組織蛋白酶B及其抑制劑與腦出血關(guān)系的研究

張 國，林 帥，薛維爽，田 力，滕偉禹*

組織蛋白酶B及其抑制劑與腦出血關(guān)系的研究

張 國1，林 帥1，薛維爽1，田 力2，滕偉禹1*

組織蛋白酶B (Cathepsin B，catB)是溶酶體中研究最為廣泛的蛋白酶之一。腦出血后的細(xì)胞凋亡及繼發(fā)炎性反應(yīng)在腦出血后腦損傷中發(fā)揮重要作用。catB參與腦出血后細(xì)胞凋亡及炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。catB抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過促進(jìn)腦出血后神經(jīng)細(xì)胞突觸重組和周圍新生血管的形成來提高腦出血后的神經(jīng)功能。但目前catB及其抑制劑與腦出血關(guān)系的研究較少。本文就catB及其抑制劑與腦出血的關(guān)系進(jìn)行綜述。

組織蛋白酶B；抑制劑；腦出血；細(xì)胞凋亡；炎癥反應(yīng)

0 引言

腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是指非外傷性的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，是神經(jīng)科常見的急重癥之一。其患病率在歐美國家約占腦血管病的10%～15%，在亞洲約占20%～30%，全世界每年約有200萬患者[1]，具有較高的病死率(1個(gè)月內(nèi)病死率超過40%[2])和致殘率。腦出血急性期的治療主要包括減輕腦水腫、腦保護(hù)和對(duì)癥支持等治療，目前尚無循證醫(yī)學(xué)支持的有效的治療方法[3]。組織蛋白酶B(Cathepsin,catB)是目前溶酶體中研究最為廣泛的蛋白酶之一。Hook等[4]研究表明，catB在腦損傷后的細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)中起重要作用，很有可能成為腦出血治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

本文就catB的分類、分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性及其抑制劑與腦出血的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 catB及其抑制劑

1.1 catB的分類及作用 組織蛋白酶(Cathepsin，cat)是一種主要存在于溶酶體中能夠裂解肽鍵的蛋白水解酶。根據(jù)其催化中心的不同分為3類：①半胱氨酸蛋白酶類，主要包括組織蛋白酶B、C、K、L、M、N、S等；②天冬氨酸蛋白酶類：主要包括組織蛋白酶A、G、R；③絲氨酸蛋白酶類：組織蛋白酶D、E。其中，研究最為廣泛的組織蛋白酶為catB。目前發(fā)現(xiàn)catB與很多疾病相關(guān)，如腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移、胰腺炎、肝臟纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松及其他急、慢性炎癥性疾病。其中catB參與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移已經(jīng)得到很多科學(xué)家的認(rèn)可。隨著人類對(duì)疾病研究的不斷深入，catB與其他疾病的關(guān)系不斷被發(fā)現(xiàn)。目前catB與腦血管病(如腦梗死、動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血等)、腦膜炎及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(如Alzheimer 病、多發(fā)性硬化癥)的關(guān)系都有所研究。然而，目前catB及其抑制劑與腦出血關(guān)系的研究較少。

1.2 組織蛋白酶B的分子結(jié)構(gòu)及酶活性調(diào)節(jié) 通常情況下，catB主要以酶原形式大量存在于活體細(xì)胞的溶酶體內(nèi)。catB由含有339個(gè)氨基酸的酶原轉(zhuǎn)變而來，酶原的分子量約為40～45 kD。catB具有6對(duì)二硫鍵，大致呈圓形，可分為L-(left)、R-(right) 2個(gè)結(jié)構(gòu)域，二者向內(nèi)部延伸形成V形活性中心。其活性位點(diǎn)和底物結(jié)合位點(diǎn)位于2個(gè)域的中間。對(duì)底物肽鍵的裂解是在其左側(cè)半胱氨酸殘基和右側(cè)組氨酸殘基的催下化完成的。

