基于Meta分析的2型糖尿病與消化系統(tǒng)癌癥相關(guān)性研究現(xiàn)狀探析＊

金銘歆，盧慧敏，褚潤茹，馬凱雯，郝一鳴，王憶勤

（上海中醫(yī)藥大學上海市健康辨識與評估重點實驗室/中醫(yī)四診信息化實驗室 上海 201203）

2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，患者雖然能夠產(chǎn)生胰島素，但是由于胰島素抵抗，從而導致胰島素作用不良，長此以往，胰島素分泌量漸漸降低。而胰島素抵抗和胰島素分泌不足最終導致了血糖水平的升高。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[1]，2015年全球約有4.15億人患有糖尿病，其中中國糖尿病人口數(shù)量高達1.096億。在高收入國家，2型糖尿病約占糖尿病患病人數(shù)的87%-91%，預計到2040年，全世界將有6.42億糖尿病患者。

近年來，越來越多的臨床流行病學研究認為，2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與癌癥的發(fā)病率和致死率具有一定的相關(guān)性。楊篷等[2]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者臨床患癌率明顯高于非糖尿病患者患癌率，并且隨著年齡與糖尿病病史的增長，患癌率呈顯著的上升趨勢。Duggan等[3]研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗（IR）與不同類型癌癥的高死亡率有關(guān)，即患癌的糖尿病患者比患癌的非糖尿病患者有更高的死亡率。同時Barone等[4]通過結(jié)合23種流行病研究的證據(jù)也發(fā)現(xiàn)糖尿病增加了不同類型癌癥的死亡率。其中一部分流行病學研究調(diào)查了2型糖尿病與消化系統(tǒng)癌癥的相關(guān)性，Mills等[5]發(fā)現(xiàn)患有糖尿病的結(jié)直腸癌患者較非糖尿病的結(jié)直腸癌患者有更高的腫瘤特異性死亡率和全因死亡率。隨著2型糖尿病與癌癥的相關(guān)性研究成果日益增多，不同時間、地區(qū)、人群、暴露因素等條件導致了結(jié)果的一致性欠穩(wěn)定。而Meta分析是將研究同一問題的若干研究的同質(zhì)結(jié)果或數(shù)據(jù)，進行合并分析，從而獲取樣本更大、覆蓋地區(qū)更廣的綜合結(jié)果，使得研究結(jié)論更加可靠、更具有代表性。因此，本文回顧了近十年國內(nèi)外研究者運用Meta分析，對2型糖尿病與消化系統(tǒng)癌癥相關(guān)性進行研究的成果，概述如下。

1 2型糖尿病與上消化道癌癥的相關(guān)性

1.1 2型糖尿病與口腔癌的相關(guān)性

口腔癌是較常見的一種惡性腫瘤，位列全身惡性腫瘤的第六位[6]，在一些高發(fā)的地區(qū)，每年新增的口腔癌病例占男性惡性腫瘤的25%[7]。目前2型糖尿病與口腔癌之間的聯(lián)系存在著一些爭議。Gong等[8]納入了13項研究進行了meta分析，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病人相比，2型糖尿病患者的口腔癌發(fā)生率明顯增高（SRR=1.15，95%可信區(qū)間：1.02-1.29；P-異質(zhì)性=0.277，I-2=15.4%)，并且同時發(fā)現(xiàn)2型糖尿病能夠增加口腔癌的死亡率（SRR=1.41，95%可信區(qū)間：1.16-1.72），而且2型糖尿病與口腔癌前病變的風險增加有關(guān)（SRR=1.85，95%可信區(qū)間：1.23-2.80；P-異質(zhì)性＝0.038，I-2=57.5%)。但是近十年來2型糖尿病對于口腔癌發(fā)生率及死亡率影響的Meta分析有限，因此兩者之間的相關(guān)性需要通過更廣泛的研究，進一步探討。

1.2 2型糖尿病與食管癌的相關(guān)性

食管癌是發(fā)生于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，全球每年約有30萬人死于食管癌，而我國平均每年因食管癌病死的患者高達15萬人[9]。Huang等[10]對17項流行病學研究進行了Meta分析，以評估2型糖尿病與食管癌風險的關(guān)系。結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，與非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者患食管癌的風險有小幅度的增加（95%CL：1.12-1.50）。可是，近十年2型糖尿病與食管癌相關(guān)性的Meta分析有限，2型糖尿病與食管癌發(fā)病率、死亡率的關(guān)系還需進一步的研究。

