手術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療耐多藥肺結(jié)核病療效分析

張春寶

手術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療耐多藥肺結(jié)核病療效分析

張春寶

目的 對手術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療耐多藥結(jié)核病的療效進(jìn)行分析。方法 將68例耐多藥結(jié)核病分為2組，對照組30例行標(biāo)準(zhǔn)化療方案，治療組38例在對照組基礎(chǔ)上行手術(shù)治療，比較2組臨床療效、肺部吸收、耐菌轉(zhuǎn)陰率情況。結(jié)果 與對照組比較，治療組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率菌高于對照組同期，吸收率高，惡化率治愈率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 手術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療耐多藥結(jié)核病療效確切，不良反應(yīng)少，并發(fā)癥少。

耐多藥肺結(jié)核；手術(shù)；化療

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的肺部慢性感染性疾病，青年人為主要患病人群，潛伏期1～2個月，通過呼吸道在人與人之間傳播。據(jù)統(tǒng)計，全世界范圍內(nèi)每年800～1 000萬結(jié)核患者，而我國又是結(jié)核高發(fā)國。統(tǒng)計顯示，我國現(xiàn)有活動性肺結(jié)核患者近500萬，發(fā)病率和患病率明顯高于西方國家。關(guān)于肺結(jié)核的治療，20世紀(jì)40年代之前主要以人工氣胸治療。之后隨著異煙肼、利福平等抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)，外科治療的應(yīng)用范圍逐漸縮小，手術(shù)適應(yīng)證也隨之改變。“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”是肺結(jié)核治愈的關(guān)鍵。臨床上患者只要堅持正規(guī)治療，皆可以治愈。然而，部分患者由于缺乏正確的認(rèn)識，感覺不影響正常生活，而不進(jìn)行正規(guī)且徹底的治療，或在接受短期正規(guī)治療后，感覺癥狀減輕或擔(dān)心藥物不良反應(yīng)，私自停藥、減量服藥或間斷服藥，致使病情發(fā)展成為不易治療的耐多藥肺結(jié)核病(MDR-PTB)，甚至是嚴(yán)重的耐多藥結(jié)核病，威脅自身健康，也是社會的主要傳染源，存在嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生性問題。與敏感性結(jié)核比較，耐藥肺結(jié)核的內(nèi)科治療治愈困難、難度大、時間長、藥物不良反應(yīng)更嚴(yán)重、治愈率約40%，并在10年內(nèi)可能會復(fù)發(fā)[1]。外科手術(shù)可以有效彌補這些缺點，對治療具有積極意義。世界衛(wèi)生組織(WHO)在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》(2008年緊急修訂版中)提出，MDR-PTB要采用外科手術(shù)在內(nèi)的綜合療法[2]。