維持性血液透析的終末期腎病患者高磷血癥的治療進(jìn)展

李輝，焦春紅

維持性血液透析的終末期腎病患者高磷血癥的治療進(jìn)展

李輝，焦春紅

終末期腎病（ERSD）患者中一種很常見的電解質(zhì)紊亂為高磷血癥，可以導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生，會(huì)升高ERSD患者的發(fā)病率和病死率，是影響該類患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重要因素。其發(fā)生機(jī)制、臨床危害及治療正逐漸受到人們的重視。ERSD患者預(yù)后的關(guān)鍵是有效控制血磷水平。

高磷血癥；終末期腎??；進(jìn)展

高磷血癥是典型的終末期腎?。‥SRD）臨床特征之一，是引發(fā)腎性骨病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)的高危因素，可以致血管鈣化和發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性增加，是透析患者患病率及死亡率增加的主要原因之一［1］。因此有效合理的磷調(diào)節(jié)是降低患者各種并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。目前，維持性血液透析患者降磷的主要治療措施包括飲食控制、磷結(jié)合藥的使用及血液透析治療。該文對(duì)近年來(lái)血液透析患者高磷血癥的治療進(jìn)展綜述如下。

1 飲食控制磷攝入

美國(guó)KDOQI指南建議維持性血液透析患者血磷水平應(yīng)盡可能控制在1.13～1.78mmol/L，這就需要嚴(yán)格控制磷的攝入。飲食中的磷主要來(lái)自蛋白質(zhì)。最近有研究顯示，將主要以攝入動(dòng)物蛋白為主轉(zhuǎn)換成70%的植物蛋白可減少磷離子從蛋白中析出，從而減少體內(nèi)磷的吸收［2］。肉經(jīng)冷水浸泡1 h后再烹飪也可明顯減少磷的含量［3］。但是透析患者僅憑借限制飲食中磷攝入而達(dá)到控制高磷血癥的目的是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的，而且長(zhǎng)期低蛋白飲食會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，增加患者的病死率。

2 透析方式選擇

2.1 充分透析有研究指出：應(yīng)用一些特殊的透析方式如：每天夜間透析5～7晚/周，6～8 h/晚或每日短時(shí)透析5～6次/w，1.5、2.5 h/次均能將血磷控制到目標(biāo)水平［4］，并且對(duì)于改善礦物質(zhì)代謝，減輕心室肥大，提高生活質(zhì)量起到重要作用。同時(shí)，使用高通量透析器，生物相容性好的透析器均能加強(qiáng)血磷的清除。李敏芝等［5］對(duì)46例維持性血液透析患者分別采用低通量和高通量透析器進(jìn)行單次血液透析治療，結(jié)論為高通量透析器較低通量透析器能更加有效的降低血磷。

2.2 血液透析聯(lián)合血液灌流血液透析（hemodialysis，HD）治療的基本機(jī)制是通過半透膜（透析膜）擴(kuò)散、對(duì)流和超濾的物理過程清除小分子物質(zhì)，如尿素氮、肌酐、尿酸等（分子量<1.5萬(wàn)），也能清除少量磷［6］。但是由于磷由細(xì)胞內(nèi)很快向細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)移，透析后血磷又很快恢復(fù)到透前水平，所以盡管磷是分子量相對(duì)較小的物質(zhì)，但單純依靠透析不足以控制血磷水平。血液灌流（hemoperfusion，HP）利用吸附原理，通過樹脂吸附劑來(lái)清除體內(nèi)中大分子物質(zhì)，如β2微球蛋白、甲狀旁腺激素等。謝祖剛等［7］觀察了60例長(zhǎng)期血液透析患者行HD聯(lián)合HP治療12周，血磷水平較前下降，提示該治療方案對(duì)磷清除有效，但與血液灌流頻率是否有關(guān)需待進(jìn)一步證實(shí)。

3 磷結(jié)合藥

磷結(jié)合藥是目前臨床中重要的降磷措施之一，在降低血磷效果方面起到了舉足輕重的作用。

3.1 含鋁磷結(jié)合藥是高效的磷酸鹽結(jié)合藥，但因其容易在組織和骨骼中蓄積，易出現(xiàn)骨礦化及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如骨病變、阿爾茨海默病等，故目前美國(guó)腎病基金會(huì)建議避免長(zhǎng)期使用含磷結(jié)合藥，而在特殊情況下限制性使用［8］，由于兒童容易發(fā)生鋁中毒，故禁用含鋁的磷結(jié)合藥。

