急性肝衰竭病情嚴(yán)重程度評估

李 爽，陳 煜

急性肝衰竭病情嚴(yán)重程度評估

李 爽，陳 煜

急性肝衰竭；預(yù)后；評估

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）被定義為以急性起病，無基礎(chǔ)肝病史，2周以內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ期或以上肝性腦病等特征的臨床癥候群[1]。ALF以其發(fā)病急驟、進(jìn)展迅速、預(yù)后兇險(xiǎn)等特點(diǎn)成為臨床診治的難點(diǎn)。因此，早期對ALF患者進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評估并選擇針對性的治療方案是降低病死率的關(guān)鍵。

1 ALF病因

目前，東西方對于ALF的定義不完全相同，其主要病因也各有差異。在西方發(fā)達(dá)國家，藥物誘發(fā)的肝損傷如對乙酰氨基酚等是ALF最常見的病因，而在亞洲等地區(qū)，乙型、甲型和戊型肝炎病毒感染則是主要的病因，且其病死率超過50%[2]。2011年美國急性肝衰竭指南[3]指出，病因是ALF最好的預(yù)測指標(biāo)之一，也決定了特殊的對因治療。由對乙酰氨基酚、甲型肝炎、缺血性肝損傷和妊娠相關(guān)疾病引起的ALF患者無肝移植生存率大于50%，而其他病因ALF患者生存率小于25%。

2 臨床表現(xiàn)

ALF患者臨床表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深；③出血傾向明顯；④肝臟進(jìn)行性縮小。除此之外，Ⅱ度或以上肝性腦病也是其診斷的必要條件[1]。肝性腦病和腦水腫的發(fā)生是引起ALF患者死亡的最重要的臨床事件之一[4]，故必須對ALF患者心理、精神狀態(tài)進(jìn)行仔細(xì)地觀察和評估，明確肝性腦病分期。肝臟體積縮小表現(xiàn)為查體時(shí)肝臟無法觸到或肝濁音區(qū)縮小，提示大量肝細(xì)胞壞死，預(yù)后不良。同時(shí)，急性肝衰竭患者應(yīng)該缺乏肝硬化的病史和體征。若存在肝硬化，多提示有潛在的慢性肝病，當(dāng)診斷為慢性肝衰竭，其治療方案與ALF有一定的差別。

3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

必須充分全面分析ALF患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，以明確ALF的病因，評估其病情嚴(yán)重程度。臨床上，常用于評價(jià)肝功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可分為靜態(tài)檢驗(yàn)和動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)兩大類。靜態(tài)檢驗(yàn)包括反應(yīng)肝細(xì)胞完整性的指標(biāo)、反應(yīng)膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)、反應(yīng)肝臟合成功能的指標(biāo)、肝纖維化相關(guān)指標(biāo)等；動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)即肝功能定量實(shí)驗(yàn)包括吲哚菁綠（ICG）清除試驗(yàn)、14C氨基比林呼氣試驗(yàn)（ABT）、安替比林清除率、低半乳糖清除試驗(yàn)、單乙基甘氨酞二甲苯胺（MEGX）試驗(yàn)等。但由于動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)操作復(fù)雜的限制，臨床應(yīng)用相對較少。本文就目前臨床上常用的與ALF病情嚴(yán)重程度相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行重點(diǎn)討論。

3.1 靜態(tài)檢驗(yàn)指標(biāo) AST和ALT是臨床應(yīng)用最廣泛的肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物，臨床上常用兩者的比值來反映肝細(xì)胞損害的嚴(yán)重程度，并以此估計(jì)預(yù)后。ALF患者AST明顯升高，AST/ALT比值也隨之升高。ALF生存者的AST/ALT比值在0.31～0.63之間，而死亡者兩者比值多大于1.2[5]。

肝細(xì)胞受損時(shí)其對膽紅素的攝入、結(jié)合和分泌障礙，導(dǎo)致血清膽紅素水平升高。ALF時(shí)肝細(xì)胞在短期內(nèi)受到嚴(yán)重?fù)p害，膽紅素在起病初期并不高，但隨著肝細(xì)胞壞死進(jìn)展，血清膽紅素水平以每日17.1～34.2 μmol/L的速度上升，這是急性肝衰竭的特點(diǎn)之一[6]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧[7]顯示膽紅素是ALF最常見的預(yù)測指標(biāo)，在既往21個(gè)研究中，膽紅素作為分類變量最常用的截?cái)帱c(diǎn)是15 mg/dL。

