心臟移植術后并發(fā)癥及研究現(xiàn)狀

李雨琪，張海波，孟旭（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心外科，北京市心肺血管疾病研究所， 北京 100029）

心臟移植是終末期心臟病的首選治療方式，提高了患者的存活率及生活質量［1］。然而，供體的短缺限制了心臟移植手術的大量開展，并使得機械循環(huán)支持數(shù)量有所增加。據(jù)統(tǒng)計66 000個心臟移植病例的注冊表，每年有近3 000個新病例登記，國際心肺移植協(xié)會（international society of heart and lung transplantation， ISHLT）指出，移植術后1年、5年生存率分別為83%、72%，有較明顯提高，因近年在患者選擇、外科技巧、供體保存以及術后管理、免疫抑制方案和相關并發(fā)癥預防等方面的改進，使得患者存活率有所提高，生活質量較前改善。但仍有一系列嚴重并發(fā)癥威脅患者術后的長期生存。

1 原發(fā)性移植物功能障礙

原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是心臟移植術后常見的并發(fā)癥，是患者術后30天內死亡的主要原因，病死率近40%，近些年發(fā)生率輕度升高，可能與大量使用邊緣供體相關［2-3］。起初因為缺乏統(tǒng)一的標準定義，使得不同心臟移植中心報道的PGD結果差距較大，發(fā)生率為2.3%～33.0%，病死率為14%～83%［4］。2014年4月，ISHLT關于心臟移植術后PGD的定義、診斷和治療發(fā)布了指南［5］。原發(fā)移植物功能障礙定義為心臟移植術后24小時內發(fā)生的原因不明的單一左心室、右心室或者雙心室衰竭，而排除了已知繼發(fā)因素如超急性排斥反應、肺動脈高壓、手術并發(fā)癥等。原發(fā)性移植物左室功能不全（left ventricular graft dysfunction， PGD-LV）根據(jù)超聲心動圖、血流動力學和藥物或者循環(huán)支持進一步分為輕、中、重三個等級。此共識的資料來源于47個移植中心，包括了9 901例心臟移植患者，其中733例（7.4%）發(fā)生了PGD，其30天病死率為30%，1年病死率為35%。主要的死亡原因包括多器官功能衰竭（占70%）、原發(fā)移植物衰竭（占20%）、膿毒癥（占10%）［6］。目前多種致死因素已被明確，腦死亡因素使移植物心肌功能減退［7］、β受體的敏感性減低［8］。2013年，小鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡加劇了移植術后心肌缺血/缺血再灌注損傷，降低了移植小鼠的存活率。進一步受體小鼠的靶向補體抑制劑改善了腦死亡所加劇的缺血/再灌注損傷［9］。而2016年Transplantation Proceedings中一個單中心經驗研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡時間越長，發(fā)展為PGD的發(fā)生率越小［5］，進一步的研究還有待證實。急性缺血 /再灌注損傷（ischemia reperfusion injury， IRI）及心肌頓抑與心肌保護不足有關，已經被證實是原發(fā)移植物衰竭的主要因素?？側毖獣r間超過4小時仍是影響1年生存率的主要因素。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，長時間低溫儲存的供體再灌注時，對心鈉素（atrial natriuretic peptide， ANP）的管理顯著改善了左室功能，但對室顫的發(fā)生無明顯意義。由此，可以利用ANP提高供心左室功能，從而減少心臟移植后移植物衰竭的發(fā)生率［10］。

