝失疏泄出現(xiàn)“抑郁”樣的情緒變化，主要涉及中樞皮層、邊緣系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸等部位?，F(xiàn)代研究集中在以下幾大方面：①單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：肝郁大鼠在海馬、下丘腦、前額葉皮質(zhì)、腦脊液及全腦部位出現(xiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素及其代謝產(chǎn)物顯著下降。②中樞氨基酸水平：研究發(fā)現(xiàn)海馬、杏仁核、皮層的興奮性氨基酸，以谷氨酸及其受體（離子性受體N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體(AMPAR)；代謝性受體GluRs）為代表，其產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)毒性作用，可能是肝失疏泄，引起“抑郁”樣精神行為的生物學機制之一[3,4]。而研究也發(fā)現(xiàn)肝失疏泄致使的谷氨酸過量釋放的病理過程中，中樞特別是海馬和皮層糖皮質(zhì)激素的異常升高扮演著至關(guān)重要的角色[5]。③神經(jīng)肽及神經(jīng)營養(yǎng)因子：神經(jīng)肽是一類作用于神經(jīng)元之間從而影響機體攝食、代謝、社會行為、學習記憶等活動的神經(jīng)元信號分子，扮演著神經(jīng)肽激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細胞因子等角色。在眾多神經(jīng)肽中，神經(jīng)肽Y（NPY）是肝失疏泄情緒抑郁生物學機制的熱點研究對象。這是因為，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)的NPY是調(diào)節(jié)情感及行為的關(guān)鍵因子，同時NPY作為下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中重要的促進食欲因子，在“肝失疏泄-情志不暢-食欲下降”的過程中起著重要的作用[6]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體是肝郁情緒抑郁研究的重點。BDNF能夠刺激新生神經(jīng)元發(fā)育、生長和成熟，又具有調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放，因此在中樞神經(jīng)的結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性上起著重要的作用。大量研究論證了中樞皮層、海馬及杏仁核內(nèi)BDNF的異常表達，也可能是肝失疏泄，情緒抑郁的生物學機制之一[7]。④中樞神經(jīng)免疫：近年來，細胞因子特別是中樞細胞因子也是肝失疏泄，所致情緒抑郁的研究中的重點。中樞細胞因子一方面影響糖皮質(zhì)激素受體，影響丘腦下部和垂體對皮質(zhì)醇升高的敏感性，導(dǎo)致HPA軸的負反饋減少，最終引起HPA軸的多度激活，參與情緒活動。另一方面影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的合成及再攝取。此外，細胞因子持續(xù)激活，使得星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞等相關(guān)神經(jīng)元細胞發(fā)生凋亡受損、膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元交互作用出現(xiàn)障礙，參與情緒行為活動。⑤下丘腦-垂體-腎上腺軸軸體亢進：持續(xù)遭受不良應(yīng)激源刺激的大鼠，可出現(xiàn)下丘腦及血漿促腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、血漿皮質(zhì)酮的升高，HPA軸下游靶器官腎上腺微觀結(jié)構(gòu)受損，這些HPA軸亢進現(xiàn)象在應(yīng)用疏肝方劑后得以改善。

肝郁化火出現(xiàn)“焦慮”樣的情緒變化，主要涉及中樞藍斑-邊緣系統(tǒng)的改變，當各種致病因素引起藍斑擾動杏仁核、海馬邊緣系統(tǒng)時，出現(xiàn)心煩易怒，焦慮不安等精神變化。在肝失疏泄所致焦慮情緒研究中，著重研究了藍斑—CRF系統(tǒng)和藍斑—去甲腎上腺素系統(tǒng)，從應(yīng)激高位中樞藍斑投射的信號，可以通過CRF能神經(jīng)元或去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，作用于邊緣系統(tǒng)以及下丘腦，從而引起精神活動異常[8]?！案斡艋鸪霈F(xiàn)焦慮煩躁”的研究與“肝失疏泄，情緒抑郁”的生物學研究相近，目前從中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸水平、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)免疫以及HPA軸等不同層次均進行過研究，主要涉及皮層和邊緣系統(tǒng)的中樞部位。

