CD36與2型糖尿病糖脂代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

楊 弋，羅碧如，趙冬梅，荊文娟

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

CD36與2型糖尿病糖脂代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

楊 弋，羅碧如△，趙冬梅，荊文娟

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

本文概述了2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病機(jī)制及CD36的生物學(xué)特性，從CD36與胰島素抵抗、CD36表達(dá)與血糖的關(guān)系、CD36 SNP與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系等方面對(duì)CD36與T2DM糖脂代謝的關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)和分析。指出CD36的蛋白表達(dá)可能與T2DM胰島素抵抗呈正相關(guān)，同時(shí)CD36也與T2DM發(fā)病有關(guān)，高糖環(huán)境可上調(diào)CD36的表達(dá)。而對(duì)CD36基因多態(tài)性與T2DM的研究也有了初步認(rèn)識(shí)，糖尿病人群中，CD36單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)與胰島素抵抗密切相關(guān)。CD36還被證實(shí)與T2DM脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，主要體現(xiàn)在與脂代謝相關(guān)的并發(fā)癥的出現(xiàn)，比如動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等。但是其結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議，且目前的研究多局限在體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，關(guān)于人群中的研究較少，尤其是在中國(guó)的研究更少，因此，關(guān)于其在中國(guó)人群中的表達(dá)調(diào)控、基因突變以及具體作用機(jī)理等的研究還有待進(jìn)一步的揭示。

CD36，T2DM，糖代謝，脂代謝，單核苷酸多態(tài)性

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，是一種具有多種危險(xiǎn)因素的多基因遺傳病，伴隨糖、脂肪代謝的紊亂，且具有遺傳異質(zhì)性。近年來(lái)，已經(jīng)有大量研究證實(shí)T2DM具有非常明顯的遺傳基礎(chǔ)，T2DM的發(fā)生是由多個(gè)不同的易感基因或同一易感基因的多個(gè)位點(diǎn)以及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。目前，關(guān)于多基因遺傳病遺傳學(xué)機(jī)制的研究主要采用的是易感基因定位研究方法，而基因單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)則是其中研究的熱點(diǎn)。近幾年，人們發(fā)現(xiàn)CD36與T2DM、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝紊亂、胰島素抵抗等發(fā)病有關(guān)，國(guó)外也有研究證實(shí)CD36 基因單核苷酸多態(tài)性與 2 型糖尿病顯著相關(guān)。因此，本文針對(duì)CD36及其SNP與T2DM糖脂代謝之間的關(guān)系做一綜述。

1 T2DM的發(fā)病機(jī)制

有研究報(bào)道，T2DM的發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷[1，2]。胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于正常水平的一種狀態(tài)。正常情況，胰島β細(xì)胞分泌胰島素，通過(guò)信號(hào)傳遞使細(xì)胞膜表面產(chǎn)生葡萄糖運(yùn)體4型(GLUT4)，吸收葡萄糖降低血糖。當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，正常水平的胰島素?zé)o法誘導(dǎo)信號(hào)傳遞這一過(guò)程。因此，為了代償，胰腺又會(huì)釋放大量的胰島素來(lái)激發(fā)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，形成高胰島素血癥，隨著病情進(jìn)展，血糖仍不能恢復(fù)正常最終導(dǎo)致高血糖。另一變化是胰島素分泌缺陷。正常人胰島素分泌呈雙峰。T2DM患者由于胰島素分泌缺陷，第一分泌高峰缺失，第二分泌高峰延遲。隨著病情進(jìn)展，血糖逐漸升高，進(jìn)而發(fā)展為空腹高血糖。而高血糖又會(huì)刺激胰島素分泌，使胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降，進(jìn)而加重胰島素抵抗，使機(jī)體進(jìn)入惡性循環(huán)，最終使胰腺β細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

