宮頸癌患者的腫瘤相關巨噬細胞的臨床研究進展

廣東省深圳市婦幼保健院（518000）伍雪梅 劉麗敏 史文娟

臨床上，宮頸癌屬于一種十分常見的婦科系統(tǒng)腫瘤，該疾病對婦女生命安全與健康構成了嚴重威脅[1]。在我國，每年大概有13.15萬新發(fā)宮頸癌病例存在，在婦科生殖系腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率已居首位?，F階段，臨床上主要采用化療、放療以及手術等方式對患者進行治療，這些治療方式對早期患者能夠獲得良好的治療效果，但是在中晚期患者的治療上效果不顯著[2]。高危型人乳頭狀瘤病毒持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要原因，在高危型人乳頭狀瘤病毒逃逸的情況下，很容易出現感染現象。高危型人乳頭狀瘤病毒很容易促使患者的機體出現炎癥反應，腫瘤屬于慢性炎癥的一個重要發(fā)展過程。在實體瘤中，不僅包含了血管內皮細胞、腫瘤細胞，而且包含有肥大細胞、數突狀細胞以及巨噬細胞，并且巨噬細胞細胞所占比重高達30%～50%，這也就充分說明了在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中，巨噬細胞發(fā)揮著重要作用。

1 巨噬細胞來源分析

1.1 來源分析 腫瘤細胞中存在的巨噬細胞主要來自于外周循環(huán)系統(tǒng)中的單核細胞，主要是巨噬細胞分泌的細胞因子以及腫瘤細胞分泌的細胞因子。巨噬細胞具有較高的可塑性，巨噬細胞的表型會根據不同生理學特性與解剖位置有所不同。巨噬細胞在腫瘤早期就會產生活化自由基，進而會使破壞腫瘤細胞的DNA參與到腫瘤發(fā)生中來[3]。因為腫瘤微環(huán)境在腫瘤進展過程中會呈現出高乳酸與缺氧的狀態(tài)，所以巨噬細胞也會不斷分化成為腫瘤相關巨噬細胞，進而改變其表型，參與到腫瘤的生長與轉移過程中來。

1.2 巨噬細胞與腫瘤轉移 通常情況下，惡性腫瘤的轉移能力較強，腫瘤細胞能夠離開腫瘤組織，進而浸潤到遠處正常的解剖組織結構中去，并且產生生物學行為。在這一具有高度選擇性的復雜過程中，腫瘤細胞在與腫瘤組織分離之后，需要通過淋巴管或者血管等不同傳播路線，促進腫瘤細胞轉移[4]。但是并不是所有的腫瘤細胞都可以進行轉移，腫瘤微環(huán)境相關因子與內在腫瘤細胞屬性對其轉移有著十分重要的作用，例如腫瘤微環(huán)境在腫瘤組織和炎性細胞、淋巴管以及周圍血液所產生的炎性因子以及炎性環(huán)境會使得腫瘤細胞轉移。

2 巨噬細胞與宮頸癌轉移

2.1 宮頸癌中巨噬細胞的表達 通常情況下，我們認為M2型巨噬細胞為主要的巨噬細胞類型，它對腫瘤的發(fā)生能夠起到良好的促進作用，巨噬細胞和宮頸上皮瘤變之間存在密切相關性。研究顯示，相對于上皮，巨噬細胞在宮頸病變基質中的數量更大，但是伴隨著宮頸病變的不斷發(fā)展，上皮巨噬細胞之間的數量差距也會越來越少，這也就充分說明了巨噬細胞是從基質慢慢向上皮進行浸潤的。在宮頸組織中，不同表型巨噬細胞的作用也具有較大差異性，巨噬細胞在宮頸病變組織中能夠進行表型轉換。宮頸癌鱗狀上皮細胞在對M1型巨噬細胞進行處理之后，巨噬細胞的表型也會相應的從M1型轉換成為M2型，IL-10表達和CD163會出現升高的現象，進而對腫瘤的發(fā)展能夠起到良好促進作用。由此我們可以了解到宮頸癌細胞能夠通過對溶解因子進行分泌，進而促使M1型轉換成為M2型，這屬于一種免疫類型的轉換。這兩型巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中的數量預示著在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，巨噬細胞有著十分重要的作用[5]。