1.2 肝主疏泄與消化現(xiàn)代研究

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“木之性主疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化?！爆F(xiàn)階段國內(nèi)學者從胃腸動力學角度對肝主疏泄可助脾胃運化這一臟象理論進行研究，著重對與消化密切相關(guān)的胃腸的激素調(diào)節(jié)進行研究。胃腸道功能易受到環(huán)境應(yīng)激和情緒變化的影響，所以被稱為是人類最大“情緒器官”，肝郁脾虛證大鼠胃腸功能減弱可能與血漿MTL及胃蛋白酶升高有關(guān)[9,10]。肝主疏泄影響消化功能涉及腦腸軸，其中腦腸肽發(fā)揮重要生物學效應(yīng)，可能成為藥物治療肝失疏泄影響脾胃運化的靶點。例如肝郁脾虛大鼠模型的血漿Ghrelin濃度降低，而Ghrelin是在下丘腦和胃皆可表達作用的肽類物質(zhì)，具有增加食欲、調(diào)節(jié)能量代謝平衡以及促進胃酸分泌等生物學功能，肝郁失于疏泄可通過影響Ghrelin表達繼而影響胃腸消化功能[11]。機體物質(zhì)與能量的產(chǎn)生有賴于脾胃的運化功能，脾胃為氣血生化之源，但肝主疏泄調(diào)節(jié)氣機卻是脾胃正常升降的前提。

1.3 肝主疏泄與生殖現(xiàn)代研究

人類的生殖功能依賴肝主疏泄功能的正常運行，肝氣舒暢，肝血充足則氣血沖任調(diào)和，肝血濡養(yǎng)宗筋，肝氣疏泄精血以維持女子胎孕，男子生育的機能[12]。從肝-情志-內(nèi)分泌的關(guān)系，以及生殖系統(tǒng)男女有別的角度出發(fā)，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)女性肝失疏泄影響生殖主要通過下丘腦-垂體-卵巢-性腺軸，男性則與下丘腦-垂體-睪丸-性腺軸功能異常有關(guān)。當機體長期處于精神緊張或壓力狀態(tài)下，會導(dǎo)致肝氣郁結(jié)不暢，研究發(fā)現(xiàn)情緒緊張會抑制下丘腦分泌GNRH，使垂體分泌FSH、LH減少，可引發(fā)卵泡發(fā)育不良或不發(fā)育，導(dǎo)致閉經(jīng)甚至不孕[13]。肝統(tǒng)前陰，主筋，而陰莖以筋為體，陰器不用所致諸癥多責之于足厥陰肝經(jīng)，男性生殖內(nèi)分泌疾病主要表現(xiàn)為下丘腦-垂體-睪丸軸的異常，具有合成雄激素和精子的睪丸是這一病變的中心環(huán)節(jié)。情志活動的異?？梢杂绊懙较虑鹉X-垂體-睪丸軸，導(dǎo)致男性神經(jīng)、內(nèi)分泌功能紊亂，出現(xiàn)男性睪丸生精功能紊亂，影響生殖功能，這與肝調(diào)暢情志切合[14]。例如：血清泌乳素（PRL）升高與情感變化相關(guān)，而血清泌乳素（PRL）持續(xù)升高可導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，引發(fā)男性性功能障礙，反面應(yīng)證肝主疏泄可參與生殖功能調(diào)控。

2 肝藏血現(xiàn)代研究

肝藏血包含調(diào)節(jié)血量、貯藏血液、收攝血液的生理功能，現(xiàn)代醫(yī)學從肝臟的凝血因子產(chǎn)生不足，或門靜脈血液的調(diào)節(jié)、分布異常研究闡釋中醫(yī)之“肝不藏血”。肝臟是人體內(nèi)重要儲血器官，肝臟細胞可合成相關(guān)凝血因子達到凝血目的，同時可控制抗凝血及纖維蛋白溶解等不利因素以保證凝血功能正常[15]。這些肝臟生理功能都與中醫(yī)臟象理論“肝藏血”中調(diào)節(jié)血量、收攝血液相呼應(yīng)，同時“肝藏血”功能與促紅細胞生成素（EPO）通路相關(guān)，腎臟和肝臟分泌的促紅細胞生成素是一種激素樣物質(zhì)，具有促進紅細胞生成功能。運用疏肝調(diào)血方劑可以調(diào)節(jié)輻照后小鼠血清中血小板生成素（TPO）、促紅細胞生成素（EPO）的表達，促進骨髓抑制小鼠造血功能的恢復(fù)[16]。體現(xiàn)了中醫(yī)理論中肝參與血液生成的理念，同時也體現(xiàn)了肝藏血中腎精化血歸于肝的思想。