診斷ALF出血傾向、凝血障礙的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%或INR≥1.5。凝血功能障礙程度與肝損傷程度明顯相關(guān)，并且由于嚴(yán)重的出血傾向成為對ALF患者進(jìn)行侵入性操作的主要障礙[8，9]。當(dāng)INR≥2.5時(shí)，ALF患者預(yù)后兇險(xiǎn)，但凝血功能障礙的嚴(yán)重程度可能與ALF患者其他并發(fā)癥嚴(yán)重程度不成平行關(guān)系。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧[7]顯示在19項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙與病死率呈正相關(guān)，而另4項(xiàng)研究顯示為負(fù)相關(guān)。在臨床診治中，PTA相同并不代表兩者預(yù)后也相同[6]。

3.2 動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)指標(biāo) ICG試驗(yàn)是一種可以動(dòng)態(tài)評估肝臟代謝功能的檢查方法。通過測定ICG 15 min滯留率反映肝細(xì)胞的完整性及功能狀況，比靜態(tài)檢驗(yàn)指標(biāo)更能準(zhǔn)確反映肝衰竭患者的預(yù)后，是目前公認(rèn)最能有效反映有功能肝細(xì)胞量的評估方法之一，現(xiàn)已在國際上廣泛開展[10，11]。國內(nèi)一項(xiàng)研究[11]表明ICG R15與急性/慢加急性肝衰竭患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且ICG R15對3個(gè)月預(yù)后的判斷優(yōu)于MELD評分。當(dāng)肝衰竭患者ICG R15＞50%時(shí)，提示預(yù)后較差。另一項(xiàng)研究[12]證實(shí)ICG R15-MELD聯(lián)合模型在預(yù)測ALF短期預(yù)后方面優(yōu)于單一的ICG R15指標(biāo)、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分或King's College Hospital（KCH）標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 其他指標(biāo) ALF和全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）之間的關(guān)系早已被公認(rèn)[13]。即使在沒有診斷出明確感染的情況下，大多數(shù)ALF患者同樣存在SIRS。SIRS組成成分與ALF病死率之間存在線性關(guān)系，符合3條或3條以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)的ALF患者，其中三分之二的結(jié)局是死亡[14]。Stravitz et al[15]推測SIRS可以誘導(dǎo)血小板活化產(chǎn)生微粒，導(dǎo)致血小板殘留物的清除及血小板數(shù)減少，而在入院后2～7天ALF患者血小板顯著減少與多器官臟器衰竭密切相關(guān)，并提示其預(yù)后不良。C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等也是臨床上常用的感染相關(guān)指標(biāo)。近期有研究[16]表明降鈣素原作為單一標(biāo)志物區(qū)分ALF患者是否存在細(xì)菌感染的價(jià)值有限，但其升高可能與肝壞死程度大致成比例。新指標(biāo)如sCD163在ALF炎癥反應(yīng)時(shí)從活化的巨噬細(xì)胞釋放，其血清水平能反映肝臟炎癥的嚴(yán)重程度。有研究[17]證實(shí)sCD163與ALF病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。ALF患者血清sCD163水平較正常對照組升高近10倍，死亡患者血清sCD163水平遠(yuǎn)高于生存患者，并證實(shí)sCD163＞26 mg/L是肝衰竭患者生存與否的最佳截?cái)帱c(diǎn)[18]。

近年來，血清甲胎蛋白（AFP）定量檢測在判斷肝細(xì)胞再生水平、進(jìn)而推斷肝衰竭預(yù)后的臨床意義引起廣泛關(guān)注[19]。國外研究證實(shí)高水平的AFP對預(yù)后無顯著影響，但入院3天AFP水平比入院時(shí)升高提示預(yù)后良好，而AFP動(dòng)態(tài)下降則提示預(yù)后不良[20]。

ALF常并發(fā)腦水腫而導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。正常顱內(nèi)壓＜2.7 kPa（20 mmHg），超過此值即可能出現(xiàn)腦水腫。盡管高顱壓對ALF結(jié)局的影響逐漸減小，但最近的研究表明高顱壓可以使ALF患者病死率加倍[21，22]。一旦出現(xiàn)腦水腫，直接進(jìn)行干預(yù)治療是必要的。由于操作技術(shù)復(fù)雜，國內(nèi)目前較少開展顱內(nèi)壓監(jiān)測。

