新生兒凝血試驗(yàn)參考范圍相關(guān)研究進(jìn)展

劉珍+王曉明

[摘要] 人類凝血系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的動態(tài)平衡的系統(tǒng)，這對于維持健康的生活至關(guān)重要的。在西方國家，由于凝血系統(tǒng)的波動所致非傳染性疾病的發(fā)病率和死亡率均較高。現(xiàn)在清楚的是，3～6個(gè)月齡的嬰兒凝血系統(tǒng)尚未完全成熟，新生兒及兒童生理性凝血與成年人也有所不同，有研究證實(shí)了這些差異可能是一種自然的生理性保護(hù)機(jī)制。臨床上，足月兒和早產(chǎn)兒（胎齡30～36周）剛出生時(shí)凝血試驗(yàn)使用同一參考范圍。超早產(chǎn)兒（尤其是胎齡<27周）止凝血方面的數(shù)據(jù)十分稀缺。尚無完整統(tǒng)一的新生兒生后的凝血試驗(yàn)參考范圍，因此大大限制止凝血功能正常與否的判斷，以及對實(shí)驗(yàn)室凝血檢查結(jié)果異常是否可以指導(dǎo)臨床采取干預(yù)措施帶來極大的困擾。國內(nèi)新生兒凝血試驗(yàn)參考范圍相關(guān)研究幾乎空白，該綜述目的是總結(jié)國外對新生兒凝血系統(tǒng)及新生兒年齡相關(guān)性凝血參考范圍的認(rèn)識，同時(shí)也對新生兒凝血試驗(yàn)的解讀進(jìn)行了綜述。

[關(guān)鍵詞] 新生兒；凝血試驗(yàn)；參考范圍

[中圖分類號] R446 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）01（c）-0194-05

Related Research Progress of Thrombotest Reference Range in Newborns

LIU Zhen， WANG Xiao-ming

Department of Paediatrics， Shanghai Fifth People's Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai， 200240 China

[Abstract] The human coagulation system is a complex， dynamic and balanced system， which is vital to maintaining the healthy life， in western country， the morbidity rate and death rate of non-infectious diseases due to the fluctuates of coagulation system are high， and it is clearly that the coagulation system of infants aged from 3 months to 6 months is not completely mature， and the physical coagulation in newborns and children is different from that of adults， and some researches proves that these differences maybe a natural physical protective mechanism， in clinic， the coagulation test of full-term infant and premature baby（the gestational age was from 30 weeks to 36 weeks） used the same range， the data of hemostasis-coagulation of super preterm infants， which greatly limits the judgment of hemostasis-coagulation function， and the related research of thrombotest reference range in newborns at home is blank， and the purpose of the paper is to summarize the awareness of coagulation system in newborns abroad and related coagulation reference range and elaborates the coagulation test in newborns.

[Key words] Newborns； Coagulation test； Reference range

新生兒凝血系統(tǒng)與兒童、成人存在明顯差異，新生兒人群標(biāo)準(zhǔn)化凝血試驗(yàn)異常很常見[1-4]，而這些異常值和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，如血栓形成或出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性仍不明確，同時(shí)存在很多認(rèn)識誤區(qū)和困惑[5]。兒科病人生理性凝血與成年人不同。尤其是各種凝血障礙性疾病、血栓性或出血性問題，新生兒和兒童中臨床情況可能與成人大相徑庭。凝血是一個(gè)動態(tài)的過程，起于子宮內(nèi)[6]，逐步發(fā)育成為一個(gè)成熟的和確定的成人系統(tǒng)。過去的幾十年里，對于凝血系統(tǒng)發(fā)育的理解取得了很大的進(jìn)展。

1 凝血系統(tǒng)的發(fā)育

“凝血系統(tǒng)的發(fā)育”這一術(shù)語是1980年代末Maureen Andrew[7]醫(yī)生提出，反映了從出生直到成年前凝血系統(tǒng)都處于不完全的發(fā)育和成熟階段。然而，近30年，我們對其機(jī)制、定義、隨年齡而變的理解仍留有許多空白。人類凝血系統(tǒng)發(fā)育始于子宮，隨年齡呈動態(tài)變化的過程。血漿內(nèi)凝血因子濃度變化取決于胎齡（GA）[8]。胚胎和胎兒的肝細(xì)胞內(nèi)，妊娠5周時(shí)可檢測到肝臟合成的凝血因子，胎兒血漿凝血和纖溶活性可以早在妊娠10周檢測到。胎兒凝血蛋白生成于胎齡11周，這些大分子蛋白不能穿過胎盤屏障[9-10]。