1.3 2型糖尿病與胃癌的相關(guān)性

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率都排在惡性腫瘤的第三位[11]。而一些研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群胃癌的發(fā)生率遠高于非糖尿病人群[19]。Shimoyama[12]從PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索出12項相關(guān)研究進行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與胃癌顯著相關(guān)，RR為1.41（P=0.006；95%CL：1.10-1.81)，并且通過數(shù)據(jù)分析顯示，男女雙方患者都表現(xiàn)出與胃癌的聯(lián)系，但是女性患者表現(xiàn)出更高的風險（RR=1.90；95%：1.27-2.85；P=0.002)。不僅如此，結(jié)果還分析出2型糖尿病與胃癌的相關(guān)性表現(xiàn)在東亞的2型糖尿病患者身上（RR=1.77；95CL：0.90-1.68；P＜0.00001），并不表現(xiàn)在西方的2型糖尿病患者的身上（RR=1.23；95%CL：0.90-1.68；P=0.2)。Tian等[13]也通過在亞洲進行的研究分析發(fā)現(xiàn)糖尿病會增加胃癌的患病風險（summary RR=1.19；95%CL：1.07-1.32；I-2=29.8%），同時糖尿病還會增加胃癌的死亡率（summary RR=1.29；95%CL：1.04-1.59）。Yoon等[14]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)預先存在的糖尿病使胃癌的風險增加了大約19%（RR=1.19；95%CL：1.08-1.3），但是這個結(jié)果與地域無關(guān)。胃癌與2型糖尿病的相關(guān)性是否有地域影響還需要進一步探討，但是不可否認的是，2型糖尿病會增加胃癌的患病風險以及胃癌的死亡率。

2 2型糖尿病與下消化道癌癥的相關(guān)性

2.1 2型糖尿病與結(jié)直腸癌的相關(guān)性

結(jié)直腸癌是西方國家導致男性和女性癌癥死亡的三大原因之一[15]，而近幾年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[16]。Guraya等[17]通過Meta分析評價了2型糖尿病與結(jié)直腸癌風險的關(guān)系，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與結(jié)直腸癌風險之間呈正相關(guān)，（RR為1.12；95%可信區(qū)間：1.02-1.42）。Zhu等[18]納入了36個隊列研究，對2型糖尿病與結(jié)直腸癌預后的影響進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌中生存期降低5年，總生存率分別降低18%、19%和16%，這一些列數(shù)據(jù)表明2型糖尿病對結(jié)直腸癌的總生存率有負面影響。Mills等[5]也將六篇文獻納入Meta分析，以研究糖尿病與結(jié)腸癌患者的全因死亡率、腫瘤特異性死亡率之間的關(guān)系，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病增加了結(jié)直腸癌患者17%的死亡風險（相對風險：1.17；95%CL：1.09-1.25），增加了12%的癌癥特異性死亡率（相對風險：1.12；95%CL：1.01-1.24），這就說明，患有糖尿病的結(jié)直腸癌患者會有更高的全因死亡率和腫瘤特異性死亡率。

3 2型糖尿病與消化腺癌癥的相關(guān)性

3.1 2型糖尿病與胰腺癌的相關(guān)性

胰腺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心估計，2012年全球約有33.8萬胰腺癌新發(fā)病例，占全部惡性腫瘤的2.4%，位居第15位[19]。而2010年我國胰腺癌新發(fā)病例68182例，死亡病例57 735例，胰腺癌發(fā)病率為5.19/10萬[20]。2型糖尿病被認為可能是胰腺癌的危險因素，Song等[21]對四十四項研究進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病病程≧2年的患者患胰腺癌的風險率（RR）為1.64（1.52-1.78），糖尿病病程≥5年的患者胰腺癌RR為1.58（1.42-1.75）。糖尿病病程≥10年的患者，患胰腺癌的RR（95%CL）為1.50。上述數(shù)據(jù)說明了長期患有糖尿病會增加患胰腺癌的風險。Mao等[22]將29項研究納入了Meta分析，發(fā)現(xiàn)患有胰腺癌的糖尿病患者比患有胰腺癌的非糖尿病患者，有更高的死亡率（pooled HR:1.13;95%可信區(qū)間：1.04-1.22），新發(fā)糖尿病患者（病程≤2年）的pooledHR（95%CL）為1.52（1.20－1.93），長期糖尿病患者（病程＞2年）的pooled HR為1.22（0.83-1.80），這就說明2型糖尿病與胰腺癌患者死亡率增加有關(guān)，并且胰腺癌患者死亡率與糖尿病病程相關(guān)。不僅如此，Lv等[23]針對2型糖尿病是否對胰腺癌術(shù)后存活率造成影響進行了研究，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病對胰腺癌術(shù)后生存率有極高的負面影響（RR＝1.24；95%CL：1.05-1.45；P=0.01），并且發(fā)現(xiàn)相比起長期糖尿病（病程≥2年，RR=1.74；95%CL：0.86-3.52；P=0.12)，新發(fā)的2型糖尿病（病程＜2年，RR=1.54；95%CL：1.05-1.45；P=0.01)更對胰腺癌患者術(shù)后的生存率有負面影響。以上研究說明，長期患有糖尿病的患者會增加胰腺癌的發(fā)病風險，而新發(fā)糖尿病愈加降低了胰腺癌患者的術(shù)后生存率，因此糖尿病病程長短對于胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響程度有待進一步商榷。