本研究對我院收治的38例MDR-PTB患者采用手術(shù)聯(lián)合化療治療，并與單純化療治療30例進(jìn)行對比研究，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2013年1月我院收治確診為MDR-PTB患者68例，手術(shù)治療組38例，以另外30例雖然有手術(shù)指征但患者要求內(nèi)科化療治療對照組。手術(shù)組38例，其中男25例，女13例；年齡21～64歲，平均年齡(33.15±16.36)歲；病程1～27年，平均(5.77±1.54)年；抗結(jié)核用藥時間4～66個月，平均(21.32±3.45)個月；藥敏試驗顯示：同時耐2種藥9例，耐3種藥23例，耐4種以上藥6例。病灶分布左側(cè)22例，右側(cè)10例，雙側(cè)6例；X線表現(xiàn)：單純空洞型16例，空洞伴浸潤影型9例，損毀肺伴空洞11例，肺不張2例；合并支氣管擴張并咯血者17例，慢性膿胸8例，支氣管胸膜瘺6例，真菌感染9例。對照組30例，其中男21例，女9例；年齡24～65歲，平均年齡(34.57±15.62)歲；病程1～24年，平均(6.36±1.61)年；抗結(jié)核用藥時間5～68個月，平均(23.43±12.16)個月；藥敏試驗顯示：同時耐2種藥物者8例，耐3種藥物者18例，耐3種以上藥物者4例；病灶分布左側(cè)18例，右側(cè)8例，雙側(cè)4例；X線表現(xiàn)：單純空洞型14例，空洞伴浸潤影型6例，損毀肺伴空洞9例，肺不張1例；合并支氣管擴張并咯血者17例，慢性膿胸8例，支氣管胸膜瘺6例，真菌感染9例。2組患者基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):符合肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡18～60歲；長期規(guī)律化學(xué)治療仍排菌，排菌時間均在6個月以上者；體外藥敏試驗證實為MDR-PTB者；肺部發(fā)生病變者；病程≤3年，具有可以選擇的4種及以上敏感藥物化療方案者；心、肝、腎功能正常，能夠耐受手術(shù)者；臨床上無中毒癥狀，X線提示病變穩(wěn)定或有進(jìn)展者；存在結(jié)核空洞、毀損肺等；肺結(jié)核引起支氣管胸膜瘺、膿胸、大咯血等并發(fā)癥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):合并肺外結(jié)核病者；合并心、肝、腎等器官嚴(yán)重疾病、功能不全；癌癥、自身免疫性疾病、精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者等；孕期及哺乳期女性；對本研究用藥有嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO) 《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010)》[4]，給予標(biāo)準(zhǔn)化治療方案(6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS)：第1階段為6個月的吡嗪酰胺、卡那霉索、左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸，每日注射用藥；第2階段為18個月非注射期，吡嗪酰胺、左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸，每周用藥6 次[5]。根據(jù)患者用藥反應(yīng)情況及耐藥等具體情況適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。

