中藥浙貝母藥用源流及發(fā)展概況

朱曉丹 安 超 李泉旺 胡凱文

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，無錫，214071； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京，100078)

中藥浙貝母藥用源流及發(fā)展概況

朱曉丹1安 超2李泉旺2胡凱文2

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，無錫，214071； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京，100078)

浙貝母藥用歷史悠久，散見于中醫(yī)歷代文獻(xiàn)。但由于貝母品類繁雜，其功用主治易于與其他貝母混淆。近現(xiàn)代以來，有關(guān)浙貝母的研究層出不窮，對(duì)其化學(xué)成分、藥理作用有了深入了解。文章從正名、中藥學(xué)特征、植物學(xué)性狀、近現(xiàn)代化學(xué)成分分析、藥理作用及臨床研究等幾個(gè)方面對(duì)浙貝母進(jìn)行綜述，以梳理其藥用源流及發(fā)展概況。

浙貝母；中藥；藥理；臨床

中藥浙貝母是浙江的道地藥材“浙八味”之一，又因曾盛產(chǎn)于象山而被稱為象貝母，是中藥處方中的常用藥味。浙貝母在中醫(yī)藥學(xué)中歷史悠久，應(yīng)用甚廣，療效頗得人心。近現(xiàn)代以來，浙貝母中藥現(xiàn)代化研究如火如荼，不僅為傳統(tǒng)功效提供客觀物質(zhì)基礎(chǔ)，也為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)帶來很多新的啟發(fā)。現(xiàn)就浙貝母藥用歷史、中藥學(xué)特征、植物學(xué)性狀、化學(xué)成分、藥理作用及臨床研究幾個(gè)方面展開綜述。

1 浙貝母正名

春秋時(shí)期與貝母相關(guān)的記載，是指葫蘆科植物土貝母。直到漢代《名醫(yī)別錄》，才有部分記載浙貝母功效的文字。大部分學(xué)者認(rèn)為，其中收錄的貝母品種，包括浙貝母和土貝母2種[1]。其后陶弘景《本草經(jīng)集注》：“今出近道，形似聚貝子，故名貝母。斷谷服之不饑。”參考《本草經(jīng)集注·序》“隱居先生在乎茅山巖嶺之上”語(yǔ)，知此“近道”，指句容茅山，或江蘇南京附近。結(jié)合浙貝母性狀，鱗片肥厚多片聚成鱗莖，且富含淀粉，煮食無毒，故《本草經(jīng)集注》中提到的貝母為浙貝母無疑。唐宋時(shí)期，唐《新修本草》云：“貝母，其葉如大蒜，四月蒜熟時(shí)采良。若十月苗枯，根亦不佳也。出潤(rùn)州、荊州、襄州者最佳，江南諸州亦有，味甘苦不辛。”潤(rùn)州為江蘇鎮(zhèn)江，荊州是湖北恩施自治州，襄州為湖北襄陽(yáng)，據(jù)地點(diǎn)考證，潤(rùn)州及江南產(chǎn)為浙貝母，荊州、襄州為湖北貝母。宋代蘇頌《本草圖經(jīng)》云：“貝母，生晉地。今河中、江陵府、鄭、壽、隨、鄭、蔡、潤(rùn)、滁州皆有之。根有瓣子，黃白色，如聚貝子，故名貝母。二月生苗，莖細(xì)，青色，葉亦青?！盵1]屬今日山西境的為“晉地”“河中”，湖北境內(nèi)包括江“陵”“鄒”“隨”，河南省有“鄭”“蔡”，安徽包括“壽”“滁州”，潤(rùn)在江蘇境內(nèi)。從產(chǎn)地、附圖、形態(tài)看，本書記載中有浙貝母、湖北貝母、土貝母。因此，從《名醫(yī)別錄》始至明代《本草綱目》，本草文獻(xiàn)中雖未明確浙貝母之名，但陸續(xù)有相關(guān)浙貝母的記載，只是混雜其他種屬的貝母，一直未能澄清[2]。