肝藏血功能失常根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為兩類：一、肝藏血不足導(dǎo)致肝之經(jīng)脈、組織失養(yǎng)，呈血虛之狀。二、肝不能正常收攝血液，即肝不藏血，臨床可見吐血、衄血或崩漏等癥狀。肝纖維化肝氣郁大鼠，肝超聲檢測結(jié)果示門靜脈血液回流受阻，肝動脈血流量代償性增加，臨床常出現(xiàn)蜘蛛痣、鼻衄、牙齦出血、皮膚和黏膜有紫斑或出血點，女性常有月經(jīng)過多等肝不藏血的表現(xiàn)[17]。同樣，乙肝肝硬化患者出現(xiàn)神疲乏力、目澀、肝掌、蜘蛛痣等肝失藏血的證候特點時，其對應(yīng)血液中凝血酶原時間、凝血酶及活化部分凝血活酶時間均有明顯延長，體現(xiàn)出不同程度的凝血功能障礙[18]?；凇案?血管”的角度對肝凝血系統(tǒng)、EPO通路及肝相關(guān)血液流變學的研究，發(fā)現(xiàn)“肝藏血”功能失常可引發(fā)出血、貧血、微循環(huán)障礙等。而肝主藏血功能同樣依賴于肝主疏泄功能的正常運行，其生物學效應(yīng)可能同樣從中樞腦區(qū)及邊緣系統(tǒng)到下游的神經(jīng)、遞質(zhì)、激素、血管受體，肝臟血管、肝臟非實質(zhì)細胞系統(tǒng)等整體調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用。故今后可從“腦-肝-血管”軸的角度，基于肝血管和生理、神經(jīng)支配等方面，探討“藏血”的機制。

3 肝應(yīng)春，肝開竅于目現(xiàn)代研究

“肝應(yīng)春”出自《素問·六節(jié)藏象論》：“肝者，罷極之本，魂之居也……此為陽中之少陽，通于春氣?！敝钢嗅t(yī)肝臟的生理功能與春季的氣候變化具有同步相通和協(xié)同的關(guān)系?，F(xiàn)代醫(yī)學提出的“生物鐘”規(guī)律相似，其實質(zhì)是指“肝藏血”、“主疏泄”等功能自穩(wěn)調(diào)節(jié)在不同季節(jié)會相應(yīng)改變，即肝的生物鐘作用機制。從生物學角度分析這種季節(jié)性改變，應(yīng)是體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在四季變化的綜合體現(xiàn)。人體的腦-血管軸、腦-內(nèi)分泌軸、腦-腸軸的微觀分子指標也存在著應(yīng)時而變的規(guī)律，這些可能都與高位調(diào)節(jié)器——松果體密切相關(guān)[19]。隨著四季肝功能變化，褪黑素合成限速酶AANAT m RNA表達呈相反趨勢，體現(xiàn)“肝應(yīng)春”功能在不同季節(jié)對自身及其他臟腑的調(diào)控作用[20]。海馬體中5-HT可以反應(yīng)中樞活動狀態(tài)，而其表達量具有季節(jié)性差異，或成為肝應(yīng)春的中樞調(diào)控作用點[21]。臨床和流行病學研究中均已證實[22]，生物節(jié)律改變和睡眠障礙已經(jīng)成為精神疾病的預(yù)測因子，而抑郁癥的產(chǎn)生與長期睡眠中斷和慢性失眠相關(guān)，中醫(yī)理論中肝疏泄藏血功能失調(diào)，可能會導(dǎo)致氣滯或氣逆，兩種氣機變化均會引發(fā)情志異常改變，側(cè)面應(yīng)證了肝應(yīng)春功能與機體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，而松果體可能為其功能最高調(diào)控位點。

