食物隱蔽過敏原風險評估與風險管理

蔣易蓉 陸柏益 任一平

1 前言

食物過敏是過敏患者對某些食物蛋白質(zhì)產(chǎn)生的一種不良免疫反應，影響著全世界約1%～4%的成年人和8%的兒童［1］。在發(fā)達地區(qū)，例如美國與歐盟，約有千萬人群受到食物過敏的困擾，影響著日常生活質(zhì)量，甚至威脅生命安全。食物過敏的發(fā)生非常迅速，微小劑量的食物過敏原就能引起嚴重的食物過敏反應，并且?guī)缀鯖]有治療的特效藥［2］。研究表明，避免接觸食物過敏原是唯一有效的預防食物過敏發(fā)生的方法［3］。但在日常生活中，過敏患者發(fā)現(xiàn)避免接觸或攝入食物過敏原存在一定難度，而意外接觸食物過敏原的風險主要來自于預包裝食品中的隱蔽過敏原。隱蔽過敏原是指預包裝食品在加工過程中因輔料、工藝、環(huán)境等因素直接或間接引入的不屬于食品主體本身的致敏蛋白質(zhì)［4］。關(guān)于隱蔽過敏原的風險評估與風險管理在保護過敏患者，降低其與隱蔽過敏原的接觸概率中具有重要意義。

2 食物隱蔽過敏原的風險評估

風險評估的概念來自于傳統(tǒng)研究對環(huán)境中風險因子的評價與控制，隨著學科交叉化發(fā)展，風險評估也逐漸用于食物中風險因子的評價與控制。目前，國際標準化組織(ISO)已出臺相應的標準化操作手冊(Guide51)用于指導各學科間風險評估項目執(zhí)行的標準化。一般認為，風險評估項目的開展需要首先確定明確的風險因子。風險因子是指可能使個人或群體暴露于某一特定危害的某種因素，而其風險的大小表示為其引起一定程度危害的可能性大小。在食物隱蔽過敏原的風險評估中，風險因子即為隱蔽過敏原，而其帶來的風險即為過敏患者攝入預包裝食品后發(fā)生過敏反應的可能性。通過合理的風險評估，這種可能性可以依據(jù)大數(shù)據(jù)統(tǒng)計而被量化，從而更為公正、科學地看待隱蔽過敏原所帶來的風險。標準化的風險評估流程分為四個步驟，分別為危害識別、危害特征描述、暴露評估和風險特征描述［5］。其中，危害識別是對風險可能引起的危害進行定性與定量，危害特征描述是確定劑量與反應頻率或反應程度之間的相互關(guān)系，暴露評估是確定危害在人群中的暴露途徑、暴露頻次與暴露劑量等，而基于前三步的研究成果，最終利用統(tǒng)計學公式確定風險，并進行風險特征描述，為風險管理提供數(shù)據(jù)支持。

2.1 危害識別 對于過敏患者來說，包含過敏原的食物對個體產(chǎn)生的風險與個人的免疫系統(tǒng)特性有關(guān)，不同的個體對不同過敏原的致敏反應存在巨大的個體差異，因此對于特定致敏原的危害識別存在一定的難度。報道稱，目前有超過150種食物可以引起IgE介導的食物過敏，而真正引起食物過敏反應的是食物中包含的特殊蛋白質(zhì)，并稱為過敏原［6］。根據(jù)流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)分析，常見的食物過敏原具有八大來源，分別為牛乳、雞蛋、小麥、大豆、花生、堅果、蝦蟹與魚類。而研究表明，真正引起人體免疫系統(tǒng)應激反應的是食物中過敏原蛋白質(zhì)的線性表位，同時受到蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的影響，不同人群的IgE可結(jié)合同一過敏原蛋白質(zhì)的不同線性表位［7］。因此，對于個體來說，食物中含有能與其IgE結(jié)合的，并引發(fā)不同程度過敏反應的過敏原蛋白質(zhì)，就認為該食物對其存在一定程度的危害。

2.2 危害特征描述——致敏閾值的確定 人體免疫系統(tǒng)對過敏原蛋白質(zhì)的識別基于過敏原蛋白質(zhì)上的某些特異性區(qū)域或空間結(jié)構(gòu)，這些特異性區(qū)域被稱為抗原表位，分為線性表位與空間表位，研究表明，引起食物過敏的抗原表位多為線性表位。而不同人群對同一過敏原蛋白質(zhì)的識別抗原表位是不同的，這表明即使不同人的食物過敏是由同一過敏原蛋白質(zhì)引起的，其體內(nèi)的生物化學反應基礎(chǔ)也不盡相同，因此，由同一過敏原蛋白質(zhì)引起的食物過敏反應在不同人體內(nèi)的劑量－反應效應也各異。為更好的識別或定義人群對特定過敏原的劑量－反應效應，臨床醫(yī)學學者提出雙盲口服激發(fā)試驗，以此來確定不同人群對不同過敏原蛋白質(zhì)的致敏閾值［8］。致敏閾值的概念來源于傳統(tǒng)風險評估中的NOAEL值和LOAEL值，分別為無明顯損害作用水平和最低可見損害作用水平。其中，雙盲口服激發(fā)試驗所確定的致敏閾值即為最低可見損害作用水平［9］。