治療移植物衰竭的目標是在保證足夠容量負荷前提下減少右心室前后負荷。嚴密監(jiān)測血壓以保證冠脈及重要臟器的灌注。通常給予患者強心藥物（米力農或者多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺）以及血管擴張劑（如硝普鈉或者硝酸甘油）［11］。應用左西孟旦治療心臟移植術后原發(fā)移植物衰竭安全有效，減少了機械循環(huán)的治療［12］。前列腺素以及吸入性NO可以減小肺血管阻力，基本不影響血壓，可以用于治療血壓臨界的患者［13］。西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑，可以用來治療移植術后右心功能不全。右心功能不全是原發(fā)性移植物功能衰竭（primary graft failure， PGF）的最常見原因，這些患者通常有較高的右房壓（＞20 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa），較低的肺毛細血管楔壓（＜10 mmHg）以及低心輸出量和低血壓［14-15］。術前測量患者的肺血管阻力以及跨肺壓差并監(jiān)測對于預防該并發(fā)癥的發(fā)生有很大作用。應用機械輔助循環(huán)支持（mechanical circulatory support， MCS）是治療重度PGD患者唯一有效的方法，能夠保證終末器官灌注，預防多器官功能衰竭，減輕心室負荷，避免血管活性藥物過度應用，從而恢復移植物功能，77%的患者能夠好轉，成功撤除MCS［16］。ISHLT指南建議主動脈內球囊反搏（intra-aortic ballon pump， IABP）應該作為藥物治療后無效的第一選擇，因其創(chuàng)傷小，通過增加冠脈供血和左室功能而有效的應用［17］。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）及心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）應該作為后續(xù)手段。ECMO治療重度PGD效果良好，患者1年后存活率無異于未患PGD的患者［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，重度PGD應用靜脈-動脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）比應用VAD的裝置相關并發(fā)癥、病死率要低，移植物恢復率高［16］。

心臟移植術后通過RADIAL評分能夠較好的預測PGD的發(fā)生發(fā)展，利于預防和早期治療這一并發(fā)癥（R：右房壓≥10 mm Hg，A：受體年齡≥60歲，D：糖尿病，I：強心藥支持，A：供體年齡≥30歲，L：缺血時間≥240分鐘）［18］。日本單中心研究發(fā)現(xiàn)［19］，供體應用高劑量強心藥物、受體既往腦卒中病史是心臟移植術后發(fā)生PGD有意義的預測因素。因此優(yōu)化受體移植前條件，預防腦卒中，并通過仔細評估供受體匹配度，使邊緣供體危險因素數(shù)量最小化，以減少移植術后出現(xiàn)PGD的發(fā)生。高敏肌鈣蛋白 T（high-sensitivity-troponin-T，HSTNT）大于2 000 ng/L和體外循環(huán)時間延長是PGDLV的獨立預測因素。由于體外循環(huán)時間受術中血流動力學等手術相關因素影響較大，因此監(jiān)測心臟移植術后患者HS-TNT有益于早期發(fā)現(xiàn)PGD-LV［20］。另外，檢測降鈣素原（procalcitonin， PCT）、B型尿鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）等指標簡單易行，還可以檢測腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白細胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）等［5］，這些指標一定程度上可以反應術后患者的功能狀態(tài)，對患者PGD的發(fā)生發(fā)展給予提示，從而更好的預防與及時治療。

2 移植物血管病變

心臟移植物血管?。╟ardiac allograft vasculopathy，CAV）是心臟移植術后最重要的心源性死亡原因［21］，它可能是慢性排斥的一種臨床表現(xiàn)，尸檢研究發(fā)現(xiàn)CAV綜合了動脈粥樣硬化的表現(xiàn)，中心性內膜增厚、纖維化，血栓形成，以及炎癥反應［22-23］?？梢詫е鹿诿}管腔狹窄或閉塞致使心肌缺血。ISHLT登記信息上顯示，CAV在術后第1年、第5年、 第 8年 發(fā) 病 率 約 為 8%、32%、40%［24］。CAV危險因素包括：人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）不匹配，免疫抑制的類型， 抗體介導性排斥反應，高血壓，高脂血癥，肥胖，吸煙，糖尿病，巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，供體腦死亡，供體年齡、性別、缺血/再灌注損傷等［25］。這些因素會增加局部炎性反應、加快冠脈狹窄進程［23，26］。