明代《本草原始》開始將貝母分為南、西貝母兩類，其中南貝母應(yīng)指浙貝母中的“元寶貝”，而西貝母則包括川貝母、伊貝母。南倪朱謨編撰的《本草匯言》又有“貝母”功效的分類比較，“貝母，……必以川者為妙。若解癰毒，破癥結(jié)，消實(shí)痰，敷惡瘡，又以土者為佳。然川者味淡性優(yōu)。土者味苦性劣，二者以分別用?！蹦咧熘?yōu)檎憬贾萑耸?，所言“土”者，與四川產(chǎn)相區(qū)別，實(shí)為本土之意，非土貝母，而是指浙貝母[1]?！毒霸廊珪穼ⅰ巴霖惸浮眴瘟校瑢?shí)際也是記錄了浙貝母的功效主治。貝母區(qū)分始于臨床功效，但逐漸冠以產(chǎn)地之名劃分開來。最早見“浙貝母”是明代的《本草述》：“川貝母小兒尖白者良，浙貝母極大而圓色黃”[3]。其后，《本草征要》中“栝樓”一條也提到浙貝母的記載。自此，浙貝母開始出現(xiàn)在文獻(xiàn)中。

吳儀洛《本草從新》記載：“川產(chǎn)開瓣，圓正底平者良，浙江產(chǎn)形大，亦能化痰，散結(jié)，解毒”，“象山貝母體堅(jiān)味苦，去時(shí)感風(fēng)痰，土貝母形大味苦，治外科證痰毒”。是書不僅分別川、浙、土，還將浙貝母首稱為象貝。張璐《本經(jīng)逢原》云：“貝母，川者味甘最佳，西者味薄次之，象山者微苦又次之”，“浙產(chǎn)者，治疝瘕、喉痹、乳癰、金瘡風(fēng)痙、一切癰瘍，皆取其開郁散結(jié)、化痰解毒之功也?！薄度~闇齋》云：“象貝苦寒，解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家挾風(fēng)火有痰者宜此?！薄栋俨葭R》云：“出川者曰川貝，出象山者名象貝，絕大者名土貝”，“寧波象山所出貝母也，分兩瓣”?！侗静菥V目拾遺》提到“象貝味苦寒，能化堅(jiān)痰，性利可知”?！侗静菡x》：“象貝母味苦而性寒，然含有辛散之氣，故能除熱、能泄降、又能散結(jié)，今人乃以通治風(fēng)熱、溫?zé)?、時(shí)氣熱邪，則寒能勝熱，辛能散邪也，至于治疽、治瘍、清喉咽、主吐啞、療痰嗽、通二便，種種功力，無非‘清熱泄降’四字，足以賅之?！薄侗静荼阕x》：“象貝之功，治咳還能解表，浙中所種，疏痰并可消瘀血，為肺燥之神丹，清心滌熱，乃脾濕之禁劑，微苦兼辛?！泵髑鍟r(shí)期，雖有浙貝母名副其實(shí)的記載，又包括了名為土貝母，實(shí)為浙貝母的記錄。成為明以后藥用貝母的重要品種[4]。

新中國(guó)成立后，1953年版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)未收錄貝母。1963年開始，《中國(guó)藥典》將浙貝母收入其中，作為貝母類植物的重要品種，在臨床中應(yīng)用廣泛。

2 浙貝母中藥學(xué)特征

2.1 性味功效 浙貝母性寒，其味有不同說法，《中國(guó)藥典》載其味苦，自古有贊同味苦者[5]，味大苦者[6]，亦有味苦微辛者[7]。浙貝母歸經(jīng)亦看法不同?！吨袊?guó)藥典》中載浙貝母歸肺、心經(jīng)，還有部分學(xué)者認(rèn)為歸肺、三焦、胃、肝經(jīng)[6,8]。

浙貝母苦寒，苦泄寒潤(rùn)，善于開泄，具有清熱化痰止咳、散結(jié)解毒、消腫消癰、開郁行滯、托里透膿、通乳之功，主治咳嗽痰多、肺癰、乳閉、乳癰、瘰疬、瘡毒、喉痹、血證、瘡瘍腫毒、癰疽發(fā)背、楊梅結(jié)毒、婦科下焦諸癥。內(nèi)服可煎湯或入丸、散劑，外用研末外敷。與王不留行同用，可有下乳之效；配伍天花粉，可用于癰腫初期或釀膿期[8]；與玄參、牡蠣配伍治療瘰疬；連翹、蒲公英、天花粉等配伍療瘡癰；治肺癰可與鮮蘆根、生薏苡仁、冬瓜子、魚腥草等同用[6]。

