中醫(yī)藥治療帕金森病作用機制研究進展※

蔣 穎 梁健芬 雷貽祿 張興博 毛丹鳳 李 歡

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)科，廣西 南寧 530023)

帕金森病(Parkinson' s disease,PD)是一種與年齡密切相關的，以腦部功能進展性喪失為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床癥狀主要包括肌肉僵硬、姿勢不穩(wěn)、休息時震顫、緩慢或不自主運動，甚至有精神癥狀。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國老年人口PD總患病率約為1700/10萬，每年新增發(fā)病率約為18/10萬，并隨著我國人口老齡化的發(fā)展，其患病率急劇升高[1]。目前在西醫(yī)臨床方面，對PD多采用多巴胺(DA)替代治療，其在緩解PD患者癥狀方面有一定作用,然而長期使用可出現(xiàn)異動癥、“開關現(xiàn)象”等不可逆的損害，這也是目前PD治療中的最大難題[2]。多項研究表明，中醫(yī)藥治療PD臨床療效確切，不僅可以明顯減輕PD患者運動及認知功能障礙等癥狀，還能降低藥物治療所帶來不良反應[3-5]。現(xiàn)對近年來中醫(yī)藥治療PD的作用機制研究進展進行歸納總結，以進一步了解中醫(yī)藥治療PD的可能作用機制。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

1.1 對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要有DA、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)等，其含量的丟失是導致PD患者非運動癥狀發(fā)生發(fā)展的重要原因[6]。房澤海等[7]研究表明，龜芍平顫方(藥物組成：龜甲、白芍、天麻、川芎)聯(lián)合小劑量多巴絲肼片能夠協(xié)同保護黑質(zhì)神經(jīng)元，改善紋狀體DA含量及其代謝產(chǎn)物含量。寧百樂等[8]研究發(fā)現(xiàn)，補腎開竅方(藥物組成：龜甲、石菖蒲)可改善大鼠因6-羥多巴胺(6-OHDA)注射性毀損紋狀體后造成的DA含量和甲狀腺激素(TH)活性異常,提高DA的代謝率。王煒為等[9]研究表明，補腎止顫方(藥物組成：熟地黃、山茱萸、山藥、肉蓯蓉)通過促進PD模型大鼠DA代謝產(chǎn)物5-HT、二羥苯乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)的表達水平，下調(diào)B型單胺氧化酶(MAO-B)水平，從而緩解PD大鼠行為學癥狀。梁建慶等[10]研究表明，PD小鼠經(jīng)復方地黃湯(藥物組成：熟地黃、白芍、鉤藤、珍珠母、丹參、石菖蒲、全蝎)干預后，可明顯提高紋狀體中DA、DOPAC、HVA水平，通過對腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的激活來改善小鼠的肢體運動功能。張文青等[11]研究也證實，益氣養(yǎng)血湯(藥物組成:黃芪、黨參、茯苓、黃精、炒麥芽、白術、麥冬、當歸、炒谷芽、熟地黃、酸棗仁、石斛、干姜、陳皮、半夏、柏子仁、甘草、五味子)可明顯提高PD患者血清5-HT、NE及DA水平。

1.2 對氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響 谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)是最常見的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，普遍參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)。PD患者由于黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的選擇性喪失,導致神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂。王崢等[12]研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲可明顯改善PD患者癥狀及睡眠障礙，提高血清Glu、GABA水平，表明天麻鉤藤飲可通過調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)來能提高患者日常生活活動能力。蔡雪峰等[13]研究證實，參志膠囊能改善PD患者腦神經(jīng)遞質(zhì)GABA、Glu、5-HT、乙酰膽堿(Ach)及NE水平含量,提高臨床療效。