致敏閾值是風險評估的重要參考依據(jù)，但致敏閾值的確定受到檢測方法與被試人群的限制，因此目前確定的部分致敏閾值具有高度的片面性，且只能作為全面試驗的參考依據(jù)。目前公認的致敏閾值的確定方法為雙盲口服激發(fā)試驗，即為在一定控制條件下的人體試驗，用含有一定劑量過敏原的食物對可能致敏的人群進行口服致敏激發(fā)，確定在攝入多大劑量的過敏原時，個體會發(fā)生過敏反應［10］。可知，雙盲口服激發(fā)試驗受到受試人群的限制，一般患有嚴重食物過敏癥的患者將拒絕參與此類試驗中，因為一旦達到致敏劑量，將發(fā)生不可挽回的嚴重后果。而志愿參與此類試驗的受試人群一般都自知不會發(fā)生嚴重的食物過敏反應，因此試驗結(jié)果只能片面的表現(xiàn)部分人群的致敏閾值。而雙盲口服激發(fā)試驗的結(jié)果也受到食物本身的限制，一種食物中含有多種密不可分的過敏原蛋白質(zhì)，究竟是哪種過敏原蛋白質(zhì)中的什么結(jié)合位點引發(fā)的過敏并不能通過此類試驗獲得結(jié)果。美國FDA曾提出四種可用于確定致敏閾值的方法，分別為化學分析法、定性推斷法、安全評估法和風險評估法［11］。其中，風險評估法被認為是最為科學、可靠的確定方法，可通過概率模型的計算，預測可能的致敏閾值，并進而作為風險評估的依據(jù)［12，13］。

2.3 暴露評估 暴露評估是風險評估的第三個主要步驟，用于確定食物過敏患者可能攝入過敏原的劑量。而區(qū)別于傳統(tǒng)的毒理學風險評估，食物過敏原的暴露評估需要精確到一份食物或者是一頓餐食。食物過敏反應是人體免疫系統(tǒng)對外來致敏原作出的快速應答反應，其潛伏期僅為數(shù)分鐘至幾小時，一旦攝入嚴重的致敏物質(zhì)，沒有有效手段可阻止迅速發(fā)生的食物過敏反應。因此，可靠的暴露評估是提醒過敏患者避免攝入有風險的食物，并從源頭預防食物過敏反應的發(fā)生。暴露評估主要分為兩部分的評估，一部分是致敏食物中過敏原蛋白質(zhì)含量的測定，另一部分是人群可能攝入致敏食物的劑量確定。在致敏食物的過敏原蛋白質(zhì)含量的測定中，可靠的檢測方法是關(guān)鍵，目前常用的檢測方法是PCR(聚合酶鏈式反應)和ELISA(酶聯(lián)免疫吸附法)，其中PCR是基于DNA的檢測技術(shù)，用于食物來源品種的定性分析，對基因的檢測具有高靈敏度，但無法區(qū)分同一種屬來源的蛋白質(zhì)且不能進行蛋白質(zhì)的定量檢測［14］。而ELISA方法可實現(xiàn)目標蛋白質(zhì)的定量檢測，但在食品基質(zhì)中易受到復雜基質(zhì)的影響，表現(xiàn)出假陽性［15］。同時，在食品加工過程中，由于加工流水線、加工環(huán)境污染等原因，可能造成過敏原的交叉污染，在食品中引入配料表中不存在的過敏原蛋白質(zhì)。而ELISA方法的檢測靈敏度不能很好地滿足這類過敏原蛋白質(zhì)的定量檢測［16］。目前，高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法等化學分析方法更多地用于食物過敏原的檢測中，對應的檢測方法可發(fā)揮質(zhì)譜高靈敏度、高準確性、高再現(xiàn)性的特點，具有良好的應用前景。在人群攝入致敏食物的劑量確定中，不僅需要確定多少比例的人群會攝入多少劑量的某種食物，更需要確定人群每次的食物攝入量，特別是針對過敏人群來說。在傳統(tǒng)毒理學的風險評估中，對于不同人群每人每日某種食物的攝入量已經(jīng)進行了居民膳食調(diào)查，調(diào)查結(jié)果也進行了概率模型的運算與擬合。而在過敏原的風險評估中，暴露評估應以傳統(tǒng)的居民膳食調(diào)查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，進一步確定每人每次某種食物的攝入量，并建立相應的概率評估模型進行暴露評估與擬合運算。