新生兒大多數(shù)凝血因子的水平大約為成人的50%，6個(gè)月齡時(shí)逐漸達(dá)到成人水平。維生素K依賴凝血因子的活性大約為成人50%（37%～100%），而早產(chǎn)兒更少，胎齡24～29周的早產(chǎn)兒大約為成人30%（25%～79%），胎齡19～23周大約為成人的20%（11%～39%）[11]。

足月兒和早產(chǎn)兒凝血酶原時(shí)間（PT）的變化范圍很廣，生后前幾天PT縮短，到第4天和之后很長一段時(shí)間，逐步接近成人的值。足月兒的活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT），出生時(shí)總是延長的，直到3個(gè)月齡時(shí)達(dá)到成人的值，早產(chǎn)兒生后卻一直是延長的。盡管足月兒和早產(chǎn)兒從出生起纖維蛋白原值都在成人范圍內(nèi)，但是他們生后第五天水平顯著增加。出生時(shí)4個(gè)因子水平（FXII、 XI、高分子激肽原（HMW-K）和激肽釋放酶原（PK）均較低，導(dǎo)致生后最初6個(gè)月時(shí)APTT均延長[12-13]。

新生兒生后維生素K依賴因子迅速異構(gòu)成成熟分子形式。生后第5天，足月兒FVII水平迅速上升接近成人水平，有助于同時(shí)期PT值的減少，而FII、IX、X相對延遲性增加。6個(gè)月時(shí)所有4個(gè)維生素K依賴因子均處于成人參考范圍內(nèi)，但相對成人，足月兒的平均值仍明顯較低。早產(chǎn)兒出生時(shí)FII、IX、X為成人的1/2，而FVII水平是成人的67%。而早產(chǎn)兒6個(gè)月齡時(shí)4個(gè)依賴維生素K的因子平均值處于成人范圍，F(xiàn)VII平均值不同于成人。而母乳喂養(yǎng)和配方奶喂養(yǎng)的新生兒之間依賴維生素K的因子在任何時(shí)間點(diǎn)均沒有區(qū)別。足月兒出生時(shí)FV值處在成人參考范圍內(nèi)，但早產(chǎn)兒稍低，二者生后第5天時(shí)均增加到成人水平。足月兒和早產(chǎn)兒FVIII和VWF呈幾個(gè)顯著升高值的持續(xù)偏態(tài)分布。出生時(shí)FVIII的均值和成人是一樣的，而相比成人，VWF升高。新生兒生后第5天時(shí)FXIIIa和XIIIb均達(dá)到成人水平。

凝血系統(tǒng)的演變貫穿終生，兒童期變化最為顯著，這時(shí)期變化大多數(shù)與臨床相關(guān)。盡管不斷變化，健康胎兒、新生兒和兒童的凝血系統(tǒng)仍具有其生理性。胎兒和新生兒血漿凝血因子水平和凝血蛋白功能降低，健康的胎兒和新生兒很少出現(xiàn)出血或血栓性疾病[7，14]。但是小胎齡兒（SGA）由于其凝血系統(tǒng)波動誘發(fā)出血性或血栓性疾病所致發(fā)病率和死亡率仍較高。尤其值得注意的是，敗血癥或酸中毒的新生兒對病理性出血及凝血障礙相關(guān)的疾病敏感性增高。臨床新生兒有出血表現(xiàn)也可能誘導(dǎo)凝血平衡波動，繼而發(fā)生相關(guān)改變。例如，早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血（IVH）發(fā)生率為29%～44%以及肺出血為8%[15]。

2 凝血系統(tǒng)發(fā)育的臨床意義

盡管早產(chǎn)兒凝血系統(tǒng)認(rèn)為尚“不成熟”，然而他們并沒有出現(xiàn)凝血障礙或血栓形成傾向，因此普遍人為早產(chǎn)兒凝血系統(tǒng)是平衡的。健康的新生兒與成人相比，沒有出血傾向，也沒有因?yàn)槭艿饺魏未碳ず笤黾有纬裳ǖ膬A向。凝血系統(tǒng)失衡可能會導(dǎo)致新生兒發(fā)生出血性或血栓性并發(fā)癥[16-17]。