由于移植物去神經化，缺血癥狀不明顯，并且常規(guī)冠脈造影結果低估了病變的程度，這對于CAV的診斷常常受到限制［27］。2010年ISHLT指南［28］：冠脈造影Ⅰ級推薦，缺點：心外膜血管評估受限，早期病變、彌漫病變檢測不敏感，射線照射，造影劑腎病。大多數(shù)的移植中心常規(guī)行冠脈造影檢測CAV病變程度及進展。然而，傳統(tǒng)的冠脈造影經常遺漏或者低估CAV。一項研究發(fā)現(xiàn)冠脈造影的陽性發(fā)現(xiàn)率僅為44%［29］。而血管內超聲（intravascular ultrasound， IVUS）診斷了近50%移植術后患者冠造正常的患者有CAV［30-31］。因此，一些移植中心認為術后1個月、12個月應該常規(guī)行IVUS來明確高危人群的未來心血管事件［32］。還有一些移植中心應用無創(chuàng)檢查來幫助診斷CAV［33］。多巴酚丁胺負荷超聲心動圖是常用的手段，與冠脈造影相比，敏感度約為80%，而相比于IVUS，其特異性為88%。單光子發(fā)射斷層掃描有較高的陰性預測價值，可用于嚴重CAV的檢測。多層螺旋CT的敏感性和特異性分別為86%和99%；但是這種檢查方法不適用于移植術后患者，因為這些患者通常有較高的靜息心率，可能影響成像效果。此外，對比劑的使用及放射性可能會增加腎功能損害或者導致腫瘤發(fā)生，因此，在大部分移植中心CT不是常用的檢查方法［26，34］。冠脈造影仍是大部分移植中心診斷CAV的標準。ISHLT指南未將光學相干斷層成像術（optional coherence tomography， OCT）列入推薦，而目前有研究發(fā)現(xiàn)，OCT通過增加了對斑塊形態(tài)學及血管壁結構的評估，優(yōu)于傳統(tǒng)的冠脈造影［35］。分層纖維化斑塊是最普遍的斑塊組成形式，與非致命性移植物冠脈血管病變進展（nonfatal CAV progression， NFCP）密切相關。通過OCT檢測出的分層纖維化斑塊和亮斑被認定是用來預測NFCP的重要預后標志物。因此，在花費不成問題并且有OCT檢查設備的前提下，建議進行OCT檢查以評估心臟移植物血管病變并指導治療。

為了防治CAV，一些預防性用藥包括他汀類藥物［36］，可以減緩 CAV 的進展，改善生存率［37-38］；血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensive converting enzyme inhibitor， ACEI）可以改善微血管內皮功能，激活內皮素，促進斑塊消退［39-40］；還有鈣通道阻滯劑，可能延緩CAV的進展［41］。一些免疫抑制劑如西羅莫司、雷帕霉素可能也會減慢CAV的進展［42］；某些特定的感染，如CMV感染可能與CAV發(fā)生相關。更昔洛韋可能減慢CAV發(fā)展，然而缺乏有效的CMV預防用藥可能加速管腔狹窄的進展［43-45］。

CAV的再血管化治療不影響長期生存率，可能僅用來緩解癥狀［46］。大部分移植中心選擇經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention， PCI）來治療有癥狀患者［47］，冠脈搭橋術因較高的死亡風險很少施行。對于CAV的治療，再移植手術是唯一明確的治療手段［48-49］。

目前，他汀和肝素誘導低密度脂蛋白體外血漿分離置換法成為CAV新的治療方法［50］。纖維蛋白肽B β15～42提高微脈管系統(tǒng)并減少缺血/再灌注損傷［25］。近期關于脂質納米粒子攜帶化療藥物治療兔子心臟移植后冠脈病變的相關實驗研究［51］為將來臨床治療CAV提供了新方向?；|金屬蛋白酶 -9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）在心臟移植物內明顯高表達，且與炎癥因子分泌、免疫細胞浸潤、纖維化及心臟移植排斥程度呈正相關，因此，血清MMP-9可作為CAV早期病理變化及診斷的預測指標。研究證明，通過應用MMP-9抑制劑降低MMP-9水平及活性，可抑制心室重構、抗炎、改善心肌缺血/再灌注損傷、預防心血管事件發(fā)生、抑制心臟移植后排斥反應等，這些均有利于心臟移植后防治CAV的發(fā)生發(fā)展，為該疾病的預防和治療提供新靶點。改善心臟移植的遠期療效［52］。