1.3.2 手術(shù)組:在對照組抗結(jié)核化療治療3～6個月基礎(chǔ)上，臨床上無中毒癥狀，X線胸片提示病變穩(wěn)定或只有靜止結(jié)核病灶，無新生病灶形成時行手術(shù)治療。術(shù)前常規(guī)檢查，改善一般情況，控制呼吸道感染。手術(shù)的原則是最大限度切除結(jié)核病灶，最大范圍保護(hù)肺功能，有效預(yù)防并發(fā)癥[6]。采取全麻與雙腔氣管插管，經(jīng)患側(cè)胸后外側(cè)切口。根據(jù)患者肺部病灶或感染情況進(jìn)行手術(shù)。病灶局限者，行楔形切除或肺葉切除；單側(cè)肺病灶廣泛、而對側(cè)無明顯病灶，或病灶穩(wěn)定者，行全肺切除術(shù)。手術(shù)盡可能游離余肺，縮小殘腔、降低術(shù)后感染的發(fā)生率。術(shù)后對患者進(jìn)行常規(guī)抗感染藥物治療，積極處理相關(guān)并發(fā)癥，療程9個月。所有患者術(shù)后積極處理相關(guān)并發(fā)癥，并給予抗結(jié)核治療方案6～18個月。

1.4 觀察指標(biāo) 2組病例均隨訪6～84個月，平均22.5個月，每月收集痰液行痰涂片、痰培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陽性者進(jìn)行藥敏實驗，每3個月予以胸部檢查。第24個月檢測2組患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況及肺部CT變化情況，然后進(jìn)行綜合療效判定。判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床治愈：用藥方案合理的情況下完成療程；對于痰菌連續(xù)陰性(或連續(xù)陰轉(zhuǎn))，CT顯示病灶全部吸收或無活動性，空洞閉合達(dá)6個月以上；如殘留空洞，則需滿療程停藥后，痰菌連續(xù)陰轉(zhuǎn)1年以上，能參加不同程度的體力勞動和工作。(2)好轉(zhuǎn)：患者完成了療程，但缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果(即治療的最后12 個月痰培養(yǎng)的次數(shù)不足5次)，不符合臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)檢查顯示病灶有吸收，患者一般情況有所好轉(zhuǎn)，能參加輕體力勞動。(3)病情無變化：實驗室檢測、胸部CT及患者一般情況與治療前無明顯好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)不明顯。(4)病情逆轉(zhuǎn)：痰菌培養(yǎng)陽性，或胸部CT提示病灶呈浸潤性改變，或空洞數(shù)量增多，面積增大，出現(xiàn)并發(fā)癥、伴或不伴咯血、咳痰等癥狀加重及體質(zhì)量減輕。(5)死亡[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 手術(shù)組術(shù)中和術(shù)后均無死亡，全肺切除4例(左肺、右肺各2例)，肺葉切除25例 (其中右上肺切除8例，左上肺切除11例，右下肺切除1例，左下肺切除2例，右上中肺切除2例，右中肺切除1例)，肺段切除術(shù)6例，楔形切除3例。并發(fā)癥：術(shù)后大出血1例，再次開胸止血后控制；乳糜胸1例，經(jīng)保守治療引流2周后治愈；呼吸衰竭1例，經(jīng)機械通氣等治療后恢復(fù)；胸腔內(nèi)殘腔感染1例，經(jīng)保守引流配合抗菌藥物治療愈。

2.2 2組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 與對照組比較，治療組痰菌轉(zhuǎn)陰率菌高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組肺部CT吸收情況比較 與對照組比較，治療組病灶吸收率高，惡化率低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組肺部CT吸收情況比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組綜合療效比較 治療組臨床治愈率81.58%，對照組臨床治愈率43.33%，治療組治愈率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組綜合療效比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

目前，MDR-PTB發(fā)生率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，高發(fā)區(qū)主要分布在非洲、亞洲，我國以新疆、西藏和西南等地多發(fā)，并且我國發(fā)病率高于世界平均水平，患者病例數(shù)居世界首位[8]。分析MDR-PTB的原因主要有：(1)治療方案不合理；(2)聯(lián)合用藥不合理或用藥不規(guī)范；(3)用藥劑量不足或療程不足；(4)患者治療不依從，或間斷用藥[9-11]。有的病例可同時存在多個原因。為規(guī)范MDR-PTB治療方案，最大程度提高治療成功率，WHO制定了標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。但是由于MDR-PTB對利福平等一線抗結(jié)核藥物敏感，可供選擇的治療用藥有限，使用二線藥物不但藥物種類多，服用劑量大，治療時間長，不良反應(yīng)多，患者治療依從性差，加之該病多合并肺部纖維空洞，且空洞處難以閉合，藥物難以達(dá)到有效濃度，因此雖然經(jīng)過長期多藥聯(lián)合治療，但治療效果仍不令人滿意，失敗率達(dá)40%～70%[12]。杜雨華等[13]報道顯示，標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案對MDR-PTB的治愈率為55.2%，失敗率25.0%；杜建等[14]研究顯示，MDR-PTB患者治療成功率平均為61.2%；國外報道治愈率分別為29%、43%[15,16]，本研究采用二線化療藥物治療，治愈率43.33%。以上國內(nèi)外報道治愈率高低不一，可見MDR-PTB的治療受較多因素的影響，但世界衛(wèi)生組織分析研究認(rèn)為，化療對MDR-PTB的治療效果不甚理想[17]。