2.2 炮制加工 浙貝母炮制加工方法著述不多，《本經(jīng)逢源》及《本草綱目拾遺》有“去心、研”的記載。浙貝母五月上旬起土，生品的加工大致有五法：(一)傳統(tǒng)加工法又稱為貝殼粉吸法(按《浙江省中藥炮制規(guī)范》1990年版)：直徑3 cm以上者，掰開鱗片，去心芽，洗凈瀝干，擦皮同時(shí)加石灰粉(或蠣殼灰、貝殼粉等)，每100 kg貝母加4 kg，放置1夜，次日攤曬，連曬3～4天，堆2～3天，再曬至干，即得傳統(tǒng)的灰貝；直徑3 cm以下者，不去芯芽，后續(xù)制作過程相同，加工成珠貝。(二)生切脫水法：挑選去芯，洗凈，機(jī)器切片，每片厚度約2～3 mm，脫水干燥即得[9]。(三)冷凍干燥法：挑選去芯，洗凈，零下四十度預(yù)凍過夜，置冷凍干燥機(jī)中，掛瓶干燥30 h[10]。(四)微波干燥法：挑選去芯，洗凈，置微波干燥滅菌機(jī)中，80 ℃溫度下，干燥5 h[11]。(五)硫磺熏制法：鮮貝母去泥后，裝入網(wǎng)袋，堆放在熏爐、熏棚或熏灶，爐下方放入硫磺，每100 kg貝母加硫磺2～4 kg，熏蒸12～24 h，以放入的硫磺燃完為度。熏制后的貝母洗凈分檔，大者去芯芽，成元寶貝；小者不去芯芽，加工成珠貝。十余天曬干后即得[9]。

傳統(tǒng)加工法和生切片加工法已收載入《中國(guó)藥典》(1990年版)。傳統(tǒng)方法因擦去表皮，漿液流失，表皮生物堿損傷較多；生切片法沒有表皮生物堿損失，但切片較薄，質(zhì)脆，不易運(yùn)輸，且加工能耗大。冷凍和微波加工技術(shù)近年興起，雖品質(zhì)與形態(tài)俱佳，但設(shè)備繁雜，大批量浙貝母起土?xí)r加工不甚方便。硫磺熏制法是近年發(fā)展起來，更具有色澤，表面清潔，鮮時(shí)放腐、干時(shí)防蛀等優(yōu)點(diǎn)，但硫磺熏制后，水洗會(huì)損失過多的生物堿，而殘留的硫磺成分對(duì)人體不利。還需進(jìn)一步完善發(fā)展浙貝母的加工技藝。

臨床上，浙貝母生品還常再進(jìn)行炮制加工：(一)蜜麩炒品：蜜糖水，拌以麥麩，用火烘干后，加入浙貝母生品，炒至黃色，篩去麥麩即成。蜜甘而能緩和藥性，且潤(rùn)肺止咳，增強(qiáng)浙貝母藥效。(二)酒炙法：取浙貝母，加黃酒拌勻悶透，文火炒至黃色，取出，放涼。藥材/黃酒：10/1。(三)姜汁炙法：取浙貝母，姜汁拌勻，文火炒至姜汁被吸盡，取出晾干。藥材/姜汁：10/1。生姜辛溫之性，以制浙貝苦寒，提高療效。(四)炭制法：將浙貝母置熱鍋內(nèi)，武火炒至表面焦黑、內(nèi)部焦黃時(shí)，噴淋清水少許，熄滅火星，取出晾干[12-13]。