大多數(shù)蛋白酶有肽鏈內(nèi)切酶或外切酶活性的一種。然而catB同時(shí)具有內(nèi)切酶和外切酶活性。這些多種酶活性主要與其獨(dú)特的“閉合環(huán)路”蛋白結(jié)構(gòu)有關(guān)。catB在pH 3.0～7.0均具有活性。其酶活性形式與其所處的pH值相關(guān)[5]：在較低的pH環(huán)境中，溶酶體中酶活性部位為閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，降低了肽鏈內(nèi)切酶活性，主要表現(xiàn)為外切酶活性；在較高的pH環(huán)境下，酶活性部位的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)被打開，主要表現(xiàn)為肽鏈內(nèi)切酶活性。catB的這種雙重蛋白水解活性使其可與細(xì)胞內(nèi)外的多種蛋白質(zhì)發(fā)生作用。因而，catB在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中有重要的作用[6]。

1.3 catB的生物學(xué)特征 catB以酶原的形式主要存在于溶酶體內(nèi)，是溶酶體中關(guān)鍵的組成部分，被譽(yù)為“蛋白的水解機(jī)器”，能快速消化大量的蛋白質(zhì)[4]。在某些特定的情況下，catB還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞囊泡釋放大量的酶、激素、神經(jīng)遞質(zhì)到細(xì)胞外基質(zhì)或者組織間隙中而發(fā)揮作用。最近研究顯示，catB與多種細(xì)胞凋亡有關(guān)，如免疫細(xì)胞、肝細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。細(xì)胞受到損傷時(shí)(如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等)，溶酶體膜的穩(wěn)定性降低，細(xì)胞通透性增高甚至破裂，大量catB釋放到細(xì)胞漿或組織間隙，有可能激活細(xì)胞凋亡信號(hào)，使細(xì)胞發(fā)生凋亡，但是目前其具體靶蛋白仍不明確。

1.4 catB抑制劑 根據(jù)來源的不同，可將catB抑制劑分為內(nèi)源性和外源性抑制劑。內(nèi)源性抑制劑主要分為3類：第1類為stefins，包括stefin A、stefin B、stefin C，其中stefin C是對(duì)catB抑制最強(qiáng)的抑制劑，其次是stefin A，stefin B最弱；第2類為cystatins，主要為cystatin C，cystatin C是與catB親和力最高的蛋白，其可能是catB重要的生理調(diào)節(jié)因子之一；第3類為kininogens，其對(duì)catB的抑制作用較弱，其外源性抑制劑主要有CA-030、CA-074 Me、E64d。既往研究表明，catB抑制劑可以明顯減少細(xì)胞損傷和死亡。隨著人類對(duì)疾病研究的不斷深入，外源性catB的抑制作為一種新型藥物在不斷開發(fā)中，為一些疾病的治療提供新的思路。

2 腦出血后腦損傷的病理生理機(jī)制

腦出血后僅有10%～20%的細(xì)胞死亡是來自于血凝塊的直接損傷；大多數(shù)細(xì)胞死亡來源于炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡所致的繼發(fā)性腦損傷。在腦出血急性期，血腫擴(kuò)大會(huì)對(duì)鄰近的腦組織產(chǎn)生壓迫，導(dǎo)致血腫周圍的神經(jīng)及膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)械性破裂，直接損傷腦組織。血腫擴(kuò)大后，腦組織局部壓力增高，血管受壓變形導(dǎo)致血流量減少，血管自身調(diào)節(jié)功能障礙，從而引起持續(xù)性腦缺血損害，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和壞死。同時(shí)，由于血腦屏障(Blood brain barrier，BBB)破壞，血腫周圍腦細(xì)胞水腫，使上述腦損傷進(jìn)一步加重。腦出血后，一些血管活性物質(zhì)從受損的腦組織中釋放，引起繼發(fā)性腦損傷。腦出血后血液成分(包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血漿蛋白)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)[7]。小膠質(zhì)細(xì)胞最早被激活，釋放炎性因子和趨化因子，吸引周圍炎性細(xì)胞浸潤。另外，有研究表明，細(xì)胞凋亡參與了腦出血后繼發(fā)性腦損傷。腦出血后炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡一直是腦出血后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