3 感 染

感染是移植術后的主要并發(fā)癥［53-54］，造成1年內的病死率近20%，并且是存活移植患者余生最主要的發(fā)病及致死因素［55］。眾多病因中，由于應用免疫抑制劑所致的機會性感染最為突出。術后6個月內感染的獨立危險因素包括高齡、呼吸機支持、心室輔助裝置、供體CMV陽性、OKT3誘導治療［56］。多中心分析發(fā)現(xiàn)，移植術后感染的主要部位在肺部，因為免疫抑制劑的應用患者常免疫低下，各種感染源如原蟲、真菌、細菌、病毒，均可能造成感染，其中病死率最高的是真菌感染。

移植后第1個月，大部分感染是院內相關感染，多為細菌感染，如導管性、手術相關及機械通氣相關感染。術后第2個月，機會性感染流行，特別是CMV感染，弓形蟲病，查加斯病，曲霉病，卡式肺孢子蟲肺炎。術后第6個月開始，隨著免疫抑制劑應用的減少，與免疫健全的患者類似，社區(qū)獲得性感染更常見，但是較易發(fā)展為嚴重感染。CMV感染是實體器官移植后患者發(fā)病和死亡的主要原因。不僅表現(xiàn)在感染綜合征方面，而且表現(xiàn)于排斥反應、移植物血管病變，機會性雙重感染方面。移植患者術后6個月內容易感染CMV，患者臨床表現(xiàn)差別較大（從輕微發(fā)熱癥狀到致命的多器官功能衰竭）［57-58］。CMV感染是急性、慢性移植物排斥的獨立危險因素［58］。普通的預防性抗病毒藥物包括高劑量阿昔洛韋、免疫球蛋白、更昔洛韋，一些指南和綜述推薦伐昔洛韋作為預防用藥的選擇。因為靜脈應用免疫球蛋白花費大，并且治療的有效性差于更昔洛韋?？诜⑽袈屙f已有不少研究證實有效［59］，但是供體血清陽性/受體陰性的患者其藥效欠佳。伐昔洛韋是能減少CMV感染和排斥反應的新型用藥。預防性應用伐昔洛韋可減少CMV發(fā)病率，從22%降至2%。高劑量伐昔洛韋（8 g/d）被證明有效［60］，但是38%的患者由于發(fā)生神經系統(tǒng)并發(fā)癥而被迫中斷。應用伐昔洛韋3 g/d的劑量CMV發(fā)病率為6%［61］。應用伐昔洛韋1 g/d足以預防移植術后CMV感染，減少了患者花費及藥物相關神經系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生［62］。

在移植前所有患者都應該注射肺炎球菌疫苗及流感疫苗。術后不久即應預防性應用抗肺孢子蟲、抗單純皰疹病毒、抗口腔念珠菌及低劑量伐昔洛韋預防CMV等藥物治療。膿毒癥的臨床表現(xiàn)因人而異，往往由輕度或非典型癥狀到重度難治性休克。因此，需要高水平的監(jiān)測以助于早診斷，并在感染早期進行治療。常用治療手段是應用廣譜抗菌藥物，可以聯(lián)合抗病毒或抗真菌制劑。除此之外，醫(yī)生應根據(jù)感染程度考慮減少免疫抑制劑用量。

4 排斥反應

移植排斥反應根據(jù)急性程度可以分為超急性、急性和慢性排斥反應；根據(jù)機制可分為細胞免疫排斥和體液免疫排斥。超急性排斥是由已存在的抗移植物抗體所介導，可在移植后數(shù)分鐘到數(shù)小時即發(fā)生，引起移植物脈管快速閉塞導致衰竭，但目前在血液配型及人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）配型等技術下很少發(fā)生。

急性排斥又可以分為細胞介導和體液免疫介導兩類。急性細胞性排斥反應一般在術后1周內或數(shù)年內發(fā)生。細胞排斥反應主要是由T淋巴細胞介導。目前，急性排斥反應仍沒有敏感的血清標志物，心肌活檢仍是診斷的金標準［63-64］。在大部分移植中心需要至少術后1年內定期進行心肌活檢。因為在排斥反應期間，患者可以無臨床表現(xiàn)。活檢可根據(jù)ISHLT修訂的標準評分：0級：無排斥反應；1R級，輕度：間質性與/或血管周浸潤，有1處心肌細胞損害；2R級，中度：2處以上心肌細胞損害；3R級，重度：多處心肌損害彌漫浸潤，可有或無水腫、出血、血管炎。