2.4 風險特征描述 風險特征描述是風險評估的重要步驟，是將上述流行病學調(diào)查、致敏閾值分析與暴露評估的結(jié)果進行總結(jié)評估。在理想狀態(tài)下，風險評估將計算過敏患者攝入食物后食物中殘留的過敏原引發(fā)過敏反應的發(fā)生率并評估過敏反應的危害特征。而在實際情況中，風險評估的特征描述在許多嚴重致敏的食物中是存在限制的，其受到流行病學調(diào)查、致敏閾值和暴露評估的局限性的限制，因此，食物過敏原的風險評估僅具有參考價值。

3 食物隱蔽過敏原的風險管理

對于食物過敏患者來說，真正的風險并非來自致敏食物本身，而是來自交叉污染引入的食物過敏原［17］。這部分食物過敏原被稱為食物隱蔽過敏原［18］。而由于食物過敏原的風險評估目前受到流行病學數(shù)據(jù)、致敏閾值和暴露評估數(shù)據(jù)的限制，缺乏進行系統(tǒng)風險評估的條件。因此在目前的研究基礎(chǔ)下，針對食物隱蔽過敏原，風險管理比風險評估更具有時效性。

3.1 食物過敏原的法律法規(guī) 在食物過敏原的風險管理中，各國政府與相關(guān)組織都密切關(guān)注全球的動態(tài)。歐盟在歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學學院(EAACI)的建議下，于2003年首先發(fā)布了相關(guān)的指令(歐盟2003/89/EC指令)，指出食物過敏原包括:含有麩子的谷物及其制品(例如:小麥、黑麥、大麥、燕麥、斯佩爾特小麥、卡姆小麥或其雜交品種);甲殼綱(動物)及其制品;雞蛋及其制品;魚及其制品;花生及其制品;大豆及其制品;牛奶及其制品(包括軟糖);堅果及其制品(例如:杏仁、榛子、胡桃、腰果、美洲山核桃、巴西堅果、阿月渾子果、澳大利亞堅果和昆士蘭堅果);芹菜及其制品;芥末及其制品;芝麻及其制品;二氧化硫和濃度大于每公斤10 g的亞硫酸鹽。目前，大部分國家針對食物過敏原時，一般指的就是以上提及的食物過敏原［19］。

美國在2006年1月1日實施《食品過敏原標簽和消費者保護法案》，規(guī)定所有在美國銷售的包裝食品，必須符合有關(guān)食品過敏原標注要求，其中過敏原主要指牛奶、蛋、魚類、甲殼貝類、樹堅果類、小麥、花生、大豆等8種成分［20］。這是全球第一個強調(diào)食物過敏原標識的，且具有法律效應的法律法規(guī)，法案中強調(diào):對于含有未聲明過敏原的產(chǎn)品，美國FDA可能會要求產(chǎn)品召回［21］。隨后，日本在修訂后的《食品衛(wèi)生法》中規(guī)定了對雞蛋、牛奶、小麥、蕎麥、花生等五種食物為原料的加工食品和添加物，必須在容器和包裝上注明所含的過敏性物質(zhì)，推薦過敏物質(zhì)20種，包括:鮑魚、魷魚、鮭魚卵、蝦、柑桔、蟹、獼猴桃、牛肉、核桃、鮭魚、鮫魚、大豆、雞肉、豬肉、松菇、桃子、山藥、蘋果、膠凍、香蕉［22］。另外，韓國規(guī)定必須標識的食品致敏原包括雞蛋、牛奶、蕎麥、花生、大豆、小麥、鯖魚、蟹、豬肉、桃子和西紅柿，并強調(diào)即使是最低水平含量的致敏原也必須在標簽上顯示。加拿大于2011年強化了對過敏原的標識規(guī)定，規(guī)定的過敏原包括:花生、雞蛋、牛奶、樹生堅果、小麥、大豆、芝麻籽、海鮮、亞硫酸鹽以及芥末［23］。澳大利亞也要求將食品中的花生、魚蝦、麩質(zhì)等過敏原成分標注在食品標簽上［24］。

我國對食品過敏原的研究和關(guān)注與國外發(fā)達國家相比有著較大差別，不僅表現(xiàn)在國內(nèi)關(guān)于這類的研究和報道較少。國家標準GB 7718—2011《預包裝食品標簽通則》中有提及致敏物質(zhì)的標識，并建議在使用八大類過敏原作配料或加工過程中可能帶入時，推薦食品生產(chǎn)廠家對食品過敏原予以標注而并未作出強制規(guī)定［25］。我國不僅是一個食品生產(chǎn)大國，也是一個食品消費大國，在進出口食品的監(jiān)管方面，需要更為可靠和過硬的技術(shù)手段。而由于目前我國缺乏對食品標簽標注過敏原的強制性要求，不利于對出口食品的質(zhì)量監(jiān)督和對進口食品安全性的監(jiān)管。