凝血系統(tǒng)發(fā)育最意義的方面可能是其隨年齡發(fā)生相關(guān)性變化。新生兒凝血系統(tǒng)更可能是阻止出血或血栓形成，而成人可能與之相反，他們主要是誘發(fā)出血或血栓形成[18]。因此，新生兒凝血系統(tǒng)可以看作是一個(gè)處于低水平的理想平衡體系。另一種觀點(diǎn)是，新生兒和兒童凝血系統(tǒng)如此與成人截然不同，可能與凝血無關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，參與體內(nèi)凝血系統(tǒng)的蛋白在各生理系統(tǒng)有多種功能，如血管增生、炎癥和創(chuàng)傷修復(fù)。還有一種理論認(rèn)為，各生系統(tǒng)驅(qū)動凝血系統(tǒng)的發(fā)育，因此被視為正常凝血功能的必要補(bǔ)充。

3 新生兒的凝血異常

新生兒期出血和血栓性問題可能是先天性或后天獲得的。遺傳性血液病包括凝血因子FVIII、IX、 V、VII、XI、X、XIII以及凝血酶原、纖維蛋白原和a2-抗纖維蛋白溶酶嚴(yán)重缺乏[15]。此外，凝血障礙也可能因?yàn)檠“宓牧亢唾|(zhì)以及血管性血友病因子（VWF）功能障礙所致[19-20]。獲得性出血性疾病，例如維生素K缺乏癥，主要導(dǎo)致維生素K依賴的凝血因子生成減少。維生素K難以透過胎盤屏障，所以出生時(shí)，其水平通常低于參考下限，凝血功能仍然“正?！保^大多數(shù)新生兒沒有出血[21-22]。新生兒出血并發(fā)癥有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、繼發(fā)性敗血癥、窒息、免疫性或特發(fā)地血小板減少性疾病或肝臟疾病等。

新生兒也可能由于獲得性的或遺傳性的危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)血栓栓塞事件，新生兒和兒童靜脈性或動脈性血栓性疾病越來越多。先天性凝血風(fēng)險(xiǎn)因素包括缺乏蛋白C、蛋白S、抗凝血酶和凝血酶原以及因子V的Leiden突變[23]。這種缺陷不僅包括兒科血栓形成，也可能導(dǎo)致胎兒生長受限和早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血。新生兒血栓性疾病最重要的獲得性危險(xiǎn)因素是動靜脈通路裝置。需外科干預(yù)的先天性心臟病和呼吸窘迫綜合征也會增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。其他后天性的危險(xiǎn)因素包括脫水、膿毒癥、心臟衰竭、先天性腎病綜合癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、窒息等。

新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）中凝血系統(tǒng)異常較為常見。各種因素，如感染、呼吸窘迫、壞死性小腸結(jié)腸炎、血管內(nèi)置管、外科手術(shù)、脫水和肝臟疾病都可能影響到凝血功能。

一些疾病的過程會影響凝血因子的生成，而另一些疾病可能影響凝血因子的消耗或兩者兼而有之。新生兒監(jiān)護(hù)病房內(nèi)實(shí)驗(yàn)室凝血篩查常出現(xiàn) “實(shí)驗(yàn)室凝血障礙”，而臨床并無相關(guān)癥狀，常規(guī)篩查結(jié)果的“凝血障礙”診斷可能導(dǎo)致過度使用血液制品，臨床卻沒有明顯受益證據(jù)[24]。

4 凝血功能檢查的意義

凝血功能檢查主要包括血小板計(jì)數(shù)、凝血因子、纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）等測定。常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)化凝血試驗(yàn)檢查結(jié)果使用的是第5～95個(gè)百分位的參考區(qū)間。有研究表明，血小板計(jì)數(shù)隨新生兒胎齡而變。他們得出結(jié)論，血小板計(jì)數(shù)的減少和血小板分布寬度增加與小胎齡和胎盤功能障礙相關(guān)。進(jìn)一步的研究也證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)宮內(nèi)生長遲緩對血栓形成和繼發(fā)性血小板功能障礙的影響。