3 catB與腦出血的關(guān)系

3.1 catB在大腦中的分布 人類蛋白質(zhì)組織研究表明，catB廣泛表達(dá)于人體中，且不同的組織和細(xì)胞類型中，catB表達(dá)量有所不同[8]。早期免疫顯微分析表明，catB是腦組織中含量最豐富的半胱氨酸蛋白酶；人類大腦組織中的catB主要集中在神經(jīng)元細(xì)胞，尤其是在海馬中[9]。通過對(duì)嚙齒動(dòng)物的大腦神經(jīng)細(xì)胞著色發(fā)現(xiàn)，catB主要分布在大腦皮層的錐體細(xì)胞、小葉間隔區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞、海馬神經(jīng)元和下丘腦的神經(jīng)細(xì)胞[10]。早期對(duì)大鼠大腦的catB mRNA分析顯示，catB的表達(dá)主要集中在神經(jīng)元，很多現(xiàn)在的數(shù)據(jù)也證實(shí)這一觀點(diǎn)[11]。血漿catB濃度是腦脊液的14倍，人類和小鼠腦脊液中catB濃度隨年齡的增長而逐漸增長[12]。

3.2 組織蛋白酶B及其抑制劑與腦出血的關(guān)系 目前catB及其抑制劑與腦出血的關(guān)系研究較少。Hook等[4]在創(chuàng)傷性腦損傷(動(dòng)脈瘤、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等)的小鼠動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)腦損傷后catB的含量明顯增加。在敲除catB基因的創(chuàng)傷性小鼠模型中或者在應(yīng)用catB抑制劑(E64d)后，創(chuàng)傷所致小鼠的神經(jīng)行為缺失較對(duì)照組明顯減輕。表明catB在創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病過程中有重要作用，catB抑制劑可能是創(chuàng)傷性腦損傷治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。Yang等[13]等通過在缺血性腦卒中的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腦梗死后catB的表達(dá)增加，且catB抑制劑具有腦保護(hù)作用，從而推測(cè)其在腦出血中也有類似的作用。隨后，其通過大鼠腦出血模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了腦出血后catB抑制劑能有效改善腦出血的預(yù)后。這是首個(gè)關(guān)于catB選擇性抑制劑能顯著減輕大鼠腦出血后神經(jīng)組織損傷、提高腦出血大鼠的神經(jīng)功能的報(bào)道。一種可能的機(jī)制為catB抑制劑通過減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，以及抑制腦出血后的炎癥反應(yīng)，來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。

3.2.1 catB參與腦出血后細(xì)胞凋亡機(jī)制 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡(Program cell death，PCD)中特有的一種細(xì)胞死亡方式，是細(xì)胞在一系列內(nèi)源性基因調(diào)控下發(fā)生的自然或生理性死亡過程。一般情況下，catB位于溶酶體中，參與正常的生理過程。然而，當(dāng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，溶酶體膜的通透性增加，甚至破裂，引起catB進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和組織間隙，啟動(dòng)炎性壞死和細(xì)胞凋亡。目前，catB與細(xì)胞凋亡的關(guān)系已經(jīng)被廣泛研究[14-19]。Wen等[15]在大鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞(Permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO)模型中發(fā)現(xiàn)，catB在1 h后表達(dá)明顯上升。Guo等[16]在大鼠腦動(dòng)脈瘤模型中研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤血管平滑肌中有大量的細(xì)胞凋亡存在，catB的表達(dá)顯著高于正常大鼠組。