3 浙貝母植物學(xué)性狀

3.1 產(chǎn)地分布 浙貝母原產(chǎn)地為杭州筧橋，其后移植于鄞縣之象山，又稱象貝母。文獻(xiàn)資料顯示，貝母是清朝康熙年間自象山引入鄞州，至道光年間大量種植，成為浙貝母主要產(chǎn)地，“象貝”改稱為“浙貝”。而象山浙貝生產(chǎn)日漸衰微，現(xiàn)已絕種[14]。目前主產(chǎn)于浙江、江蘇、安徽、湖南等省，以寧波產(chǎn)量最大[15]。

浙貝母喜酸性肥沃土壤，以輕壤、中壤較為適宜。土壤黏度高時(shí)，易得腐?。煌寥榔?，則容易早衰或受蟲害。不同產(chǎn)地的浙貝母雖基因型相同，但生物堿含量卻有差異，可能是由局部環(huán)境因素的影響[16]。

3.2 植物形態(tài) 浙貝母是百合科植物浙貝母(FritllariaverticillataWilld var.thunbergiiBak)的鱗莖[17]，多年生草本，現(xiàn)多人工栽培。種植時(shí)間一般在七八月間，第二年一二月間，新苗出土。浙貝母新苗，耐寒，不畏冰霜，至四五月份開花，六至八月果實(shí)成熟，九月份逐漸枯萎。

浙貝母植株光滑無被毛，高約30～80 cm。葉片狹披針至線形，呈單葉；花色淡黃或黃綠色，內(nèi)有紫色方格花斑；果實(shí)卵圓形[15]。鱗莖肥厚，呈扁圓形、腎形或元寶形。分為大貝(元寶貝)或珠貝。大貝，或稱元寶貝，為鱗莖外層單瓣鱗片，呈元寶狀或新月狀。珠貝者，形如珠子，或腎形，未去心芽的完整鱗莖，內(nèi)有2～3枚小鱗葉及干縮殘莖[18]。

3.3 采收保存 浙貝母最佳采集時(shí)間是在初夏。由于浙貝母鱗莖表皮保水作用較強(qiáng)，不易干燥，容易發(fā)霉變質(zhì)，采挖出土，洗凈泥沙后，再進(jìn)行炮制加工[19]。浙貝母容易受蛀。從清明至寒露節(jié)氣，需干燥密閉保存。若溫度在15 ℃以上，地面需鋪用石灰吸潮；若溫度超過40 ℃，非陰雨天，當(dāng)白日通風(fēng)。立夏前后，可用氯化苦燻蒸一次，一般數(shù)量可用硫磺燻蒸一次；少量可陽(yáng)光下曝曬一二次。若已發(fā)霉，用清水洗凈，放陽(yáng)光下曝曬，再用硫磺燻蒸一次。立秋前后再做一次。

3.4 飲片性狀 氣味，味微苦，粉性。外表面類白或淡黃色，內(nèi)表面白色或淡棕色，均被有白色粉末。質(zhì)地硬而脆，易折斷，斷面白色或黃白色[20]。浙貝母飲片不易煎煮，有文獻(xiàn)研究稱[21]，浙貝母飲片應(yīng)先浸泡1 h以上，才能更好煎出有效成分，發(fā)揮更好的藥效。

4 浙貝母化學(xué)成分分析

貝母化學(xué)成分的研究，始于1888年，F(xiàn)ragner對(duì)德國(guó)產(chǎn)的貝母進(jìn)行研究。1913年，日本八木精一于日產(chǎn)貝母去提出2種生物堿，隨后日本福田昌雄提取出3種生物堿。我國(guó)最早對(duì)貝母研究的是袁淑范，1923年在貝母中提出一種贗堿粗制品。1932年趙承嘏從浙貝母提取出2種生物堿，并確立了它們的化學(xué)式。其后，紀(jì)育灃、李士毅、吳榮熙、陳克恢、朱子清等對(duì)生物堿的成分及化學(xué)式不斷研究修正。至1947年，趙承嘏了報(bào)告浙貝母中的4種生物堿。朱子清等自1932年始經(jīng)20余年努力，確定了貝母堿的骨架。19世紀(jì)60年代末，浙貝母中共分離出10余種生物堿，但確定了貝母甲素、貝母乙素和貝母辛等的結(jié)構(gòu)。80年代從浙貝母中又分離出貝母乙素的2個(gè)異構(gòu)體，貝母甲素、乙素的氮氧化物，西藜蘆堿類生物堿，3種茄堿類生物堿。90年代又得到浙貝寧、浙貝素、丁香脂素、2,5-二甲基苯酯和β-谷甾醇等[22]。目前浙貝母已經(jīng)明確的生物堿已有幾十種，主要的包括浙貝母堿(貝母甲素)、去氫浙貝母堿(貝母乙素)、貝母辛、貝母定、貝母替定等。貝母生物堿屬脂溶性類生物堿,其在水中的溶解度可能要低一些,因此測(cè)得的含量最低；不同濃度乙醇是高濃度的比低濃度的含量高,但過高可能由于對(duì)藥材的穿透能力降低而含量相應(yīng)降低[23]。

