mTOR 及其下游分子4EBP1和S6K1與乳腺癌關(guān)系的研究

馬鐸 ，閆斌 ，于躍利

1.包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古包頭 014060；2.包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院普外二科，內(nèi)蒙古包頭 014010

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性癌癥患者死亡的主要原因，女性癌癥患者的死亡率為14%[1]。雖然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療的進(jìn)一步提高，然而乳腺癌的5年生存率仍然很低。新的乳腺癌信號通路已經(jīng)被證實，通過對新的途徑的研究，可發(fā)現(xiàn)更有效的治療方法來提高乳腺癌的生存率[2]。最近的研究發(fā)現(xiàn),PI3K/AKT/mTOR信號通路在腫瘤細(xì)胞的生存、生長、增殖、新陳代謝、轉(zhuǎn)化、血管生成發(fā)揮著重要的作用[3-4]。mTOR信號通路的異常激活和許多類型的惡性腫瘤密切相關(guān)，其中70%的乳腺癌出現(xiàn)mTOR信號通路的異常激活。mTOR及其上下游分子已成為目前乳腺治療的新靶點和主要預(yù)后指標(biāo)之一，進(jìn)一步探討該信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制與其他信號通路的交聯(lián)，有助于人們針對mTOR信號途徑來尋找新的抗腫瘤治療藥物[5]。近幾年來，一些報道報道m(xù)TOR信號傳導(dǎo)通路在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。但有關(guān)mTOR及其下游產(chǎn)物4EBP1和 S6K1在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)及其與癌浸潤轉(zhuǎn)移關(guān)系的報道及分子機(jī)制的研究未見報道。該文就mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1作用機(jī)制的探討

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)，一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（PIKK）蛋白家族成員,是一種進(jìn)化上十分保守的蛋白激酶，通過整合生長因子，氨基酸和能量等環(huán)境信號發(fā)揮著重要的作用[6]。是雷帕霉素的靶分子，通過調(diào)節(jié)分解和合成代謝功能來控制細(xì)胞生長和新陳代謝。蛋白質(zhì)激酶mTOR最初是在從酵母菌中發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素 (TOR)之后，從其中發(fā)現(xiàn)并提煉出來的。mTOR是一種細(xì)胞內(nèi)激酶分子，通過信使RNA翻譯過程調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成。蛋白質(zhì)的合成對于細(xì)胞的新陳代謝、細(xì)胞的生長、細(xì)胞分裂以及對細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)的如缺氧或DNA損傷都是必需的。mTOR信號通路在細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期、蛋白合成、細(xì)胞遷移起到關(guān)鍵作用，而該細(xì)胞功能與腫瘤密切相關(guān)。mTOR由mTORC1、mTORC2 2個獨立的功能復(fù)合體組成，mTORC1控制蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長、增殖、自食、細(xì)胞代謝和應(yīng)激反應(yīng)，mTORC2調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生存期和極性。mTOR信號通路的紊亂影響許多疾病的病理生理，包括癌癥，心血管，神經(jīng)退行性疾病和各種各樣的腎臟疾病。mTOR途徑的過度激活會導(dǎo)致細(xì)胞生長和增殖，因而也可以刺激腫瘤細(xì)胞的增殖。因此，mTOR和其下游分子在各種疾病中起的影響，引起大家的關(guān)注?？梢灾苯颖涣姿峄?p-mTOR，mTORCs直接磷酸化和激活4EBP1和S6k1。mTOR激活后，可磷酸化其下游的翻譯抑制分子4EBP1和S6K1，進(jìn)而增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)腫瘤的生長、增殖、遷移及腫瘤血管的生成[7]。

mTOR在許多信號通路中起著重要作用，如在氨基酸、胰島素、生長因子的激活。PI3k/Akt其中最重要的一條信號通路就是mTOR信號通路。mTOR激活取決于細(xì)胞生長所需的材料的可用性，也就是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生長因子的可用性[8]。此外，它還依賴于細(xì)胞的應(yīng)激條件，也就是低氧，DNA損害，外環(huán)境的pH，滲透壓，氧化反應(yīng)。細(xì)胞被隔離在細(xì)胞外的信號中以增加和增殖當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)和能量供應(yīng)不足時。4EBP1（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1）和S6K1（Ribosomal protein S6 kinase beta-1核糖體S6蛋白激酶1）是激活后的mTOR主要調(diào)節(jié)2條不同的下游通路，是目前研究最廣泛的mTOR 的底物[9]。