半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(Cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3)是細(xì)胞凋亡中最關(guān)鍵的酶，參與細(xì)胞凋亡的執(zhí)行[20]。近年研究表明，在腦缺血再灌注中，catB與caspase-3的動(dòng)態(tài)表達(dá)具有一定的關(guān)系[17]。Zuo等[18]在大鼠動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞后，同側(cè)丘腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生(膠質(zhì)細(xì)胞是catB的主要來源)；丘腦腹外側(cè)核catB的表達(dá)顯著增加，caspase-3被激活；在腦室內(nèi)注入catB選擇性抑制劑CA-074Me后，catB的表達(dá)和caspase-3的激活顯著減少，從而減輕了繼發(fā)性神經(jīng)損害。Tsubokawa等[19]在大鼠缺血再灌注損傷模型研究中發(fā)現(xiàn)，梗死灶皮層的catB和 caspase-3升高，在使用catB抑制劑E64d后，catB和caspase-3的表達(dá)下降，從而減少了細(xì)胞凋亡，使梗死體積縮小，促進(jìn)腦缺血神經(jīng)功能的恢復(fù)。其主要機(jī)制是：促凋亡的Bcl-2蛋白家族成員Bid可以激活多個(gè)靶點(diǎn)[21]，其中最常見的途徑是Bid激活Bax引起凋亡因子活化[22]，導(dǎo)致線粒體膜的通透性增加，細(xì)胞色素C釋放，激活caspase-9啟動(dòng)凋亡，從而引起caspase-3的釋放，執(zhí)行細(xì)胞凋亡；腦組織缺血、缺氧后，catB表達(dá)增加，通過將Bid切割成具有強(qiáng)大凋亡能力的tBid片段，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

腦出血后，血腫壓迫以及繼發(fā)性炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腦組織細(xì)胞損傷，損傷后腦組織細(xì)胞膜的通透性增加，使大量的catB釋放至細(xì)胞漿，通過剪切下游信號(hào)分子而引發(fā)細(xì)胞壞死或凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡；在腦出血的急性期，由于血腫擴(kuò)大及其周圍細(xì)胞水腫形成，壓迫腦組織周圍血管，導(dǎo)致腦血流下降，引起局部腦組織持續(xù)缺血性損害。腦組織缺血后，溶酶體膜通透性增加，溶酶體內(nèi)容物釋放，catB表達(dá)上調(diào)，是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的重要環(huán)節(jié)。此外，腦出血后，顯著升高的catB也會(huì)引發(fā)過度的溶酶體自噬過程[23]，從而引起繼發(fā)性神經(jīng)損害[24]。

3.2.2 catB參與腦出血后炎癥反應(yīng)的機(jī)制 腦出血后catB與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死有關(guān)。炎癥反應(yīng)在腦出血后繼發(fā)性損傷中起重要作用。炎癥機(jī)制主要涉及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、炎性細(xì)胞的滲入及細(xì)胞因子和炎癥趨化因子的釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而加重腦損傷。catB主要由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。腦出血后腦組織周圍各種炎性細(xì)胞聚集，引起catB水平升高。catB可以在誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的同時(shí)，激活caspases-1和caspases-11的促炎性作用[25]。炎癥反應(yīng)可能阻礙神經(jīng)的修復(fù)。catB是參與神經(jīng)細(xì)胞壞死及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要因子之一。

3.2.3 catB抑制劑與腦出血后腦保護(hù)作用 catB抑制劑能夠提升卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)，具有神經(jīng)保護(hù)作用[26]。Hou等[27]研究發(fā)現(xiàn)，使用catB抑制劑能減少缺血半暗帶內(nèi)神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yang等[13]研究顯示，catB選擇性抑制劑在腦出血后的14 d減少了凋亡細(xì)胞的數(shù)量，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)；在腦出血早期應(yīng)用catB抑制劑可以減少腦組織損傷，并改善腦出血后的神經(jīng)功能。Tsubokawa等[20]研究表明，catB抑制劑減輕腦缺血后腦組織的損傷，主要機(jī)制是其減少了溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞破壞。雖然腦出血與腦梗死不同，但是出血腦組織的邊緣存在缺血性改變，可激活這些蛋白水解途徑。研究表明，組織蛋白酶抑制劑改善ICH的預(yù)后主要通過干預(yù)catB所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞壞死通路，并且能干擾炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)來促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)[28]。半胱氨酸蛋白酶抑制物C (Cystatin C，cytC)作為溶酶體組織蛋白酶B的內(nèi)源性抑制劑，在體外和體內(nèi)都能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞自我修復(fù)。Martinez等[29]在大鼠的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，cytC在創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)中有雙重作用。高劑量cytC能提高顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率，而低劑量cytC能減輕顱內(nèi)出血、神經(jīng)損傷，降低死亡率。目前，catB抑制劑與腦出血后腦保護(hù)作用的具體機(jī)制還有待于實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3.2.4 組織蛋白酶B抑制劑能促進(jìn)ICH后突觸重組和微血管生成 既往研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，修復(fù)主要依賴于突觸重組及側(cè)支循環(huán)的建立[30-31]。突觸重組是指當(dāng)一部分腦組織神經(jīng)元細(xì)胞受損或死亡時(shí)，其他部分存活的神經(jīng)元軸突出現(xiàn)側(cè)支苔樣萌生，以取代死亡神經(jīng)元及末梢形成新的突觸連接，從而使原來的神經(jīng)回路發(fā)生改變。突觸素作為突觸囊泡蛋白之一，在突觸囊泡的導(dǎo)入、轉(zhuǎn)運(yùn)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、突觸囊泡再循環(huán)和突觸發(fā)生中起重要作用[32]。突觸素是突觸再生的一個(gè)特異性標(biāo)記物，用來檢測(cè)突觸的密度和分布[26,33]。Yang等[13]在小鼠腦出血的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用catB抑制劑治療2周后，血腫周圍突觸素的密度明顯增加。表明應(yīng)用catB抑制劑可以保護(hù)突觸免受損傷或增加新的突觸形成。