3.2 2型糖尿病與肝癌的相關(guān)性

原發(fā)性肝癌（肝癌）的發(fā)病率占全球成年人惡性腫瘤第六位，其預后差、死亡率極高。近年來有研究[24]認為，2型糖尿病與肝癌風險有關(guān)，2型糖尿病患者肝癌的發(fā)生率是非糖尿病患者的1.5-3倍[25]。Wang等[26]通過Meta分析得出2型糖尿病患者不僅患肝癌是非2型糖尿病患者的2.31倍，其死亡率也高達2.43倍。Wang等[27]也通過Meta分析得到2型糖尿病不僅增加肝癌的發(fā)病風險，也可能是肝癌預后的一個獨立危險的因素。但是近十年來，2型糖尿病對肝癌發(fā)生率及死亡率影響的Meta分析有限，所以兩者之間的相關(guān)性還需要深入的研究探討。

4 降糖藥與2型糖尿病并發(fā)消化系統(tǒng)癌癥的相關(guān)性

二甲雙胍是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一[28]，并且作為降糖藥的二甲雙胍還被研究出能夠降低消化系統(tǒng)癌癥的風險，提高生存率。He等[29]納入了十五個研究進行Meta分析，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍可以降低10%的結(jié)直腸癌的發(fā)病率（OR=0.09，95%CL：0.85-0.96)。并且HR顯示出使用二甲雙胍的結(jié)直腸癌患者有得以改進的生存（HR=0.68，95%可信區(qū)間：0.58-081）。這就表明二甲雙胍治療可以輕微降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率，并適度改善2型糖尿病患者的生存結(jié)局。但這種關(guān)聯(lián)還需要更多的前瞻性研究來證明。Zhou等[30]發(fā)現(xiàn)在二甲雙胍治療下的胰腺癌患者與沒接受二甲雙胍治療的患者相比，有更高的總體生存率（HR=0.84；95%可信區(qū)間：0.73～0.96）這個研究結(jié)果支持了二甲雙胍可能是胰腺癌并發(fā)2型糖尿病患者的最佳降糖藥物的觀點。但應用二甲雙胍治療胰腺癌患者，提高生存率的觀點還值得進一步研究和臨床實踐。Zhang等[31]通過Meta分析研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠降低62%的肝癌風險（OR＝0.38；95%CL：0.24-0.59；P＜0.001）。

在其他類型降糖藥與2型糖尿病并發(fā)消化系統(tǒng)癌癥的相關(guān)性研究中，Zhao等[32]納入了二十項五項研究進行了Meta分析，結(jié)果表明，系統(tǒng)的使用α-葡萄糖苷酶抑制劑與癌癥風險降低相關(guān)（OR 0.86，95%CL 0.78-0.96），特別是胃腸道癌（OR 0.83，95%CL 0.71-0.97）。也就是說α-葡萄糖苷酶抑制劑可降低糖尿病患者患癌癥的風險。

但是同時，孫邀[33]對6項病例研究和隊列研究進行了Meta分析，探討了2型糖尿病患者胰島素治療對結(jié)直腸癌風險的影響，發(fā)現(xiàn)接受胰島素治療的2型糖尿病患者的結(jié)直腸癌風險反而增加了37%。因此使用胰島素治療已經(jīng)患有結(jié)直腸癌的糖尿病患者，或者是進行結(jié)直腸癌手術(shù)后的糖尿病患者，究竟是會加重結(jié)直腸癌的病情嚴重程度，還是會出現(xiàn)積極影響，尚需要更廣泛的病例進一步證實。

5 問題與展望

目前，2型糖尿病導致消化系統(tǒng)癌癥的機制尚未明確，但可歸結(jié)為以下幾種可能性：①高血糖刺激糖酵解，使正常細胞惡變?yōu)槟[瘤細胞[34]。②高胰島素血癥增加IGF-1分泌，刺激上皮細胞增生，最終導致癌癥[35]。③2型糖尿病患者存在細胞免疫調(diào)節(jié)紊亂，進而誘發(fā)惡性腫瘤[36]。④血管內(nèi)皮生長因子為腫瘤細胞的生長提供營養(yǎng)，促進惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[37，38]。但因為每個研究中存在著潛在的臨床混雜因素，而Meta分析又屬于觀察性研究，在研究分析過程中不可避免地存在偏倚[39]。因此，是否將2型糖尿病作為消化系統(tǒng)癌癥的危險因素之一，以及2型糖尿病對消化系統(tǒng)癌癥預后存在的負面影響程度如增加患者死亡率等，還需綜合多種研究方法進一步深入分析。

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