中藥品種藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地補充申請申報資料要求及注意事項

北京市藥品審評中心（100061）羅立宇 于震 焦立功

1 法規(guī)依據(jù)

《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》附件：藥品注冊形式審查補充要求中“四，關(guān)于補充申請（八）《藥品注冊管理辦法》附件4中藥品補充申請注冊事項第20項涉及藥品實際生產(chǎn)地址變更的，申請人應(yīng)按照《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》附件‘第二部分生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓’中‘5.藥學(xué)研究資料’的技術(shù)要求補充提供相應(yīng)研究資料?！?/p>

2 申報資料要求

2.1 藥品批準證明文件及附件 藥品批準證明性文件及其附件的復(fù)印件，包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件等。附件指上述批件的附件，如藥品質(zhì)量標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。

2.2 證明性文件 《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。申請的中藥制劑中如包含按批準文號管理的原料藥的應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品質(zhì)量標準、檢驗報告書等復(fù)印件。還應(yīng)提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。

2.3 藥品說明書和標簽樣稿及詳細修訂說明。

2.4 藥學(xué)研究資料

2.4.1 詳細說明生產(chǎn)場地變更前后處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地、藥材前處理（包括炮制）以及制法中的藥用輔料等內(nèi)容的一致性。

2.4.2 工藝研究資料的一般要求 詳細說明場地變更前后生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法的一致性，不應(yīng)發(fā)生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。同時要考慮生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應(yīng)當(dāng)重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。

2.4.3 提供的藥品標準應(yīng)與藥品批準證明文件附件中的質(zhì)量標準一致，同時要進行質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證研究。

2.4.4 樣品的檢驗報告書 生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)的各3批樣品，按照已批準的質(zhì)量標準進行檢驗。

2.4.5 藥物穩(wěn)定性研究資料 要對3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與地址變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。穩(wěn)定性申報資料應(yīng)包括：①供試品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。②試驗條件，如溫度、光照強度、相對濕度、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀。③穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求。④在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式表示，可附相應(yīng)的圖譜。⑤凡以具體數(shù)值表達的檢測結(jié)果，應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)。⑥應(yīng)對試驗結(jié)果進行分析，并得出相應(yīng)的結(jié)論

2.4.6 直接接觸藥品的包裝材料和容器不得變更，并同時提交執(zhí)行標準及檢驗報告書。

3 目前審評中發(fā)現(xiàn)的問題

①工作原理未改變的前提下，部分生產(chǎn)設(shè)備型號變更，或生產(chǎn)規(guī)模變更，或工藝參數(shù)的調(diào)整，或輔料級別變更等未進行相應(yīng)的工藝驗證研究。②質(zhì)量標準檢測方法未進行方法學(xué)驗證研究。③未進行生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)的各3批樣品的產(chǎn)品質(zhì)量分析，并根據(jù)分析結(jié)果得出相應(yīng)的結(jié)論。④未進行生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)的各3批樣品的穩(wěn)定性對比研究，并總結(jié)分析數(shù)據(jù)變化。⑤包材供應(yīng)商變更，應(yīng)進行相應(yīng)的驗證研究。

藥品生產(chǎn)場地的變更會引起生產(chǎn)工藝、批量、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備等方面的差異，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進行變更生產(chǎn)場地的工藝驗證研究工作，以期重現(xiàn)原地址的藥品質(zhì)量，切實做好地址變更工作。