5 浙貝母近現(xiàn)代藥理作用研究

5.1 抗?jié)冏饔?浙貝母臨床上用于胃潰瘍的治療，顯示出很好的療效。張浩良等以小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察，分別以0.8 g/kg和2.4 g/kg的浙貝母灌胃，對(duì)水浸形成應(yīng)激性潰瘍的抑制率為47.2%、70.2%；對(duì)鹽酸形成潰瘍抑制率為34.0%、50.9%；對(duì)吲哚美辛-乙醇形成潰瘍抑制率為27.2%和39.3%。證實(shí)了浙貝母提取物的抗?jié)冏饔肹24]。鄭國(guó)瑞等研究發(fā)現(xiàn)，浙貝母生物堿具止血作用，并對(duì)損傷胃壁有鎮(zhèn)痙作用[25]。王安田則認(rèn)為浙貝母有抑制胃酸分泌的功能[26]。

5.2 鎮(zhèn)痛作用 藥理實(shí)驗(yàn)表明，浙貝母醇提取物能抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)，及熱痛刺激引起的甩尾反應(yīng)。有類阿托品樣作用，可以鎮(zhèn)痛[24]。徐仿周等應(yīng)用小鼠醋酸扭體和熱板法2種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，研究浙貝乙素的?zhèn)痛作用，表明具有很好的鎮(zhèn)痛活性，且不易成癮和產(chǎn)生依賴[27]。

5.3 鎮(zhèn)咳祛痰作用 浙貝母臨床用于鎮(zhèn)咳祛痰由來已久，從上個(gè)世紀(jì)中葉已經(jīng)開始有人用現(xiàn)代方法研究[28-29]。錢伯初等觀察到浙貝母中的主要生物堿貝母甲素及貝母乙素，在對(duì)小鼠氫氧化銨引咳、豚鼠機(jī)械刺激引咳、電刺激貓喉上神經(jīng)引咳，均具有鎮(zhèn)咳和中樞抑制作用[17]。

5.4 改善肺功能 浙貝母提取物貝母乙素可用于觀察大鼠COPD模型，可以改善慢性阻塞性肺病大鼠的肺功能，其機(jī)制可能與降低PBMC IL-8mRNA的表達(dá)有關(guān)[30]。另一研究表明，用貝母素乙作用于放射性肺損傷的大鼠，發(fā)現(xiàn)它可以減輕肺泡炎和肺水腫程度，可能通過調(diào)節(jié)AQP-1、AQP-5mRNA表達(dá)，提高AQP-1、AQP-5水平而實(shí)現(xiàn)[31]。

5.5 抗炎作用 張明發(fā)等[32]建立2種腹瀉模型：蓖麻油引起的小腸炎性反應(yīng)腹瀉，番瀉葉引起的大腸炎性反應(yīng)腹瀉。浙貝母提取物對(duì)2種腹瀉均有抑制作用，但對(duì)大腸炎性反應(yīng)腹瀉作用相對(duì)弱，可能與小腸吸收，大腸內(nèi)藥量不足有關(guān)。同時(shí)還觀察期對(duì)二甲苯性小鼠耳腫、對(duì)角叉萊膠性小鼠足趾腫脹、乙酸提高小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的炎性反應(yīng)，證明具有較強(qiáng)抗急性滲出性炎性反應(yīng)的作用。夏金鑫等[33]建立小鼠慢性非細(xì)菌性前列腺炎模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)浙貝母提取物灌胃后，發(fā)現(xiàn)給藥組小鼠前列腺炎性反應(yīng)較輕，對(duì)慢性非細(xì)菌性前列腺炎有抑制作用。但體外研究浙貝母精油對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均無抑制效果，對(duì)白色念珠菌有中等抑制作用[34]。應(yīng)用大鼠模型進(jìn)行浙貝母乙素治療卡氏肺孢子肺炎的實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)用藥后肺組織包囊數(shù)量較治療前明顯減少，肺組織炎性反應(yīng)好轉(zhuǎn)。說明它對(duì)肺孢子蟲發(fā)育具有抑制作用。且比黃芪療效更好[35]。有望用于卡氏肺孢子肺炎的臨床治療。