2 CD36的生物學(xué)特性

2.1CD36的結(jié)構(gòu)CD36是清道夫受體家族成員之一，是清道夫受體B(Scavenger Receptor-B，SR-B)的其中一個(gè)亞型。CD36是一種細(xì)胞表面單鏈糖蛋白，其羧基(C)端和氨基(N)端各有一個(gè)連續(xù)的疏水氨基酸區(qū)[3]，包括胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)，其胞外區(qū)高度糖基化，與胞內(nèi)信號(hào)傳遞有關(guān)，是結(jié)合氧化低密度脂蛋白(Oxide low density lipoprotein，ox-LDL)等的主要結(jié)構(gòu)域[3，4]。根據(jù)細(xì)胞的類(lèi)型不同，CD36大小78～88 kDa，由471個(gè)氨基酸組成。CD36基因定位于人7 號(hào)染色體的 q11.2 區(qū)，有至少 15 個(gè)外顯子[5]。據(jù)報(bào)道，該區(qū)域存在T2DM的易感位點(diǎn)。CD36基因具有高度基因多態(tài)性，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其基因序列中存在2900個(gè)以上的多態(tài)位點(diǎn)，其中多數(shù)為SNPs。而目前，已經(jīng)有1372個(gè)人類(lèi)CD36基因SNPs被報(bào)道[6]。

2.2CD36的分布研究[7]發(fā)現(xiàn)，在血小板、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟和乳房等多種細(xì)胞和組織的表面均存在CD36。其在體內(nèi)分布廣泛，存在多種配體。由于存在帶電的膠原結(jié)構(gòu)和免疫決定區(qū)兩個(gè)基本結(jié)構(gòu)[8]，CD36能與多種配體結(jié)合，包括I類(lèi)、IV類(lèi)和V類(lèi)膠原，氧化的低密度脂蛋白，乙?；兔芏戎鞍?Ac-LDL)、凋亡細(xì)胞中磷脂酰絲氨酸和氧化的磷脂酰絲氨酸受體，長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)、血栓反應(yīng)蛋白(TSP)、磷酸化的絲氨酸及肌苷等[9]。

2.3CD36的功能CD36與配體結(jié)合后，具有多種生物學(xué)功能，參與體內(nèi)復(fù)雜的生理病理過(guò)程。不同的配體具有不同的功能。主要功能可歸納為：①與生物大分子結(jié)合，介導(dǎo)不同的信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞過(guò)程，如吞噬細(xì)菌[10]、細(xì)胞凋亡[11]、炎癥[12]、免疫反應(yīng)[13]等。②促進(jìn)特異性脂質(zhì)分子的攝取，如Ox-LDL、長(zhǎng)鏈脂肪酸(Long Chain Fatty Acid，LCFA)等。CD36表達(dá)受ox-LDL調(diào)控，加速形成泡沫細(xì)胞，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中起相當(dāng)重要的作用[14]；CD36與LCFA結(jié)合，促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)脂蛋白和血脂平衡[15]。

3 CD36與T2DM糖代謝的關(guān)系

3.1CD36與胰島素抵抗T2DM伴有明顯的胰島素抵抗，研究表明，CD36可能是胰島素抵抗相關(guān)性疾病的病理變化標(biāo)志。Handberg等[16]首次研究發(fā)現(xiàn)，血漿中可溶性的CD36(sCD36)與T2DM動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素高度相關(guān)，比如胰島素抵抗、血糖控制下的血糖水平、甘油三酯水平等，T2DM患者血漿中sCD36是正常組的4.5倍，認(rèn)為sCD36可能是胰島素抵抗的一種標(biāo)志物。魯礴[17]等通過(guò)檢測(cè)不同糖代謝狀態(tài)下sCD36的變化，發(fā)現(xiàn)具有胰島素抵抗的糖調(diào)節(jié)受損(IGR)患者，sCD36與胰島素抵抗具有正相關(guān)性。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)越高，胰島素抵抗越強(qiáng)，sCD36水平升高越顯著。徐茂錦等[18]采用HOMA穩(wěn)態(tài)評(píng)估法評(píng)估胰島素抵抗程度，發(fā)現(xiàn)T2DM患者單核細(xì)胞CD36表達(dá)與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示胰島素抵抗的確與單核細(xì)胞CD36表達(dá)密切相關(guān)，胰島素抵抗可能促進(jìn)單核細(xì)胞表面CD36的表達(dá)。但對(duì)CD36與胰島素抵抗的正相關(guān)關(guān)系研究仍然存在一定的爭(zhēng)議。一項(xiàng)日本的關(guān)于自發(fā)性高血壓大鼠的實(shí)驗(yàn)研究指出[19]，在自發(fā)性高血壓大鼠中，CD36缺陷可能是脂肪酸代謝紊亂，葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗的原因。以上研究表明，無(wú)論是基因水平還是蛋白表達(dá)，CD36都與胰島素抵抗存在一定的關(guān)系，CD36的蛋白表達(dá)可能與胰島素抵抗呈正相關(guān)。