鑒于以上研究，目前耐多藥肺結(jié)核的治療仍沒有統(tǒng)一的治療方案。手術(shù)聯(lián)合化療的治療模式在臨床上得到嘗試。多個國內(nèi)報道顯示，手術(shù)聯(lián)合化療能提高結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)率和治愈率，促進(jìn)病灶吸收，陰轉(zhuǎn)率可達(dá)80%以上[18-20]。本研究也證實，在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)治療，痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率及臨床治愈率均高于單純標(biāo)準(zhǔn)化療治療，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。國外學(xué)者研究認(rèn)為，應(yīng)用外科手術(shù)實施肺部局部或全部切除，能有效去除使人體免疫作用和抗結(jié)核藥物失效的耐藥結(jié)核菌的原發(fā)灶，降低耐藥菌的產(chǎn)生[21]。這可能是其療效顯著的關(guān)鍵。但由于本研究所選病例較少，隨訪時間短，因此其遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率、死亡情況有待進(jìn)一步大樣本、多中心的、長期研究。關(guān)于其安全性，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，手術(shù)安全性不斷提高。有研究報道，MDR-PTB術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約為12%～30%，主要并發(fā)癥為感染、出血、膿胸、呼吸衰竭及支氣管胸膜瘺等病死率為0～3.3%[22]。本研究手術(shù)組中，無1例病例死亡，發(fā)生并發(fā)癥4例，發(fā)生率10.53%，經(jīng)過相應(yīng)治療均治愈。未出現(xiàn)支氣管胸膜瘺，具有較高的安全性。

MDR-PTB，目前還有以下問題存在爭議：(1)手術(shù)適應(yīng)證:我們選擇以下病例作為其手術(shù)治療的適應(yīng)證：①經(jīng)規(guī)律、足療程化療或長期不規(guī)律治療仍排菌者；②存在結(jié)核空洞、毀損肺等；④肺結(jié)核引起支氣管胸膜瘺、膿胸、大咯血等并發(fā)癥者；⑤肺葉或一側(cè)全肺已毀損，而對側(cè)病變相對穩(wěn)定，或無活動性病變者。于大平等[23]指出，疑似有肺癌傾向者也是MDR-PTB手術(shù)治療的適應(yīng)癥；對于雙側(cè)均有病變的病例實施手術(shù)治療有一定爭議。我們經(jīng)驗認(rèn)為，手術(shù)選擇病變重的一側(cè)或活動排菌病變(如空洞)，而非手術(shù)側(cè)的病變相對穩(wěn)定，術(shù)后化療能控制，且患者有良好的心肺功能儲備，Park等[24]主張手術(shù)應(yīng)該選擇有空洞的一側(cè)，若雙側(cè)均有空洞，必要時分期手術(shù)治療。此外還應(yīng)該注意手術(shù)能完整切除肺病變部位的患者，才可考慮肺切除術(shù)，如果患者病變部位太過廣泛，容易遺留活動性病灶，而抗結(jié)核藥物不能有效到達(dá)病灶的，則不適合手術(shù)治療。(2)手術(shù)時機的選擇：MDR-PTB耐多藥肺結(jié)核手術(shù)時機的選擇相當(dāng)重要，需要按照一定的步驟。首先，要控制癥狀；其次，需要保持病變穩(wěn)定性；最后，進(jìn)行痰菌培養(yǎng)及藥敏試驗，術(shù)后用藥奠定基礎(chǔ)。過早手術(shù)則會因為術(shù)前化療不充分導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加；時間過長，則長期無效的化療會使病灶向?qū)?cè)擴散，在使患者失去手術(shù)的機會同時，也增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Sung等[25]認(rèn)為術(shù)前化療時間過長，則全肺切除的比率會增大。多數(shù)專家建議術(shù)前化療時間是3～6個月[26-28]。本研究認(rèn)為，一般化療4 個月后痰菌不陰轉(zhuǎn)，可進(jìn)行手術(shù)治療；多發(fā)空洞、毀損肺等，因藥物難以達(dá)到治療濃度，一般在抗結(jié)核治療6 個月后，行手術(shù)治療[29]。

綜上所述，我們認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合化療是治療MDR-PTB的一種較為安全、有效的治療手段，治愈率高，并發(fā)癥少。關(guān)于其適應(yīng)證及手術(shù)時機的選擇，在臨床工作中，需要醫(yī)師對患者作耐心細(xì)致的工作，規(guī)范其適應(yīng)證，避免手術(shù)范圍擴大，使具有手術(shù)條件的患者在恰當(dāng)時間接受手術(shù)治療。

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066000 河北省秦皇島市第三醫(yī)院外科

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