5.6 抗氧化作用 浙貝母在神農(nóng)本草經(jīng)中列為中品，《本草經(jīng)集注》中記載貝母“斷谷服之不饑”。馬文華課題組提純浙貝母多糖，發(fā)現(xiàn)其清除DPPH自由基能力并不明顯，但還原和清除羥基自由基能力較強(qiáng)。說明浙貝母多糖具有抗氧化活性，推測(cè)作用機(jī)制可能與直接清除自由基、及參與調(diào)動(dòng)或激活機(jī)體內(nèi)源性抗氧化劑有關(guān)[36]。文獻(xiàn)中還報(bào)道貝母多糖有抗衰老作用[37]。

5.7 對(duì)細(xì)胞增殖 浙貝母是臨床治療瘰疬的主藥之一。以浙貝母生藥提取物作用于甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠模型，能夠在體內(nèi)顯著降低三碘甲狀腺素原氨酸、四碘甲狀腺素原氨酸、環(huán)磷酸腺苷濃度，提高耐缺氧能力，顯示出抗甲亢作用[38]。體外實(shí)驗(yàn)表明，貝母素甲能夠抑制甲狀腺相關(guān)眼病中眼眶成纖維細(xì)胞的增殖，治療甲狀腺相關(guān)眼病，作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞增生，下調(diào)ICAM-1有關(guān)[39]。

另外，浙貝母對(duì)惡性細(xì)胞增殖有一定抑制作用。浙貝母水煎液在75 mg/mL劑量作用48 h,有增加小鼠體內(nèi)Lewis細(xì)胞凋亡的作用，說明浙貝母對(duì)Lewis肺癌有抑瘤作用[40]。體外實(shí)驗(yàn)證明，貝母素甲能夠抑制耐三苯氧胺人乳腺癌MCF-7/TAM細(xì)胞增殖，可能與細(xì)胞周期阻滯于G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[41]。貝母素甲及貝母素乙對(duì)4T1炎性乳腺癌細(xì)胞及誘導(dǎo)產(chǎn)生的乳腺癌干細(xì)胞均有抑制增殖的作用，并對(duì)炎性微環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用[42]。

5.8 逆轉(zhuǎn)耐藥作用 典型的多藥耐藥機(jī)制主要是通過ATP為細(xì)胞提供能量，使細(xì)胞內(nèi)帶正電荷的親脂類化療藥物逆濃度梯度泵至細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降，細(xì)胞毒作用降低或完全喪失，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生耐藥[43]。P-糖蛋白具有能量依賴性“藥泵”功能，是細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的分子基礎(chǔ)。多藥耐藥的細(xì)胞往往會(huì)產(chǎn)生凋亡抗性，抗凋亡作用增強(qiáng)也是多藥耐藥性機(jī)制中比較重要的一種[44]。中醫(yī)理論結(jié)合臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤早期多見痰、瘀等臨床表現(xiàn)，因此選用化痰散結(jié)功效顯著的浙貝母改善痰濁環(huán)境，嘗試逆轉(zhuǎn)耐藥，取得很好的療效。