臨床上常用的ALF病情評價(jià)指標(biāo)還包括乳酸、血清膽堿酯酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白、血清Na+、肌酐、血氨、病毒學(xué)指標(biāo)等，這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有不同程度的變化。ALF病情兇險(xiǎn)，單一指標(biāo)評估作用有限，必須聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)全面評估病情嚴(yán)重程度。

4 影像學(xué)及病理學(xué)檢查

影像學(xué)檢查包括CT、MRI、B超等，也是目前臨床常用的評估ALF病情嚴(yán)重程度的方法。CT灌注成像可無創(chuàng)地反映肝臟血流動(dòng)力學(xué)變化并對其進(jìn)行定量分析，容積成像可行精確測量，兩者均可對肝臟的儲(chǔ)備功能進(jìn)行全面評估。常用可測量肝臟體積與標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的比值（ELV/SLV）反映肝臟體積的變化，預(yù)測ALF患者預(yù)后[7]。ALF常出現(xiàn)肝萎縮，肝臟體積越小，提示預(yù)后越差[23]。近年來，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、SPECT、同位素掃描等可更精確地估測肝臟儲(chǔ)備功能，但這些檢查對技術(shù)要求高、價(jià)格昂貴及放射性損害等限制了其廣泛應(yīng)用。

由于ALF大多需要急診肝移植，所以區(qū)分ALF與失代償期肝硬化患者十分重要。當(dāng)患者病史不清而又無法進(jìn)行肝活檢時(shí)，臨床醫(yī)生往往需要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查來幫助診斷。Romero et al[24]對47例ALF患者的超聲、CT和MRI結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腹水、脾腫大、側(cè)支循環(huán)形成、門靜脈離肝血流分別存在于65%、28%、15%、9%的患者中。在23%ALF患者中觀察到結(jié)節(jié)性肝表面，多為病程超過7天的患者，提示ALF影像學(xué)結(jié)果是可變的，并且可以類似于肝硬化患者，故在診斷時(shí)應(yīng)仔細(xì)辨別。

組織病理學(xué)檢查在ALF的診斷、預(yù)后判定上具有重要價(jià)值。Ashish et al[25]回顧性分析71例ALF患者經(jīng)頸靜脈肝穿刺活組織檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞壞死百分比是唯一具有顯著預(yù)后價(jià)值的組織學(xué)參數(shù)，肝細(xì)胞壞死＞75%在不進(jìn)行肝移植的情況下沒有患者生存，并且經(jīng)頸靜脈肝穿刺活組織檢查是一種安全的技術(shù)。

5 預(yù)后模型

5.1 KCH標(biāo)準(zhǔn) KCH標(biāo)準(zhǔn)于1989年主要針對歐美國家最常見的急性藥物性肝衰竭而提出，也是目前最常用的ALF預(yù)后判斷參考標(biāo)準(zhǔn)之一。該標(biāo)準(zhǔn)將急性肝衰竭分為乙酰氨基酚和非乙酰氨基酚中毒所致兩大類，后者則包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson’s病）、非嗜肝病毒感染等所致的肝衰竭。Meta分析[26-28]顯示對于乙酰氨基酚中毒所致的ALF，KCH標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測的特異性較高，為92%～95%，而對于非乙酰氨基酚中毒所致ALF，其特異度為82%，敏感度僅為68%。KCH標(biāo)準(zhǔn)考慮了病因?qū)︻A(yù)后的影響，是目前預(yù)測藥物性肝功能衰竭的首選方法，尤其適用于乙酰氨基酚導(dǎo)致的ALF。

5.2 MELD評分 MELD評分最初是由美國Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath等在2000年提出的用于評估肝硬化患者行TIPS治療后短期預(yù)后的評分模型，后被廣泛應(yīng)用于終末期肝病病情評估。MELD評分=3.8×loge[膽紅素（mg/L）]+11.2× llogeINR+9.6×loge[肌酐（mg/L）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性為0；其他為1）。近期一項(xiàng)Meta分析比較了KCH標(biāo)準(zhǔn)和MELD評分對ALF患者預(yù)后的預(yù)測能力，顯示對所有ALF患者來說兩個(gè)模型都不是最佳，其中KCH能更準(zhǔn)確地預(yù)測對乙酰氨基酚所致ALF患者的住院病死率，而MELD評分則能更準(zhǔn)確地預(yù)測非乙酰氨基酚中毒所致ALF患者的預(yù)后。MELD評分＞30是無肝移植ALF患者預(yù)后唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MELD-NA+評分是在MELD基礎(chǔ)上增加與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但一項(xiàng)前瞻性研究表明，在預(yù)測ALF患者預(yù)后方面MELD評分優(yōu)于MELD-NA+或KCH。美國急性肝衰竭研究小組根據(jù)血清galectin-9水平及MELD將ALF患者分為高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)兩組，提出MELD評分≥30和galectin-9＞690 pg/mL的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。