有研究證實(shí)，catB可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤性生長和血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，缺乏catB會(huì)削弱腫瘤微血管的生長[34]。catB的主要作用是滲透到細(xì)胞外基質(zhì)形成新生血管。Shen等[35]在大腦中動(dòng)脈閉塞后的第3天發(fā)現(xiàn)新的毛細(xì)血管。Yang等[13]發(fā)現(xiàn)cat抑制劑在 ICH急性期可以促進(jìn)內(nèi)源性血管生成。catB抑制劑在ICH急性期，主要是通過減少cat的生成，從而減輕腦出血后的細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)引起的腦損傷；而在ICH的非急性期，主要通過產(chǎn)生新的酶來促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)和微血管的生成[13]。但目前尚不能明確catB抑制劑是否直接影響血管的再生，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 小結(jié)

腦出血是神經(jīng)科最常見的疾病之一，致死率和致殘率極高。目前，尚缺乏有效的治療方法，主要原因在于ICH后腦損傷機(jī)制(如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凝血酶毒性、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、小膠質(zhì)細(xì)胞激活等)較為復(fù)雜，且各種機(jī)制目前尚未完全明確。catB是細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)的重要介導(dǎo)因子，參與包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)的多種形式細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)。catB抑制劑可以減輕腦出血后細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)引起的腦損傷，并能夠促進(jìn)神經(jīng)突觸重組和新生血管的形成，具有神經(jīng)保護(hù)作用。較少的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在腦出血的早期，應(yīng)用catB抑制劑能明顯改善腦出血的預(yù)后。然而，catB及其抑制劑與腦出血關(guān)系的研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，其具體機(jī)制尚未明確，有待開展更多的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行深入探討。

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Research of the relationship between cathepsin B as well as its inhibitors and intracerebral hemorrhage

ZHANG Guo1,LIN Shuai1,XUE Wei-shuang1,TIAN Li2,TENG Wei-yu1*

(1.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Cathepsin B is one of the most widely studied lysosomal proteases.Apoptosis and secondary inflammatory change play an important role in brain damage after intracerebral hemorrhage.Cathepsin B is involved in apoptosis and inflammatory cascade reaction after intracerebral hemorrhage.Cathepsin B inhibitors have nerve protective effects by synaptic reorganization and the formation of new blood vessels after intracerebral hemorrhage to improve the neurological function.However,there are only a few researches on the relationship between cat B as well as its inhibitors and cerebral hemorrhage.This article reviews the relationship between catB as well as its inhibitors and intracerebral hemorrhage.

Cathepsin B;Inhibitor;Intracerebral hemorrhage;Cell apoptosis;Inflammatory reaction

2016-10-13

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110001；

2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004

沈陽市科技計(jì)劃項(xiàng)目(F16-206-9-03)；遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2014226033)

10.14053/j.cnki.ppcr.201704028

*通信作者