5.8.1 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥作用

5.8.1.1 急性白血病 胡凱文提出浙貝母堿(貝母素甲)在體外具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的活性，是世界上首次發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的甾類生物堿。他研究了2種不同機(jī)制的多藥耐藥細(xì)胞株：以P糖蛋白(P-gp)升高為主要機(jī)制的K562/A02細(xì)胞，以及以多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)表達(dá)升高為主要機(jī)制的HL-60/Adr細(xì)胞。以阿霉素和柔紅霉素為化療藥物，體外MTT實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，浙貝母堿對(duì)K562/A02細(xì)胞和HL-60/Adr細(xì)胞逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥倍數(shù)分別為5.7、5.8倍。流式細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果顯示，浙貝母堿能夠增加柔紅霉素在K562/A02細(xì)胞內(nèi)的蓄積，又能抑制耐藥蛋白P-糖蛋白的表達(dá)，使部分細(xì)胞耐藥得到糾正。說明浙貝母至少能作用于2種機(jī)制不同的多藥耐藥細(xì)胞，作用原理可能與增加耐藥細(xì)胞中抗癌藥物濃度、抑制耐藥P-糖蛋白表達(dá)有關(guān)[45-47]。另外還發(fā)現(xiàn)貝母素乙同樣具有逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[49]。同時(shí)，還開展了浙貝母中藥粉劑聯(lián)合化療方案的臨床研究。通過對(duì)90例急性白血病患者進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)浙貝母粉聯(lián)合常規(guī)化療能夠降低P-糖蛋白表達(dá)，提高疑難及復(fù)發(fā)病理的臨床緩解率[50-51]。根據(jù)上述研究成果，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論，配制復(fù)方浙貝顆粒，通過隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)難治性白血病具有較好的臨床療效，不良反應(yīng)少，使用安全[52]。

5.8.1.2 胃癌 貝母素甲及貝母素乙，均可抑制多藥耐藥胃癌細(xì)胞SGC-7901/VCR的增殖。體外研究顯示貝母素乙能顯著提高對(duì)SGC-7901/VCR細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性及細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度，降低P-糖蛋白表達(dá)。貝母素乙聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[53]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用胃癌耐藥SGC7901/VCR細(xì)胞株裸鼠皮下移植瘤模型，貝母素乙可增強(qiáng)胃癌耐藥細(xì)胞移植瘤對(duì)阿霉素的敏感性，顯著抑制胃癌耐藥移植瘤的生長(zhǎng)。其機(jī)制可能與調(diào)低腫瘤組織中P-gp表達(dá)和升高Cleaved Caspase-3的表達(dá)相關(guān)[54]。

5.8.1.3 肺癌 浙貝母總生物堿在體內(nèi)和體外對(duì)人肺腺癌A549/順鉑(DDP)細(xì)胞的耐藥性具有逆轉(zhuǎn)作用。體外實(shí)驗(yàn)浙貝母總生物堿提高A549/DDP耐藥逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為17.8倍，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)抑瘤率提高至67.4%，明顯高于順鉑單獨(dú)作用。逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制可能與下調(diào)MDR1 mRNA和P-糖蛋白表達(dá)有關(guān)[55]。唐曉勇等也對(duì)A549/DDP細(xì)胞進(jìn)行浙貝母堿逆轉(zhuǎn)耐藥的研究，同樣得出浙貝母堿逆轉(zhuǎn)耐藥的結(jié)果，但他們認(rèn)為作用機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞凋亡、下調(diào)肺耐藥蛋白表達(dá)相關(guān)[56]。

5.8.1.4 乳腺癌 胡凱文等以阿霉素誘導(dǎo)多藥耐藥人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7/ADR為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)貝母素甲及貝母素乙，均可以逆轉(zhuǎn)耐藥，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)在5倍以上[46]。