胰島素抵抗表現(xiàn)為脂肪酸代謝紊亂，CD36是目前已知的跨膜脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，其被證實(shí)是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶，在脂肪細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈氨基酸，為潛在的ox-LDL受體，其蛋白表達(dá)水平與脂肪酸吸收障礙和胰島素抵抗有關(guān)。提示CD36可作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)治療和預(yù)防胰島素抵抗。

3.2CD36表達(dá)與血糖的關(guān)系眾所周知，胰島素抵抗是T2DM重要的病理生理基礎(chǔ)，CD36與胰島素抵抗有關(guān)，同樣，也與T2DM發(fā)病有關(guān)，研究表明高糖環(huán)境可上調(diào)CD36的表達(dá)。Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)，STZ糖尿病大鼠CD36 mRNA的表達(dá)與血糖水平呈正相關(guān)。Rosa等[21]報(bào)道在高糖狀態(tài)下，動(dòng)脈粥樣硬化患者CD36表達(dá)增加。Farhangkhoee等[22]也同樣發(fā)現(xiàn)，在體外高糖環(huán)境下，人微血管內(nèi)皮細(xì)胞CD36 mRNA和蛋白表達(dá)增加，提示高糖通過(guò)氧化應(yīng)激介導(dǎo)CD36表達(dá)增加。Liang等[23]研究表明巨噬細(xì)胞中CD36蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)是由于胰島素信號(hào)通路異常引起的血糖升高引起的。

3.3CD36SNP與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前人們已經(jīng)對(duì)CD36基因的1372個(gè)SNPs進(jìn)行了報(bào)道，人們對(duì)于CD36 SNPs的研究越來(lái)越深入。大量研究表明CD36 SNPs與胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和T2DM等有關(guān)。Gautam等[24]通過(guò)研究100例T2DM患者和正?；颊?，發(fā)現(xiàn)有具有CD36基因GATTC1單體型的個(gè)體有發(fā)展成T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。最近有學(xué)者在北印度人群的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)SNPG>A(rs1761667)與T2DM有顯著的相關(guān)性。Banerjee等[25]對(duì)250例T2DM患者和150例正常人采用PCR-RFLP對(duì)CD36兩個(gè)SNP位點(diǎn)rs1761667(G>A)和rs1527483(C>T)進(jìn)行基因分析檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)rs1527483與T2DM發(fā)病無(wú)關(guān)，而rs1761667與T2DM顯著相關(guān)(P< 0.001，OR3.173)。Corpeleijn等[26]對(duì)675名荷蘭人進(jìn)行了分析，把研究對(duì)象分為糖耐量正常組、糖耐量異常組和糖尿病組。對(duì)CD36rsl527479單核苷酸多態(tài)性(SNP)和478C>T置換進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)TT基因型比CC基因型的患者更易患糖尿病，女性和高BMI指數(shù)為高發(fā)人群。另外，在糖尿病組，TT基因型還和胰島素抵抗指數(shù)升高相關(guān)。此研究是首次關(guān)于CD36基因和T2DM相關(guān)性的報(bào)道，說(shuō)明在糖尿病人群中，CD36 SNP與胰島素抵抗密切相關(guān)。