《素問·金匾真言論》云“東方色青，人通于肝，開竅于目，藏精于肝?！备闻c目在生理上由經(jīng)絡(luò)直接連屬，肝可藏血，而目受血能視，肝主疏泄，肝和則目能辨色。針對目與肝關(guān)系，現(xiàn)代研究從與視覺相關(guān)的微量元素、代謝途徑和肝臟相關(guān)性闡發(fā)肝開竅于目的生理病理基礎(chǔ)。肝藏血，血液中富含多種維生素及微量元素，其中維生素A被稱為抗眼病維生素，肝功能異常時視黃醇結(jié)合蛋白生成不足，血漿維生素A水平降低，會引發(fā)弱光敏感性下降[23]。在肝與眼之間，微量元素發(fā)揮生物效應(yīng)具有直接聯(lián)系，例如：眼是含鋅量較多的器官之一，而鋅主要在肝臟吸收，肝部疾病可使鋅的吸收減少導(dǎo)致鋅缺乏，同時使鋅結(jié)合量下降，進一步損害視力[24]。這些維生素及微量元素從肝發(fā)揮作用于眼都以血液為載體，體現(xiàn)了中醫(yī)肝臟象中目受血而能視的理論。肝臟除了可合成或吸收與眼功能相關(guān)的微量元素外，其還可分泌合成影響眼功能的蛋白物質(zhì)，例如：肝細胞生長因子是非新生血管增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵因素[25]。除此之外，眼部病變與肝脂代謝異常相關(guān)：高脂血證患者脂代謝異常，極易繼發(fā)視網(wǎng)膜小動脈粥樣硬變等眼部疾病[26]。肝臟的代謝功能可影響眼功能變化，當肝失疏泄，肝不藏血引起肝功能異常，其相關(guān)代謝途徑或可能構(gòu)成肝開竅于目的生物學網(wǎng)絡(luò)，而與眼功能相關(guān)的微量元素或成為影響兩者的效應(yīng)靶點。

4 小結(jié)

肝臟象包含多個生理功能，這些功能涉及的體內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)龐大而復(fù)雜，所以目前研究采取以疾病發(fā)病機制與肝功能失調(diào)的相關(guān)性為基礎(chǔ)，結(jié)合中藥以方測證為切入點，從基因、蛋白等層面觀測指標表達變化是較為可行的方法。在臨床研究中，大部分成果都是針對調(diào)肝方藥的療效進行研究分析，以臨床驗證藥物療效為準，未見有進一步探索，在今后臨床研究中，可以綜合運用組學方法，深入觀察肝功能失調(diào)人群體內(nèi)生理病理變化，從基因、蛋白、代謝等多個層面進行研究期許可以了解肝臟象生物學機制。在實驗室研究中，多數(shù)研究報道為特定指標的表達變化與病證模型及藥物組的比對研究，研究成果多為散亂的點，缺乏系統(tǒng)性，同時在指標的選取中存在非特異性指標問題。其次，近年來少見關(guān)于肝臟象功能與組織結(jié)構(gòu)的相關(guān)報道，可能因臟象本質(zhì)是功能的綜合表現(xiàn)，若單從形態(tài)學角度對獨一臟器或結(jié)構(gòu)進行研究難有突破，但我們可在病證結(jié)合研究中參考疾病病灶和特異性指標表達涉及的相關(guān)組織，并進行形態(tài)學觀察，可能會在組織結(jié)構(gòu)上發(fā)現(xiàn)肝臟象功能的效應(yīng)器。總覽肝臟象研究我們多從不同疾病與肝臟功能失調(diào)關(guān)系開展研究，亦是對異病同治的生物學機制進行補充，同時我們可以加入對同一疾病不同證候的研究，運用同病異治與異病同治的研究思路，即可以排除疾病本身對肝功能的影響又可以找到相同臟象功能的共同生理基礎(chǔ)，有利于完善臟象理論的生物學網(wǎng)絡(luò)。

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