你了解化療藥物相關(guān)腹瀉嗎

陳湘磊

與腹瀉相關(guān)的常見腫瘤化療藥物

傳統(tǒng)的細胞毒性藥物 嘧啶類似物，如氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康，這些藥物引起的腹瀉往往是劑量限制性，Ⅲ-Ⅳ級腹瀉的發(fā)生率在5%～44%，與藥物劑量、治療方案的組成有關(guān)。

分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼等，約一半以上的患者可發(fā)生腹瀉，但Ⅲ-Ⅳ級腹瀉的發(fā)生率約在2%～16%。靶向表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體，單藥或與細胞毒性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用均可增加嚴重腹瀉的發(fā)生概率。免疫檢查點CTLA4抑制劑可引起免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎，進而導(dǎo)致嚴重腹瀉；PD-1抑制劑也可引起腹瀉，但引起嚴重腹瀉的風(fēng)險較小。

腹瀉的機制 化療藥物引起的腹瀉按發(fā)生機制分可分為分泌性腹瀉、滲透性腹瀉、胃腸動力改變引起的腹瀉。氟尿嘧啶、伊立替康損害小腸黏膜，引起分泌性腹瀉。氟尿嘧啶還可引起小腸乳糖酶表達減少，導(dǎo)致乳糖不耐受，引起滲透性腹瀉。伊立替康相關(guān)的早期腹瀉是膽堿能依賴性腹瀉，與胃腸動力改變有關(guān)；遲發(fā)腹瀉為非膽堿能依賴性，與多種因素有關(guān)，如胃腸動力改變、分泌性因子增加、對腸黏膜的直接毒性。酪氨酸激酶抑制劑引起的腹瀉主要與EGFR信號通路介導(dǎo)的氯離子分泌增加、結(jié)腸隱窩損傷、胃腸動力改變、腸道菌群改變等多種因素有關(guān)。CTLA4、PD-1抑制引起的腹瀉是免疫介導(dǎo)的。

鑒別診斷

化療期間發(fā)生腹瀉的原因比較復(fù)雜，也可能是飲食不當、腹部受涼或感染等其他原因所致，因此需要做好鑒別診斷。需要鑒別的疾病主要包括如下幾種。

小腸細菌過度生長 有腸切除手術(shù)、盆腔放療史的患者更易出現(xiàn)此種并發(fā)癥，可表現(xiàn)為反復(fù)腹瀉。脂肪吸收不良、葉酸升高、脂溶性維生素缺乏是小腸細菌過度生長的間接診斷指標。碳呼氣試驗可用于診斷約60%的患者，空腸穿刺細菌培養(yǎng)被視作診斷的參考方法，但執(zhí)行起來比較困難。

脂肪吸收不良 胰腺外分泌功能不足，腫瘤浸潤引起的淋巴管血管堵塞，小腸切除過長等因素，均可引起脂肪吸收不良而導(dǎo)致腹瀉。

膽汁酸性腹瀉 化療誘導(dǎo)的末端回腸上皮損傷，右半結(jié)腸切除常包含有末端回腸，這兩種情況也可引起膽汁酸性腹瀉?？蓢L試膽汁酸結(jié)合樹脂治療。

感染性腹瀉 沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬、大腸桿菌和艱難梭菌是引起感染性腹瀉的常見原因，可完善大便培養(yǎng)等檢查以明確。

艱難梭菌相關(guān)性結(jié)腸炎 一般認為與頻繁使用抗生素有關(guān)，但未使用抗生素僅接受化療也可能引起艱難梭菌相關(guān)結(jié)腸炎，其機制認為與化療藥物特別是紫杉醇類藥物引起腸道黏膜損傷，導(dǎo)致艱難梭菌大量增殖有關(guān)。