2.2 巨噬細胞與宮頸癌轉移分析 淋巴轉移與血行轉移屬于兩種較為常見的宮頸癌遠處轉移方式，通常情況下，宮頸癌需要經過一個十分復雜的機制才能完成轉移這一過程，在內皮細胞進行增殖和遷移之后，巨噬細胞和腫瘤細胞所產生的一系列生長因子和細胞因子，在周圍微環(huán)境的作用的之下，會完成轉移這一過程。

2.3 巨噬細胞和宮頸淋巴管分析 研究顯示，巨噬細胞表達VEGF-C以及瘤周炎性反應均能夠對宮頸淋巴管生成起到有效促進作用，淋巴轉移以及淋巴管密度會在很大程度上受到宮頸基質中巨噬細胞數量的影響。除此之外，在和宮頸細胞共同進行培養(yǎng)的巨噬細胞中，mRNA以及VEGF-C的表達水平會升高，相對于單獨宮頸癌細胞培養(yǎng)，在和巨噬細胞共同培養(yǎng)的宮頸細胞-8以及IL- 表達水平要更高，這就表示在淋巴結調節(jié)中，宮頸癌細胞和巨噬細胞能夠起到十分重要的作用[6]。

2.4 巨噬細胞和宮頸血管分析 通過對小鼠宮頸癌模型進行研究后發(fā)現，巨噬細胞能夠有效分泌MMP-9，通過消除MMP-9基因藥物藥理學或者藥理作用，能夠將微血管密度降低，進而減小瘤體。有學者通過對八個正常宮頸組織、十一個宮頸癌宮頸組織以及十四個CIN進行研究得知，相對于正常宮頸組織，宮頸癌組以及CIN組中的巨噬細胞密度要高。通過對小鼠宮頸癌模型進行推論可知，人高危型CIN中的MMP-9呈現為陽性，它能夠增加巨噬細胞數量，對VEGF的利用進行有效促進，在血管生成中發(fā)揮重要作用，對宮頸腫瘤細胞的增殖與生長進行有效促進，進而促使腫瘤進行轉移與浸潤[7]。

3 巨噬細胞和宮頸癌治療分析

近幾年來，免疫治療在腫瘤治療中的熱度越來越高，這種方法可以將巨噬細胞作為免疫治療的一個新靶點，進而對腫瘤進行綜合性的治療。研究顯示，BCG（卡介苗）結合IFN在宮頸癌治療中有明顯效果?？ń槊缢せ畹耐庵軉蝹€核細胞能夠有效殺傷高危HPV感染的宮頸癌細胞。所以臨床上可以采用卡介苗對宮頸癌患者進行治療，并將其作為一種新型的治療方式?？ń槊缈梢酝ㄟ^靶向作用，進而對INFγR和TLR4進行作用，有效調控巨噬細胞，這也就充分說明了宮頸癌細胞中的巨噬細胞可以采用卡介苗進行有效作用。連接腫瘤免疫抑制狀態(tài)和腫瘤進展最關鍵的環(huán)節(jié)在于腫瘤相關巨噬細胞，它能夠和巨噬細胞作為外源性干預因素，進而和IL4、IFNγ、CCL2以及HSP對巨噬細胞進行共同作用。巨噬細胞主要采用INFγR以及TLR4進行信號接收，然后再通過NF-kB以及state3，5信號通路將巨噬細胞激活，使其極化成為成M1型細胞，進而分泌出趨化因子、轉錄因子以及細胞因子，在正向免疫應答中進行參與，進而將其免疫監(jiān)視功能發(fā)揮出來。其次，它也可以通過IL-4Rα受體將p38/CEBPβ和state6通路激活，進而促使巨噬細胞向M2型細胞極化。研究顯示，卡介苗能夠對INFγR和TLR4進行靶向作用，進而將巨噬細胞的INFγR和TLR4表達上調，明顯增強巨噬細胞吞噬功能，這也就充分顯示出卡介苗能夠對巨噬細胞在腫瘤中的免疫調控進行有效控制，最終對腫瘤細胞的免疫逃逸進行有效控制，并將腫瘤細胞殺傷[8]。

4 結語

在宮頸癌早期，可以采用手術治療方式對患者進行治療，但是如果患者屬于復發(fā)性或者晚期宮頸癌，手術治療效果不理想，化療與放療具有較大毒副作用，所以需要尋找一種新的治療方式對其進行治療。在宮頸病變組織中，巨噬細胞具有較高表達水平，能夠促使宮頸組織表現為免疫抑制微環(huán)境。巨噬細胞的表面葉酸受體β表達以及表型轉化能夠為宮頸癌的治療提供一種新思路。