5.8.2 逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥 浙貝母生物堿貝母素甲的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌有逆轉(zhuǎn)作用，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞膜上主動(dòng)外排泵、增加耐藥金黃色葡萄球菌內(nèi)抗生素的蓄積濃度實(shí)現(xiàn)。又對(duì)耐環(huán)丙沙星的金黃色葡萄球菌感染的60例慢支急發(fā)的患者進(jìn)行臨床觀察和細(xì)菌學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)浙貝母在體外并無直接抑菌功能，但在體內(nèi)卻發(fā)揮了逆轉(zhuǎn)耐藥菌而抗菌的作用。其逆轉(zhuǎn)作用主要通過調(diào)節(jié)免疫力、提高耐藥菌敏感性而實(shí)現(xiàn)[57]。貝母素甲與多種抗生素合用研究顯示，貝母素甲對(duì)多重抗生素耐藥菌株銅綠假單胞菌、腸桿菌科株、葡萄球菌屬菌株、其他非發(fā)酵菌株等，均有對(duì)合用抗生素協(xié)同增效作用，僅大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素?zé)o效。探討其機(jī)制認(rèn)為，紅霉素耐藥機(jī)制以滅活為主，與外排關(guān)系不密切。而其他菌株耐藥均涉及到外排機(jī)制，考慮貝母甲素的逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制與抑制外排相關(guān)程度最高[58]。后來進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，貝母素素乙聯(lián)合氨芐西林舒巴坦，用于敗血癥感染大鼠模型靜脈注射后，抗菌作用明顯優(yōu)于抗生素單獨(dú)使用，這與貝母素乙逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥有關(guān)[59]。

5.9 其他 有學(xué)者用家兔進(jìn)行貝母素甲的藥動(dòng)學(xué)研究，貝母素甲灌胃后體內(nèi)生物利用度低，考慮可能與藥物水溶性差、吸收不完全，或胃腸道代謝及外排泵機(jī)制等相關(guān)[60]。對(duì)浙貝母堿的分子結(jié)構(gòu)研究，認(rèn)為可以選擇性作用于DNA G-四鏈體溝槽位點(diǎn)，有望成為新型端粒靶點(diǎn)的抗癌藥物[61]。

6 浙貝母臨床應(yīng)用

有人以浙貝母為主組方，治療反流性食管炎，證屬肝膽郁熱、痰濁內(nèi)擾者，療效甚好[62]。也有用于慢性淺表性胃炎的探索[63]。而以浙貝母、海螵蛸為主的烏貝散[24]、貝母丸[64]處方，治療消化性潰瘍得到認(rèn)可。浙貝母還可用于脂肪肝。脂肪肝病機(jī)當(dāng)因痰濁蘊(yùn)結(jié)肝脈，積聚而成。浙貝母化痰散結(jié)，肝脈通利，易于疏泄[65]。浙貝母清熱化痰，融精化液，可治療精液不化者[66]，及睪丸炎、附睪炎等[67-68]。另外，浙貝母還可用于治療硬結(jié)性痤瘡，中醫(yī)認(rèn)為，痤瘡為肺風(fēng)粉刺，為肺胃熱盛，蒸郁肌膚而發(fā)。浙貝母外敷，清熱解毒、散結(jié)消腫斂瘡[69-70]。

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(2016-04-29收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Thunberg Fritillary Bulb′s Origin and Development

Zhu Xiaodan1，An Chao2，Li Quanwang2，Hu Kaiwen2

(1NanjingUniversityofChineseMedicineWuxiHospital，Wuxi214071,China； 2BeijingUniversityofChineseMedicineDongfangHospital，Beijing100078,China)

Thunberg Fritillary Bulb as a Chinese medicinal has a long medicine history，which can be found in different dynasties literature of Chinese medicine.However，as its complicated species，it can be misused with other Fritillary Bulb.The researches of Thunberg Fritillary Bulb were commonly seen during the recent years for better understanding of its chemical compositionS and pharmacological effects.This article briefly summarized rectification of its name，characteristics as a Chinese medicinal，botanical characters，chemical compositionS，pharmacological effects and clinical applications，so as to review its origin and development.

Thunberg Fritillary Bulb； Chinese medicine； Pharmacology； Clinic

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目——基于JAK/STAT-基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)通路探討土貝母提前物對(duì)乳腺癌裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移的干預(yù)機(jī)制研究(編號(hào)：81303129)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目(新教師類)：土貝母提取物對(duì)熒光蛋白基因轉(zhuǎn)染乳腺癌裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達(dá)的影響(編號(hào)：20120013120013)

朱曉丹(1987.02—)，女，醫(yī)學(xué)博士，住院醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail：pwtyz@126.com

胡凱文(1964.08—)，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院副院長(zhǎng)，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤,E-mail：kaiwenh@163.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.052