血性腹瀉 腸出血性大腸桿菌、阿米巴屬感染有可能引起血性腹瀉。

如何對腹瀉進行評估

根據(jù)NCI CTCAT進行腹瀉嚴重程度的評估，共分為Ⅳ級。Ⅰ級：較基線水平，大便次數(shù)，日增加小于4次，接受造口術(shù)的患者大便排出量較基線水平輕度增加。Ⅱ級：較基線水平，大便次數(shù)／日增加4～6次，接受造口術(shù)的患者大便排出量較基線水平中度增加；Ⅲ級：較基線水平，大便次數(shù)，日增加大于7次，接受造口術(shù)的患者較基線大便次數(shù)顯著增加。Ⅳ級：危及生命，需要立即進行干預(yù)。

如存在以下危險因素：腹痛，≥II級的惡心／嘔吐，體能狀況PS下降，發(fā)熱，可能存在敗血癥，中性粒細胞減少，大量血便，脫水，胸痛，既往因化療藥物導(dǎo)致的腹瀉而住院。則考慮患者為復(fù)雜性腹瀉。

中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎 這是接受化療或造血干細胞移植的白血病患者的最常見的腸道并發(fā)癥。

缺血性結(jié)腸炎 晚期乳腺癌患者含多西紫杉醇方案治療后4～10天有發(fā)生缺血性結(jié)腸炎的風(fēng)險。常以腹痛起病，腹痛發(fā)生后的24小時內(nèi)發(fā)生腹瀉。

糞便嵌塞 是一種溢出性腹瀉，糞便從嵌塞周圍溢出，可表現(xiàn)為頻繁的軟便或稀便，肛門指診可以快速發(fā)現(xiàn)糞便嵌塞。

淋巴細胞性結(jié)腸炎 阿柏西普治療期間可發(fā)生淋巴細胞性結(jié)腸炎，常表現(xiàn)為貫穿整個治療過程的腹瀉，布地奈德治療常有效。

化療藥物相關(guān)腹瀉是否有有效的預(yù)防策略

在應(yīng)用高風(fēng)險致腹瀉化療藥治療腫瘤前，目前尚無有效預(yù)防方法，也沒有統(tǒng)一的預(yù)防操作指南。盡管有一些研究認為UGTIA1（尿苷二磷酸葡糖醛酸一葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）、DPD（二氫嘧啶脫氫酶）基因的多態(tài)性可能與伊立替康、氟尿嘧啶等藥物的致腹瀉風(fēng)險相關(guān)，但在臨床上并未獲廣泛應(yīng)用。目前唯一比較明確的是，如患者已確診或懷疑有Gilbert綜合征，伊立替康的劑量可減少25 010以降低腹瀉風(fēng)險。

化療藥物相關(guān)腹瀉如何治療

首先進行初始評估，主要包括以下方面：①腹瀉出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、大便次數(shù)／日、大便性狀（水樣便、血便）；②接受造口術(shù)者，評估大便量；③是否有發(fā)熱、腹痛、疲乏無力等伴隨癥狀；④評估用藥史、進食情況，尋找可能引起腹瀉的藥物與食物。

如評估為NCI CTCAE Ⅲ-Ⅳ級腹瀉，或Ⅰ-Ⅱ級腹瀉伴有可歸類為復(fù)雜腹瀉的危險因素，則應(yīng)收住院?？赏Ｓ媚[瘤化療藥物，注意補液糾正電解質(zhì)紊亂，考慮應(yīng)用洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯片、奧曲肽（洛哌丁胺難治性腹瀉時考慮應(yīng)用）等藥物治療?？鼓憠A能藥物有時也可考慮應(yīng)用。必要時可完善血常規(guī)、血培養(yǎng)、腸鏡等檢查，應(yīng)用抗感染藥物。除藥物治療外，腹瀉治療也應(yīng)該考慮非藥物措施。飲食上應(yīng)避免引起腹瀉加重的食物；腹瀉時常存在暫時性的乳糖不耐受，應(yīng)避免含乳糖飲食；腹瀉時也應(yīng)該避免飲用含有酒精、咖啡因的飲料。