急性體液排斥反應及慢性排斥反應主要表現(xiàn)為抗體介導的排斥反應（antibody mediated rejection，AMR），多引起移植物功能不全［65］。目前，已發(fā)現(xiàn)AMR的危險因素包括群體反應性抗體（panel reaction antibody， PRA）水平升高、CMV感染陽性、術前機械輔助支持、T細胞配型陽性、二次移植、經產婦以及莫羅單抗CD3治療史［66-67］。ISHLT指出應從臨床、組織病理學、免疫病理學及血清學4個方面來診斷AMR，然而有超過半數(shù)的移植中心根據(jù)心功能不全和活檢未發(fā)現(xiàn)細胞浸潤來診斷。臨床方面主要包括移植物功能不全、血流動力學不穩(wěn)定等，早期發(fā)生AMR與之較密切。隨著對AMR認知的提高，晚期發(fā)病率也在提高?？贵w反應激活補體系統(tǒng)，是AMR的主要病理機制。補體和免疫球蛋白在移植物微血管沉積，會引起內皮細胞激活、細胞因子釋放、巨噬細胞浸潤，增加血管滲透性，形成微血管血栓，誘發(fā)炎性反應過程。血管內皮是首先接觸抗體誘發(fā)AMR的主要場所［66］?？贵w和補體反應誘導細胞內信號轉導，引起內皮活化，表現(xiàn)為內皮細胞（包括細胞質和細胞核）增大腫脹，而成為表面抗原決定簇的結合點。隨后因抗體依賴的細胞毒作用、細胞因子和趨化因子的歸巢及單核細胞的聚集發(fā)生的炎性反應使白細胞穿過內皮細胞浸潤到血管壁，引起相應組織損害。免疫球蛋白在AMR的診斷中缺乏特異性和敏感性，因為血清中免疫球蛋白種類豐富，且在體外容易與抗原解離、并在體內快速降解。補體沉積是AMR的必要條件，有實驗提出C3d和C4d是診斷AMR的一條標準［68］。供者特異性抗體（donor specific antibodies， DSAs）與細胞排斥、AMR及CAV的發(fā)生關系密切。研究發(fā)現(xiàn)，在C4d和C3d陽性的活檢標本中，約95%可發(fā)現(xiàn)DSAs；而C4d+C3d+常提示與移植物功能和病死率緊密相關，約84%的雙陽性病例發(fā)生移植物功能不全［68-69］。

急性排斥反應患者應住院進行基本評估，包括心臟彩超及血液檢查。而發(fā)生急性心衰或者血流動力學改變的患者應收入重癥監(jiān)護病房（intensive care unit， ICU）治療并行右心導管檢查。予強心、升壓、利尿及抗心律失常等藥物對癥治療。AMR的基礎治療包括靜脈大劑量激素沖擊、靜脈應用丙球蛋白、血漿置換、光分離置換法等。利妥昔單抗可以用來減小排斥復發(fā)風險［66］。

急性全身細胞排斥反應不論分級均需應用大劑量激素沖擊。根據(jù)ISHLT指南，在血流動力學不穩(wěn)定或激素治療12～24小時仍無改善時，需加用抗T細胞抗體進一步治療［38］。