臨床出血風(fēng)險(xiǎn)判斷通常根據(jù)纖維蛋白原濃度減少、PT及APTT的延長。APTT、PT和纖維蛋白原的水平分別代表內(nèi)源性凝血途徑、外源性途徑和最后的共同凝血途徑。人們已經(jīng)提出了很多關(guān)于新生兒PT和APTT測定意義的質(zhì)疑。有研究表明，PT和APTT對出血風(fēng)險(xiǎn)沒有預(yù)測價(jià)值[25]。實(shí)驗(yàn)室檢測PT和APTT沒有把新生兒生理性低濃度的抗凝劑（蛋白C和ATIII）考慮進(jìn)去，因此不能反映真實(shí)的促凝血物和抗凝因子之間的平衡。

出生后生理改變和醫(yī)療干預(yù)措施（包括使用維生素K）均會影響凝血功能檢測值。剛出生的超早產(chǎn)兒（胎齡<27周）的臍帶血與外周靜脈血的凝血變量的改變程度是否一致，還不清楚。凝血值隨胎齡、出生后年齡和其他環(huán)境壓力而動態(tài)改變，因此不同來源血液所測得的凝血值也可能有差異。

早產(chǎn)兒凝血異常很常見的，也存在很多認(rèn)識誤區(qū)。目前臨床采用的凝血參考區(qū)間主要適用于晚期早產(chǎn)兒和足月兒，對于早產(chǎn)兒及超早產(chǎn)兒卻缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。某種程度上，凝血功能檢測所需血量較大（相對于早產(chǎn)兒的血容量來說），同時(shí)難以獲得未受肝素污染的血液，給早產(chǎn)兒凝血參考范圍的研究帶來極大的困難。

參考范圍的用途之一是有助于準(zhǔn)確診斷某些先天性或獲得性凝血障礙疾病。早產(chǎn)兒常見先天性凝血障礙、重度血友病A和B、輕中度的血友病A能夠在出生時(shí)明確地診斷出。相比之下，生后前幾個(gè)月內(nèi)較常見血管性血友病的診斷還較為困難，因?yàn)関WF因子為疾病急性期的反應(yīng)物以及生后早期也是明顯升高的。

當(dāng)前缺乏年齡相關(guān)性參考范圍、分析儀和試劑時(shí)，常常導(dǎo)致過度診斷和誤診。新生兒凝血功能參考范圍也應(yīng)該結(jié)合胎齡、日齡以及臨床表現(xiàn)來確定。不同胎齡的早產(chǎn)兒凝血功能有顯著的變化。之前有研究表明，成人凝血篩查實(shí)驗(yàn)的參考范圍，尤其是凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）并不適用于新生兒和小嬰兒。

最近，圍產(chǎn)期雜志及血栓和凝血國際社會兒科凝血委員會（SCC）發(fā)表了兒童凝血試驗(yàn)標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的建議[26]。該委員會主要建議，對于實(shí)驗(yàn)室兒童凝血功能檢查，應(yīng)該使用特定的年齡、分析儀和試劑相關(guān)性的參考范圍。

英國輸血與組織移植學(xué)會發(fā)布的足月兒和早產(chǎn)兒的血小板計(jì)數(shù)、凝血篩查、凝血因子和抗凝因子、凝血蛋白等年齡相關(guān)的參考范圍[27]。凝血試驗(yàn)的結(jié)果同時(shí)也取決于技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室之間的差異。

目前為止，新生兒人群的凝血實(shí)驗(yàn)的結(jié)果解釋仍幾乎是不可能的。新生兒實(shí)驗(yàn)室診斷結(jié)果的解釋可能會對臨床產(chǎn)生誤導(dǎo)，需小心謹(jǐn)慎。新生兒實(shí)驗(yàn)室凝血功能檢查試驗(yàn)結(jié)果不落在95%的置信區(qū)間，不足以診斷為凝血障礙性疾病[28]。新生兒凝血障礙性疾病的過度診斷和誤診可能導(dǎo)致今后患兒長期的被錯(cuò)誤而有害的治療。新生兒血栓形成傾向或出血性疾病的診斷應(yīng)該根據(jù)臨床表現(xiàn)、家族史，以及反復(fù)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常來判斷。