2 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生

近年來，很多報道關(guān)于mTOR信號通路異常調(diào)節(jié)影響乳腺癌患者生存期。然后，mTOR在乳腺癌中的預(yù)后任然存在爭議。mTOR信號通路是在進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞內(nèi)信號通路，參與多條信號通路的傳導(dǎo)[10]。mTORCs直接磷酸化并激活核糖體激酶1(S6K1)和真核轉(zhuǎn)譯起始因子4e-綁定蛋白1(4EBP1)。研究表明，許多與原癌基因相關(guān)的信號通路都匯聚在mTOR上，mTOR作為一個關(guān)鍵點整合了細(xì)胞的營養(yǎng)和能量狀態(tài)的信號，控制細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的能力。mTOR信號已被證實在一些癌癥中被激活，如乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌等，mTOR信號通路的異常激活，通過激活抑癌基因致腫瘤細(xì)胞生長，轉(zhuǎn)移和血管的生長。它們激活4EBP1的抑制物真核起始因子4E(eIF4E)抑制mRNA結(jié)合蛋白的能力。因此，mTORc介導(dǎo)的信號通路的主要功能是通過激活核糖體的生物起源和蛋白質(zhì)合成來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。mTOR基因的突變在某些人類癌癥中發(fā)現(xiàn)，即使在營養(yǎng)不足的情況下，也會出現(xiàn)mTOR信號通路的激活。并且上游和下游的mtorc1組成部分經(jīng)常在人類癌細(xì)胞中變化[11]。mTOR上游的PI3K/AKT信號通過許多機(jī)制解除管制，包括過度表達(dá)或激活GFRs(growth factor receptors)，her-2(human epidermal growth factor receptor 2) 和 IGFR(insulin-like growth factor)，PI3K的突變和AKT的突變/放大。PTEN是PI3K信號的負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過各種機(jī)制調(diào)節(jié)，包括突變、雜合性缺失、調(diào)控微RNA的異常表達(dá)和蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性。mTOR的下游效應(yīng)分子，如S6K1、4EBP1和eIF4E，在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中被暗示，它們的過度表達(dá)與癌癥診斷有關(guān)。mTOR信號在細(xì)胞增殖失控和各種不同的癌的條件下被激活。mTOR信號通路的多個因子的失控已經(jīng)在許多癌癥中被發(fā)現(xiàn)，如乳腺癌，卵巢癌，腎癌，結(jié)腸癌，頭頸癌。

mTOR在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義的研究現(xiàn)狀，在國內(nèi)外文獻(xiàn)中已經(jīng)有關(guān)于此方面的相關(guān)報道，顯示pmTOR的表達(dá)部位主要定位于細(xì)胞漿，在癌組織和癌旁組織沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。而p-4EBP1和p-S6K1主要共同表達(dá)于細(xì)胞核和細(xì)胞漿，與癌旁組織相比，癌組織中單獨在細(xì)胞漿表達(dá)的幾率明顯大于癌旁組織，且差別有統(tǒng)計學(xué)意義。說明mTOR、4EBP1的異常表達(dá)可能與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)，并存在內(nèi)在的聯(lián)系。一些研究證明mTOR的高表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床惡性腫瘤分期有關(guān)，而與年齡、雌激素受體、孕激素受體無關(guān)，mTOR異常表達(dá)可能與乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)。

胡愛俠等[12]在研究乳腺癌組織中mTOR、eIF4E、4EBPS蛋白的表達(dá)及意義中，研究結(jié)果說明mTOR在乳腺癌中表達(dá)明顯高于正常組織（P＜0.05），與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性 （P＜0.05），4ebp1在乳腺癌中表達(dá)明顯高于正常組織（P＜0.05），與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（P＞0.05）。蘇靜等[13]在乳腺癌中BP1及mTOR的表達(dá)及臨床意義中，提示mTOR蛋白在乳腺癌組織中高表達(dá)，與乳腺癌臨床分期、病理分級相關(guān) （P＜0.01），mTOR蛋白與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性（P＜0.01）。mTOR與乳腺癌發(fā)生與發(fā)展相關(guān)，可作為藥物治療乳腺癌的靶點。劉清華等[14]在mTOR和CCR7與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究中，且檢測兩者的表達(dá)可作為判斷乳腺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)。