3.2 含鈣的磷結(jié)合藥鈣鹽在20世紀(jì)80年代后期成為臨床常用的降磷藥物，代表藥物為碳酸鈣和醋酸鈣，其在腸道內(nèi)結(jié)合磷，減少游離鈣的吸收。醋酸鈣較碳酸鈣相比效果更好，而且鈣的吸收更少［9］。陸任華等［10］匯總了171例來(lái)自全國(guó)10家三甲醫(yī)院的血液透析患者，行為期8周的醋酸鈣和碳酸鈣比較，結(jié)果證實(shí)醋酸鈣可用于治療慢性腎病血透患者的高磷血癥，降磷效果優(yōu)于碳酸鈣，不良反應(yīng)以輕中度胃腸道反應(yīng)最常見。但是該類藥物容易導(dǎo)致高鈣血癥，從而增加血管及軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)，所以2009年KDIGO指南指出對(duì)于CKD3-5期的高磷血癥患者如果出現(xiàn)持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作的高鈣血癥，動(dòng)脈鈣化和或無(wú)動(dòng)力性骨病和血清PTH持續(xù)過低，應(yīng)限制含鈣的磷結(jié)合藥和（或）骨化三醇或維生素D類似［11］，而且血液中鈣濃度低，成骨細(xì)胞數(shù)量和類骨質(zhì)體積數(shù)量更高，但是全段PTH水平也會(huì)較高［12］。其代表藥物有碳酸鑭，司維拉姆，考來(lái)替蘭，含鐵的磷結(jié)合藥等。

3.2.1 鑭制劑（lanthanum catbonate）鑭系為自然界的稀有金屬，一種稀土元素化合物。碳酸鑭（lanthanum carbonate，LC）為其代表藥物。其中鑭離子為三價(jià)陽(yáng)離子，可與磷結(jié)合生成磷酸鑭，該復(fù)合物具有較低的水溶性，不易被胃腸道吸收。LC主要經(jīng)膽汁排泄，部分直接經(jīng)腸壁進(jìn)入腸道，口服量的0.004%經(jīng)尿排泄，不經(jīng)過血腦屏障，極微量沉積在骨骼和肝，停藥后骨骼中的鑭逐漸下降，不易造成鑭沉積現(xiàn)象［13］，安全性相對(duì)較高。Ohtake等［14］通過一項(xiàng)52例患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭較碳酸鈣相比，能夠延緩維持性血液透析患者冠脈鈣化的進(jìn)展。

3.2.2 司維拉姆（sevelamer）包括鹽酸司維拉姆（sevelamer hydrochloride）和碳酸司維拉姆（sevelamer carbonate），可以通過離子交換結(jié)合磷和膽酸，從而隨糞便清除腸道中的磷。鹽酸司維拉姆不易出現(xiàn)高鈣血癥，可以改善脂代謝紊亂，減輕血管鈣化，CARE-2試驗(yàn)［15］給出了有力的證據(jù)。但仍有其缺點(diǎn)，表現(xiàn)為大劑量服用的價(jià)格較高，容易減少維生素A、D、E、K的吸收及加重酸中毒，臨床應(yīng)用過程中受到了一定的限制。sevelamer carbonate除能降低ERSD的血磷外，還可能通過影響血清CRP和胎球蛋白A的水平達(dá)到抑制血管鈣化的作用。Brandenburg等［16］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)sevelamer carbonate可以明顯增加胎球蛋白A水平，并與藥物劑量成正相關(guān)。同時(shí)還能減輕炎癥反應(yīng)，使氧自由基的生成減少，從而阻止內(nèi)皮功能紊亂［17］。

3.2.3 考來(lái)替蘭（colestilan）考來(lái)替蘭是一種陰離子交換樹脂，口服膽汁酸螯合劑，對(duì)降低血磷、鈣磷乘積及減少甲狀旁腺激素有顯著作用，同時(shí)也可降低低密度脂蛋白，有助于降低CKD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［18］。Locatelli等［19］臨床研究發(fā)現(xiàn)，考來(lái)替蘭和司維拉姆的降磷、降膽固醇作用相當(dāng)。

3.2.4 比沙洛姆（bixalomer）比沙洛姆是一種氨基磷結(jié)合藥，主要是通過降低胃腸道的血磷濃度達(dá)到抑制磷酸鹽吸收的目的。最常見的不良反應(yīng)為便秘［20］，大便干結(jié)及嘔吐等也常見，但癥狀均較輕［21］，而且大多數(shù)反應(yīng)多發(fā)生在用藥開始階段，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加［22］。

3.2.5 含鐵磷結(jié)合藥該類藥物既可補(bǔ)鐵又可結(jié)合磷，但降磷作用相對(duì)較弱，而且部分鐵劑只有在PH值相對(duì)較低酸性環(huán)境下才能發(fā)揮作用。（1）檸檬酸鐵片（ferric citrate）。檸檬酸鐵片是一種鐵基磷結(jié)合藥，結(jié)合磷的部位在腸道，可通過增加磷的排泄來(lái)達(dá)到減少磷吸收的目的，同時(shí)能減輕以為鈣化，控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及骨代謝異常［23］。一項(xiàng)對(duì)166例血液透析患者進(jìn)行為期56 d治療的研究發(fā)現(xiàn)，檸檬酸鐵可有效降低該類人群的血磷水平，而且有良好的耐受性［24］。（2）鐵鎂加（fermagate）。是一種羥基碳酸鐵鎂復(fù)合物，服用后尿中磷酸鹽含量大幅度降低，而糞便中的排泄增加。由于其有增加血鎂的作用，其安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。（3）PA-21（sucroferric oxyhydroxide）為不含鈣的多核鐵氫氧化合物、淀粉蔗糖的混合物，能有效控制血磷水平，且不易產(chǎn)生耐藥［25］，最常見的不良反應(yīng)為輕度腹瀉。由于該藥還處于臨床試驗(yàn)階段，故仍未能廣泛推廣應(yīng)用。