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化凝血試驗(yàn)是否能真實(shí)反映凝血系統(tǒng)的發(fā)育尚不清楚。極低出生體重兒（VLBW）凝血系統(tǒng)的不成熟是否會導(dǎo)致腦室內(nèi)出血（IVH）也不明確。由于腦循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，早產(chǎn)兒和VLBW患IVH風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是生后第1周。高出血傾向的早產(chǎn)兒和VLBW的新生兒也可能導(dǎo)致這種風(fēng)險(xiǎn)。新生兒生后的前10 d出血傾向更高，這與IVH的危險(xiǎn)期相關(guān)。出生時(shí)伴有嚴(yán)重出血問題的早產(chǎn)兒卻沒有潛在的終身的先天性凝血系統(tǒng)異常（如FVIII缺乏）。

凝血實(shí)驗(yàn)對于評價(jià)早產(chǎn)兒腦室、肺部或是消化道出血具有一定意義。但是研究發(fā)現(xiàn)[29-30]，早產(chǎn)兒出生時(shí)凝血異常值并不能預(yù)測生后第一周的出血，同樣的，生后第一周持續(xù)出血的新生兒，在出生時(shí)凝血實(shí)驗(yàn)卻沒有異常。新生兒凝血系統(tǒng)的靶向治療對預(yù)防或治療早產(chǎn)兒和VLBW新生兒IVH的作用目前仍在研究。

5 凝血異常的治療

新生兒凝血異常表現(xiàn)形式各不同，從血液檢查異常而臨床無癥狀到伴有血栓或出血的危重狀態(tài)。新生兒出血采取對癥支持治療，可能需要補(bǔ)充丟失的液體量，也有可能使用血液制品如血小板、懸浮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血因子等以糾正凝血異常。

目前普遍認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)化凝血實(shí)驗(yàn)在任何患者人群作為預(yù)測出血具有很大的局限性，包括新生兒，所以臨床使用新鮮冷凍血漿（FFP）糾正輕到中度凝血檢測異常意義不大[30-31]。FFP含有蛋白質(zhì)、凝血因子、免疫球蛋白和維生素K依賴因子。FFP是將采集到的人類捐獻(xiàn)的血漿在短的規(guī)定時(shí)間內(nèi)（通常是8 h）冷凍，然后儲存在-30℃以下。FFP劑量為10～20 mL/（kg·次），輸注時(shí)間超過30 min，主要用于：預(yù)防出血（預(yù)防性）或止血（治療性）。以前FFP的常用于擴(kuò)容、糾正低蛋白血癥、營養(yǎng)支持和補(bǔ)充免疫球蛋白，現(xiàn)在證實(shí)是不合理的。盡管如此，新生兒仍經(jīng)常使用到FFP。新生兒病房中，F(xiàn)FP使用指征為凝血障礙、糾正DIC和預(yù)防IVH。42%的FFP用于沒有出血證據(jù)的兒童[32]。

一項(xiàng)10例早產(chǎn)兒使用FFP和重組因子的小樣本實(shí)驗(yàn)顯示，盡管重組因子治療安全，但并沒有降低IVH發(fā)生率。而彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）患者很難進(jìn)行試驗(yàn)性治療，即使給這些患者輸FFP，其存活率或者凝血檢測結(jié)果方面都沒有得到明顯改善[33]。

雖然，現(xiàn)在的證據(jù)顯示應(yīng)用FFP后在凝血檢測方面有改善，但缺乏相關(guān)證據(jù)后期凝血結(jié)果改善是其引起的。臨床上，新生兒合理使用FFP等血制品應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，面對出血治療性使用，而不是根據(jù)預(yù)測出血價(jià)值有限的異常標(biāo)準(zhǔn)化凝血試驗(yàn)來預(yù)防性使用。

6 結(jié)論

綜上，新生兒凝血系統(tǒng)發(fā)育是一個(gè)重要的概念，對診斷凝血障礙性疾病有特殊臨床意義。新生兒實(shí)驗(yàn)室檢查凝血功能異常很常見，也是很重要。如果沒有與年齡相關(guān)性的參考范圍以及特定的分析儀和試劑，很容易過度診斷和漏診。凝血異?？赡艹霈F(xiàn)血栓、出血或者臨床無癥狀的表現(xiàn)。

為了合理的靶向治療新生兒出血及凝血障礙相關(guān)性疾病，我們建立年齡相關(guān)性參考范圍，需要考慮影響凝血系統(tǒng)病理生理的因素，以及減少使用血液產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)。目前需要進(jìn)一步前瞻性研究來解釋凝血實(shí)驗(yàn)結(jié)果與出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

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