5 腎功能不全

腎功能不全是心臟移植術后常見并發(fā)癥，通常移植術后1年內是腎功能損傷的急速惡化期，1年后腎功能緩慢下降［70］。嚴重急性腎損傷是心臟移植術后1年患者死亡的預測因子，可以通過腎小球濾過率及一些評分系統(tǒng)評價分層，如RIFLE、AKIN、KDIGO［71］。慢性腎功能不全是環(huán)孢素和他克莫司最常見的不良反應之一［72］，在第1年內影響超過25%的患者，術后5年16%的患者患有嚴重腎功能不全（肌酐＞221 μmol/L，需要透析或腎臟移植）。術后10年30%的患者發(fā)生腎臟衰竭，占10年病死率的8%［73］。主要機制與入球小動脈的收縮及腎小管間質纖維化有關［74］?；颊咝g前應通過估算腎小球濾過率或肌酐清除率評估腎功能，出現(xiàn)異常時需進一步評估，包括蛋白尿、腎動脈疾病，行腎臟超聲檢查，以排除腎臟固有疾病。2016年ISHLT指南指出［38］，腎小球濾過濾低于30 ml /（min·1.73 m2）考慮為不可逆腎功能不全，為心臟移植的禁忌證（Ⅱa級推薦，C類證據(jù)）。術后早期誘導治療，以延遲這環(huán)孢素和他克莫司的啟用，并且密切監(jiān)測控制藥物濃度，避免應用其他腎毒性藥物來保護腎功能。與環(huán)孢素相比，他克莫司較少發(fā)生慢性腎功能損傷，其優(yōu)勢在于他克莫司谷濃度與總暴露關系可靠，可降低血壓，減少腎血管收縮，增強免疫抑制。目前明確的移植術后急性腎功能不全的危險因素包括高齡、大的體表面積、高血壓、吸煙病史、術中少尿［75］。慢性腎功能不全的危險因素包括高齡、女性、移植前或移植術后早期發(fā)生腎功能損害［76］。移植前需特別注意上述危險因素，以期患者良好的預后。

兒童心臟移植人群中，術后急性腎損傷普遍常見，回顧分析66例行心臟移植的患兒資料發(fā)現(xiàn)［77］，73%的患兒發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。與其他兒童心臟手術一樣，較低基線水平的肌酐清除率（estimated creatinine clearance，eCCl）的患兒不易發(fā)生AKI。這里定義AKI為術后7天內測量的最高血肌酐水平較基線eCCl水平下降25%，根據(jù)修訂后的RIFLE標準。移植前通氣治療及高水平的eCCl基線是AKI的獨立危險因素。移植前強心藥的使用減少了發(fā)生AKI的風險。AKI患兒通氣持續(xù)時間及重癥監(jiān)護時間有所延長。因此建議，評估新的免疫抑制策略以減少或者盡可能延緩鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor， CNI）的使用，監(jiān)測控制藥物濃度，從而減少AKI的發(fā)生。

近年報道，溶血性尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）多與細菌感染相關，以貧血、低血小板血癥、腎功能損傷三聯(lián)征為特征。與應用CNI密切相關，特別是他克莫司。腎臟移植受體中已有很多報道，成人心臟移植中也有相關報道［78-79］，2016年首次報道了兒童心臟移植受體發(fā)生他克莫司相關HUS的個案［80］，研究指出，他克莫司相關HUS的機制尚未明確，腎移植受體較為多見，移植物活檢發(fā)現(xiàn)微血栓形成，血栓形成的原因尚不清楚，相關假說指出他克莫司可能通過干擾血栓素A2和前列腺素PGI2的平衡從而影響凝血級聯(lián)反應。也可能誘導內皮損傷，釋放血管性血友病多聚體和血小板聚集因子從而導致功能不全。而長期應用CNI致相關腎毒性，損傷間質和纖維化可表現(xiàn)為遲發(fā)的HUS［81］。雖然HUS這一并發(fā)癥并不常見，但這項報道提醒著我們，當發(fā)現(xiàn)應用他克莫司的移植患者有貧血、血小板減少癥、腎功能損傷時，及時考慮他克莫司相關HUS，并予以重視。