3.2.6 煙酸煙酸為調(diào)節(jié)脂代謝藥物，臨床應(yīng)用40余年，Shimoda等［26］在1998年應(yīng)用煙酸戊四醇酯治療血液透析患者低HDL-C血癥時(shí)意外發(fā)現(xiàn)該類藥物有降磷作用，之后陸續(xù)有臨床試驗(yàn)證實(shí)。馮曉然等［27］對(duì)25例血液透析患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用煙酸治療8 w，證實(shí)煙酸可有效降低伴有高鈣血癥血透患者的血磷水平，改善血脂異常，安全性好。

4 鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）激動(dòng)藥

CaSR的特點(diǎn)之一為具有非特異性結(jié)合模擬鈣結(jié)構(gòu)化合物的特點(diǎn)，CaSR激動(dòng)藥作用于CaSR跨膜結(jié)構(gòu)，使得鈣的親和力增加，從而使甲狀旁腺細(xì)胞產(chǎn)生信號(hào)反應(yīng)與高鈣離子濃度相似，激活CaSR，抑制PTH合成和分泌，從而降低血鈣和血磷［28］。臨床研究已證明，CaSR激動(dòng)藥可降低循環(huán)中的iPTH水平，降低鈣磷乘積。

西那卡塞（cinacalcet）是我國(guó)批準(zhǔn)上市的第二代CaSR激動(dòng)藥，具有更高的生物活性。能夠直接抑制人的甲狀旁腺細(xì)胞，可以調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞的增值周期，抑制甲狀旁腺增生，縮小增生的甲狀旁腺體積，故該藥被稱為“化學(xué)性切除甲狀旁腺”［29］。研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞可使體內(nèi)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)23明顯減少，改善心室重構(gòu)，減輕心肌纖維化［30］。但其長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步證實(shí)。

5 活性維生素D

活性維生素D可在mRNA水平抑制PTH分泌，是目前治療繼發(fā)性甲旁亢應(yīng)用最廣泛的有效藥物。包括非選擇性維生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇）和選擇性維生素D（如帕立骨化醇、馬沙骨化醇）。非選擇性維生素D模擬內(nèi)源性維生素D與全身維生素D受體結(jié)合，使甲狀旁腺細(xì)胞合成PTH降低；選擇性維生素D直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞的維生素D受體，而不激活全身其他臟器的維生素D受體，從而抑制PTH的分泌。

6 其他磷結(jié)合藥

程敘揚(yáng)等［31］發(fā)現(xiàn)活性炭和蒽醌類物質(zhì)連用既可促進(jìn)磷排泄，也避免了活性炭導(dǎo)致便秘及蒽醌類物質(zhì)導(dǎo)致腹瀉的不良反應(yīng)，但可能會(huì)因胃腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)素吸收減少致使?fàn)I養(yǎng)不良。

7 甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植

多數(shù)文獻(xiàn)推薦內(nèi)科治療無(wú)效的高鈣血癥和（或）高磷血癥。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，外科手術(shù)甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植能夠有效控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥，從而預(yù)防患者骨病、骨骼畸形及心血管鈣化等并發(fā)癥，改善預(yù)后［32］。

CKD患者的高磷血癥將引發(fā)多種疾病，尤其使血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)加大。磷滯留和血磷升高不僅僅導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，也是總死亡率和心血管疾病住院率增加的主要原因之一。因此，尋求有效安全的控制血磷方法，改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，降低死亡率任重而道遠(yuǎn)。

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［2016－05－14收稿，2016－06－12修回］［本文編輯：董冰媛］

T reatm ent progress on hyperphosphatem ia in end-stage renal disease patients undergoing maintenance hemodialysis

LI Hui，JIAO Chun-hong.
The Second Hospital of Tianjin，Blood Purifying Center，Tianjin 300141，China

Hyperphosphatemia is a very common electrolyte disorder in end-stage renal disease（ESRD），which can inducing various diseases，and can elevate the morbidity and mortality of ERSD patients；it is an important factor which can effect prognosis and quality of life of ESRD patients.The mechanism，clinical harm and treatment are gradually getting people's attention.It is important to effectively control serum phosphorus level for ERSD patients.

Hyperphosphatemia；End-stage renal disease；Progress

R459.5

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.01.031

300141天津市第二醫(yī)院血液凈化中心（李輝，焦春紅）