3 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1相關(guān)乳腺癌腫瘤抑制

研究顯示mtor信號通路在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和耐藥方面發(fā)揮著重要的作用，成為腫瘤治療的新靶點。靶向激素受體（hormone receptpr,HR）和人類表皮生長因子（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）對激素受體陽性乳腺癌治療至關(guān)重要。目前許多研究表明mTOR通路的激活可能與乳腺癌能分泌治療耐藥相關(guān)，阻斷此通路有助于消除耐藥，維持藥物的敏感性[15]。許多靶向mTOR通路的藥物均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)，在乳腺癌治療中具有良好前景，且已有許多臨床試驗結(jié)果表明mTOR抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著提高患者的生存率[16]。李媛媛等[17-18]在乳腺癌中的表達(dá)及其抑制劑對乳腺癌細(xì)胞增殖和凋亡的作用的研究中顯示mTOR與乳腺癌關(guān)系密切，其抑制劑有望成為乳腺癌治療的前景藥物。

如今應(yīng)用抑制劑和特異抗體在PI3K/Akt/mTOR信號通路中的分子靶向治療技術(shù)越來越成熟，并且臨床實驗證明其中一些是有效的。PI3K/Akt/mTOR通路對胃癌的發(fā)生和發(fā)展起重要作用，這條通路可能是癌癥治療的一個分子靶點，這種靶向療法包括抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，以及恢復(fù)癌細(xì)胞對化療的敏感性。雖然這些方法是有前景的，但是PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑的臨床發(fā)展仍面臨許多問題。

有一些臨床前的數(shù)據(jù)支持該通路抑制，關(guān)于該信號通路的抑制劑I到III期的試驗已經(jīng)在實體腫瘤和乳腺癌中進(jìn)行了或正在進(jìn)行中。依維莫司，mtor抑制劑，目前被批準(zhǔn)用于治療激素受體(HR)-陽性，人類表皮生長因子受體2(HER2)-陰性乳腺癌患者。其他的PAM信號通路抑制劑包括PI3K抑制劑，Akt抑制劑，和mTORC抑制劑。

隨著mTOR信號通路抑制劑如火如荼的研究，涌現(xiàn)出來很多相關(guān)的信號通路抑制劑。雷帕霉素，一種mTOR抑制劑，雷帕霉素，是第一個有效的mtor抑制劑，它最初是被用做器官移植抑制劑,減慢或抑制癌細(xì)胞系的生長，如惡性膠質(zhì)瘤，骨原性肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，B細(xì)胞淋巴瘤。除了直接的抗腫瘤效應(yīng)，雷帕霉素還能抑制細(xì)胞增殖，存活和血管生成。Temsirolimus隨后被研發(fā)出來并被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。依維莫司一種口服的mTOR抑制劑，它已經(jīng)被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后的HR陽性女性乳腺癌患者。它也被批準(zhǔn)用于其他癌癥包括腎細(xì)胞癌，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和大細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。

4 結(jié) 語

綜上所述，mTOR及其下游信號分子4EBP1和S6K1在腫瘤發(fā)生中的作用成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。已報道m(xù)TOR信號通路異常存在于淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌等腫瘤中。然而，一些問題任然是模糊的，例如，諸如Akt和SGK等mTOR的下游效應(yīng)分子是如何參與調(diào)控細(xì)胞運動和入侵的；mTOR如何協(xié)同其它信號通路和蛋白質(zhì)調(diào)控細(xì)胞的運動和入侵；mTOR是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附/去黏附功能的。顯然，需要更多的研究來闡明這些問題，這可能會增強(qiáng)我們對腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制的理解，并可能提供新的治療策略來減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，阻斷轉(zhuǎn)移性進(jìn)展，增加患者的生存。

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