6 惡性腫瘤

心臟移植術后免疫抑制劑的應用使患者生存率升高，免疫抑制方案相關問題一直是焦點，給患者帶來不同的預后，免疫抑制不足會造成排斥反應，免疫抑制過度會發(fā)生感染，惡性腫瘤，慢性腎臟疾病。惡性腫瘤是移植患者晚期死亡的一個主要因素，3年以后約占死亡因素的1/4［38］。主要原因是免疫抑制治療期間預防用藥劑量的增加。預防和治療排斥反應應用免疫抑制劑的強度與其產生的不良反應及術后惡性腫瘤的發(fā)生成正比。據(jù)ISHLT指南，心臟移植患者術后1年惡性腫瘤的累計患病率為2.9%，10年為31.9%［38］。惡性腫瘤是慢性排斥反應的結果，最常見的是皮膚癌（占42%～50%），紫外線照射是最主要的致病因素，頭頸部位占70%，鱗狀細胞癌和基底細胞癌常見，移植受體患鱗狀細胞癌的概率是常人的65～250倍，患基底細胞癌是常人的10倍。移植術后淋巴增生病變是移植術后第二常見的惡性腫瘤，尤其以B細胞型為著，多發(fā)生于術后1年內，總發(fā)病率在5年內約為3%，EB病毒感染與其發(fā)病相關［82］。兒童最常見的移植后惡性腫瘤是淋巴瘤，10年發(fā)生率為8%［83］。其他常見腫瘤（乳腺癌、宮頸癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌等）的發(fā)病率與普通人群相似，肺癌是最常見的實體器官癌，一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，在長久吸煙的老年男性中，肺癌發(fā)病率顯著高于普通人［84］。高齡、男性、白種人、先前存在惡性腫瘤、免疫抑制治及致癌病毒感染等是移植術后患惡性腫瘤的高危因素［85］。防治惡性腫瘤的策略是嚴密的術前監(jiān)測，控制免疫抑制藥物濃度在最低有效水平，預防病毒感染如CMV、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV），避免太陽暴曬，定期系統(tǒng)地體檢和檢測。新型免疫抑制劑（哺乳動物雷帕霉素靶向抑制劑）的應用，使CNI和糖皮質激素的用量最小化，改變了傳統(tǒng)的免疫抑制治療方案：糖皮質激素+環(huán)孢素（CSA）/他克莫司（Tac）+ 咪唑硫嘌呤（AZA）/麥考酚酸酯（MMF）。治療方法通常是減少免疫抑制劑用量，密切隨訪排斥反應。

7 神經系統(tǒng)

腦血管意外在心臟移植手術中的發(fā)病率高于常規(guī)心臟手術，其中缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（發(fā)生率＞13%）高于顱內出血（2.5%）。除了圍術期高血壓、糖尿病、吸煙、卒中史等常規(guī)危險因素［86］，術前左室輔助、IABP、術中轉機時間、術后肝功能衰竭也是心臟移植術后早期神經系統(tǒng)并發(fā)癥的獨立危險因素［87］。而且有研究發(fā)現(xiàn)，在擴張性心肌病及瓣膜病的患者中，移植術后缺血性腦卒中的發(fā)生率更高［88］，提示對病心的操作或切除可能會增加術中腦卒中風險。顱外動脈粥樣硬化如頸動脈狹窄超過50%，是腦卒中發(fā)生的一個常見病理機制。心源性腦栓塞也是腦卒中的一個重要機制，其中心房顫動占主要地位。已有研究報道，心臟移植術后早期房顫的發(fā)病率很高，而且超過一半的患者發(fā)生于術后前2周內。此外，腔隙性腦梗在缺血性腦卒中的發(fā)病中約占25%。然而腦出血的發(fā)生多與凝血功能紊亂、體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）壓力過高、過度灌注及不可控的高血壓相關。已研究發(fā)現(xiàn)腦卒中在心臟移植術后有顯著的發(fā)病率及病死率［89］，約占術后早期死亡病例的7%，并且是影響遠期生存最嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，與1年存活率相關［90］。

8 結 論

心臟移植仍然是終末期心衰患者的最佳治療手段。盡管術后結果能得到改善，但其術后管理具有挑戰(zhàn)性，這些患者有一系列嚴重并發(fā)癥（可能與免疫抑制治療及同種異體排斥有關），還可能合并感染（非典型臨床表現(xiàn)）及系統(tǒng)性炎癥反應綜合征等。對顯著影響患者發(fā)病率和病死率的移植物相關和非移植物相關的癥狀高度警惕、早期診斷并予適當?shù)母深A是移植術后患者的長期生存的關鍵。詳盡的系統(tǒng)評價及嚴密的管理能使這些并發(fā)癥的影響最小化，并且最終改善移植術后的生存質量。