而在國(guó)內(nèi)，王濱等[27]針對(duì) CD36基因SNPs與漢族人群T2DM中醫(yī)證型進(jìn)行了相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病病例組 (rs3211842、rs1761667)基因型頻率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05)，說(shuō)明CD36基因rs3211842、rs1761667的變異可能與糖尿病無(wú)關(guān)，rs1761667位點(diǎn)可能與漢族人群T2DM并發(fā)腦梗死無(wú)關(guān)。但是rs3211842 AG+AA基因型可能是漢族人群T2DM并發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素之一。李金姬等[28]采用PCR和直接測(cè)序法對(duì)延邊地區(qū)T2DM人群進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)，CD36內(nèi)含子3[TG]重復(fù)序列基因多態(tài)性在正常對(duì)照組與T2DM組間分布無(wú)差異(P> 0.05)。但是與T2DM患者低HLD-C、高LDL-C、高CRP水平及高體重指數(shù)有關(guān)。

綜上可以看出，雖然關(guān)于CD36 SNP與T2DM相關(guān)性的研究并不是很多，但是絕大部分都被證實(shí)是與T2DM有關(guān)的，但是由于遺傳的異質(zhì)性，不同人種的SNP可能會(huì)顯示不同的基因變異，因此可能會(huì)得出不同的結(jié)果。而且國(guó)外的研究較多，國(guó)內(nèi)的較少，國(guó)內(nèi)外的結(jié)果并不一致，說(shuō)明CD36基因多態(tài)性與T2DM的相關(guān)性研究還是值得我們進(jìn)一步探討的，提示我們還需要在不同種族，尤其是亞洲種族、中國(guó)人群中進(jìn)行SNP分析，進(jìn)一步探索CD36基因與T2DM的關(guān)系，探尋T2DM的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防途徑。

4 CD36與T2DM脂代謝的關(guān)系

除了與T2DM的血糖及糖代謝有關(guān)，同樣，CD36還被證實(shí)與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，主要體現(xiàn)在與脂代謝相關(guān)的并發(fā)癥的出現(xiàn)，比如動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等。研究表明，ox-LDL是導(dǎo)致糖尿病AS發(fā)生的重要物質(zhì)，而CD36是介導(dǎo)ox-LDL的主要受體[18]。Geloen等[29]認(rèn)為CD36是致動(dòng)脈粥樣硬化的ox-LDL的主要受體，在動(dòng)脈粥樣硬化形成和脂代謝中發(fā)揮重要作用，能識(shí)別并內(nèi)化ox-LDL，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞堆積形成脂質(zhì)條紋乃至脂質(zhì)斑塊，進(jìn)而形成動(dòng)脈粥樣硬化。另外的一項(xiàng)研究報(bào)告肝臟中甘油三酯儲(chǔ)存和分泌與CD36蛋白水平呈正相關(guān)。CD36在肝臟細(xì)胞表達(dá)增加，導(dǎo)致脂代謝紊亂，是T2DM發(fā)病的重要機(jī)理之一[30]。而通過(guò)對(duì)糖化終末產(chǎn)物(AGE)的研究也發(fā)現(xiàn)AGE可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞CD36的表達(dá)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[31]。另外，也有研究者認(rèn)為CD36可以作為脂肪酸受體，結(jié)合和攝取LCFAs，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

5 結(jié)論

綜上，可以看出，CD36是一種多配體、多功能，在細(xì)胞核組織中廣泛分布的清道夫受體。從不同的方面參與及調(diào)控糖尿病的發(fā)生發(fā)展以及糖、脂代謝過(guò)程。目前關(guān)于CD36分子表達(dá)及其基因SNP與T2DM的研究有了初步的認(rèn)識(shí)，但是其結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議，且目前的研究多局限在體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，關(guān)于人群中的研究較少，尤其是在中國(guó)的研究更少，因此，關(guān)于其在中國(guó)人群中的表達(dá)調(diào)控、基因突變以及具體作用機(jī)理等的研究還有待進(jìn)一步的揭示。

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Research progress on relationship of CD36 gene with Type 2 diabetes mellitus glucolipid metabolism

YANG Yi，LUO bi-ru，ZHAO Dong-mei，JING Wen-juan

四川省科技廳支撐課題(編號(hào)：2014JY0082)

△ 通訊作者

R587.1；R392.11

B

1672-6170(2017)06-0279-04

2017-01-20；

2017-02-22)