3.2 食物過敏原標識與標準化 食物過敏原的風險控制對于了解食品中所有配料，并將配料中的致敏物質(zhì)或注意事項告知消費者具有重要作用，有利于降低由于食物過敏引起的食品安全事件的發(fā)生率。過敏原的風險控制需包括預包裝食品的生產(chǎn)全過程，即從原輔料采集、生產(chǎn)、儲藏、銷售的全過程［26］。根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，食物過敏原的原輔料及含過敏原的產(chǎn)品需依據(jù)指定的過敏原識別表進行識別。對于過敏體質(zhì)的人群，預包裝食品標簽上正確、清楚地標識出過敏原成分，可以使患有過敏性疾病的消費者更容易分辨出食品過敏成分，及時回避過敏食品帶來的危害，明確標識是防止他們發(fā)生食物過敏反應甚至危及生命最有效的措施［27］。

標準化的食物過敏原識別管理是正常運行食物過敏原風險管理體系的重要保障［28］。一般地，在采購含有過敏原的食物原輔料時，應要求供應商對過敏原原料進行標識，采用批號識別的方式與非過敏原原料進行區(qū)分;工廠在接收過敏原原輔料時，應對運輸車輛進行檢查，確認其他原輔料未受到過敏原原輔料的污染，并記錄檢查結(jié)果;入庫后過敏原物料與其他物料分區(qū)存放，并做好過敏原原輔料標識。同時對于產(chǎn)品的標簽設計需要滿足預包裝食品標簽通則中的相關(guān)規(guī)定，按照要求對產(chǎn)品中含有的過敏原成分以及消費者注意事項進行標識。目前，在經(jīng)濟全球化和市場國際化的趨勢下，各國食品逐漸走向國際市場，但由于各國間標簽法規(guī)標準不一致的問題易導致某些國家受到技術(shù)壁壘的限制，影響其國家的經(jīng)濟利益［29］。我國的過敏原標識與其他國家存在一定的差距，出口食品生產(chǎn)企業(yè)對過敏原的標注也不夠重視，導致我國食品在出口時受到不同程度的影響。為防止各國標準不一致對出口食品造成的不利影響，開展食物過敏原標識標準化的工作有利于消除經(jīng)濟全球化帶來的不利影響。

3.3 無過敏原污染食物的管理 攝入含有過敏原的食物能夠引起速發(fā)的過敏反應，并對消費者造成致命的威脅。食品制造商需對其產(chǎn)品中可能含有的過敏原進行管理和標識。而目前不含有過敏原的食物在歐洲和美洲等地不斷出現(xiàn)在人們的視線中，吸引過敏患者嘗試一些他們本不能享受的美食，這些類型的食品同時標有非常高的售價，是食品精細化過程中發(fā)展而來的一個食品領(lǐng)域［30］。然而，目前不含過敏原的食品管理并不成體系，存在一些可能含有過敏原的食品聲稱不含有過敏原，這些產(chǎn)品若存在于市場中對過敏患者將造成不可挽回的悲?。?1］。因此，針對聲稱不含有過敏原的食品的確證是政府監(jiān)管需要完善的一部分工作。

目前已有的確證流程是基于危害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)而建立的，包括五個主要步驟，分別為申請、審核、決議、證書發(fā)放和維護或更新［32］。首先，認證機構(gòu)提供了一個標準化的申請與遞交形式，接著認證機構(gòu)根據(jù)ISO 19011進行審核管理。認證機構(gòu)中的認證人員需要有豐富的認證經(jīng)驗，了解生產(chǎn)加工過程中可能出現(xiàn)的危害，確保完整、一致、可信的認證結(jié)果。而認證結(jié)果的裁決需要所有相關(guān)的認證機構(gòu)共同完成，只有所有相關(guān)機構(gòu)都認為滿意，裁決結(jié)果才是同意認證，認證證書進而才能有效發(fā)放。當然，認證證書的發(fā)放完成并不代表整個認證過程就已經(jīng)完成，認證機構(gòu)還需要對認證結(jié)果進行維護與更新。維護與更新的工作是要求認證機構(gòu)對具有證書的產(chǎn)品進行常規(guī)檢查，確保產(chǎn)品的加工過程、品質(zhì)和品名不出現(xiàn)更改與篡改。對于有利于提高產(chǎn)品品質(zhì)、降低成本的新型技術(shù)，給予及時的認證和更新。而對于因經(jīng)濟利益等原因惡意降低產(chǎn)品品質(zhì)、降低運營成本的行為，應予以及時的發(fā)現(xiàn)與禁止。其中，造成嚴重后果的行為應受到法律的制裁。

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