5.3 序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA） SOFA評分涉及心、肺、腎、凝血、腦、肝臟共6個(gè)臟器系統(tǒng)，用于ICU病房評估多器官功能衰竭的嚴(yán)重度，能較全面準(zhǔn)確地評價(jià)疾病進(jìn)展情況，評分＞12分時(shí)提示預(yù)后不良。Cholongitas et al研究結(jié)果表明在預(yù)測乙酰氨基酚導(dǎo)致ALF患者結(jié)局方面，SOFA評分優(yōu)于KCH、MELD或急性生理和慢性健康狀況評分（APACHE）。

5.4 其他預(yù)后模型 ALF早期動(dòng)態(tài)模型（acute liver failure early dynamic，ALFED）由 Kumar et al于2012年提出，包含動(dòng)脈血氨、血清膽紅素、INR、和Ⅱ度以上肝性腦病四個(gè)變量，其在推導(dǎo)組和驗(yàn)證組ROC曲線下面積分別為0.91和0.92，顯示出良好的預(yù)測能力，分?jǐn)?shù)越高，病死率越高，且優(yōu)于MELD評分和KCH標(biāo)準(zhǔn)。但該模型目前尚未見進(jìn)一步的研究報(bào)道。近年來不斷提出新的ALF預(yù)后模型，如日本學(xué)者提出的模型包括了發(fā)病到肝性腦病進(jìn)展的間隔時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、血清總膽紅素水平、直接膽紅素和總膽紅素比率、外周血小板計(jì)數(shù)、肝萎縮6個(gè)指標(biāo)。根據(jù)該評分系統(tǒng)，當(dāng)患者預(yù)測結(jié)果顯示總評分為5或更高時(shí)則可判斷死亡，而由ALFSG數(shù)據(jù)得出的最新預(yù)后模型則包括了肝性腦病等級、病因、是否使用血管加壓素、膽紅素和INR等5個(gè)指標(biāo)。該模型在預(yù)測ALF患者病死率方面優(yōu)于KCH或MELD。這些模型預(yù)測準(zhǔn)確性較高，但大多需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床驗(yàn)證。

除上述模型外，還有CTP評分、APACHEⅡ/Ⅲ評分等臨床常用模型，但仍有很多不足之處。由于ALF病例少、病情進(jìn)展迅速，可靠準(zhǔn)確預(yù)后模型的建立有一定的困難。在現(xiàn)有預(yù)后模型的基礎(chǔ)上加入簡單易取的新的生物標(biāo)志物可提高準(zhǔn)確性，而在建立模型的同時(shí)應(yīng)該充分考慮病因?qū)︻A(yù)后的影響。

6 小結(jié)

由于ALF病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速，常伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，并且可能出現(xiàn)多器官功能衰竭，因此要求臨床醫(yī)生對病情危急的患者迅速判斷是否進(jìn)行肝移植以及確定移植時(shí)機(jī)。故對ALF患者病情進(jìn)行全面而細(xì)致的評估十分重要，及早識(shí)別、及時(shí)治療，進(jìn)一步加強(qiáng)重癥監(jiān)護(hù)，都將有助于改善ALF患者預(yù)后。

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（收稿：2016-11-09）

（本文編輯：陳從新）

Severity evaluation of acute liver failure

Li Shuang，Chen Yu.You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069

Acute liver failure；Prognosis；Prediction

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.006

100069北京市 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

陳煜，北京佑安醫(yī)院人工肝中心主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)工作秘書及青年委員會(huì)副主任委員、重肝及人工肝學(xué)組副組長；北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員、肝衰竭及人工肝學(xué)組副組長；全國重型肝病及人工肝血液凈化攻關(guān)協(xié)作組副組長；北京市科技新星，北京市衛(wèi)生局“十百千”衛(wèi)生百名人才，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才，北京市優(yōu)秀人才，北京醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)療管理科學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，2015年度首都十大杰出青年醫(yī)師。E-mail：chybeyond@163.com