2 抑制炎性反應

2.1 抑制促炎因子釋放 PD病程中神經(jīng)元的損害涉及多個環(huán)節(jié)、多種因素，其中促炎因子白細胞介素6(IL-6)、IL-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的大量釋放與神經(jīng)元的損害密切相關[14]，促炎因子的表達水平會隨著PD病情加重而升高[15]。林兆恒等[16]研究表明，天丹通絡膠囊能降低PD患者血清IL-2、IL-6、可溶性IL-6受體(sIL-6R)、TNF-α等水平，改善患者非運動癥狀。陳敏珍等[17]研究表明，補肝養(yǎng)腎止痙湯(藥物組成：天麻、熟地黃、人參、鉤藤、白芍、當歸、穿山甲)能夠明顯降低PD患者血清丙二醛(MDA)、IL-6、TNF-α水平，證實補肝養(yǎng)腎止痙湯能通過抑制炎性反應，減輕氧化應激反應，從而改善PD患者神經(jīng)行為學癥狀。梁健芬等[18]研究表明，加味五虎追風散(藥物組成：大地棕根、僵蠶、全蝎、天麻、蟬蛻、天南星)能夠通過降低PD患者血清TNF-α、IL-1β、干擾素γ(IFN-γ)水平，改善神經(jīng)炎性反應，以減少神經(jīng)細胞凋亡,減少神經(jīng)毒性的釋放。郭健等[19]研究表明，滋腎柔經(jīng)湯(藥物組成：紅花、天麻、黃柏、僵蠶、蒼術、厚樸、枳實、杏仁、枸杞、杜仲、桑寄生、熟地黃、何首烏、山茱萸、丹參、黨參、當歸、鉤藤、首烏藤、白芍、石決明、肉蓯蓉、酸棗仁)聯(lián)合烏靈膠囊能夠下調(diào)PD患者血清TNF-α、IL-6水平，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎性反應，從而緩解PD癥狀，顯著提高患者生活質(zhì)量。

2.2 下調(diào)C反應蛋白(CRP) CRP是一種非特異性炎癥標志物，在機體受到感染或損傷時其水平可急劇上升，高水平CRP會加劇炎性反應，并可通過促進氧化應激和活性氧積累的途徑造成腦黑質(zhì)中DA能神經(jīng)元的變性死亡，進而引起PD產(chǎn)生[20]。研究顯示，超敏CRP(hs-CRP)水平與PD進展之間呈正相關[21]。梅穎[22]研究表明，自擬補腎活血湯(藥物組成：白芍、烏梅、何首烏、黨參、葛根、熟地黃、熟附子、當歸、黃連、川芎、石菖蒲、甘草)可以通過降低PD患者血清hs-CRP、TNF-α水平，抑制炎性反應，從而緩解PD病情進展。

2.3 降低同型半胱氨酸(Hcy) Hcy是蛋氨酸的一種代謝產(chǎn)物,大量Hcy及其衍生物會嚴重影響腦內(nèi)單胺代謝，同時影響各種與PD有關的神經(jīng)遞質(zhì)表達[23]。劉潤妮[24]研究表明，天麻鉤藤飲加味(藥物組成：石決明、紅景天、姜黃、川牛膝、鉤藤、紅景天、姜黃、天麻、山梔子、杜仲、黃芩、益母草、桑寄生、首烏藤、茯神)能明顯降低PD患者血清Hcy水平，提高尿酸(UA)和DA含量，促進神經(jīng)功能修復。據(jù)報道，UA水平與PD的進展有關，高水平UA能夠保護大鼠黑質(zhì)紋狀體通路中的DA能神經(jīng)元免受6-OHDA的神經(jīng)毒性，是DA能神經(jīng)元的保護因素之一[25-26]。張慧和等[27]研究證實,五子衍宗湯可通過降低PD輕度認知功能障礙患者血清Hcy含量，提高UA含量，改善患者認知功能。

3 促進神經(jīng)功能修復

3.1 上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF) NTF是一種內(nèi)源性分泌蛋白，能促進神經(jīng)系統(tǒng)的生長、分化、可塑性等，參與PD黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的調(diào)節(jié)，具有神經(jīng)保護和神經(jīng)修復作用[28]。孫雪等[29]研究認為，PD患者黑質(zhì)紋狀體NTF含量呈現(xiàn)明顯下降趨勢,提出NGF表達減少可能在PD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。林瑤等[30]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度補腎復方(藥物組成：肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精)可提高PD模型大鼠紋狀體的額葉多巴胺能NTF(CDNF)、中腦星形膠質(zhì)細胞源性NTF(MANF)蛋白及mRNA的表達水平,從而發(fā)揮神經(jīng)元保護作用來緩解PD癥狀。曾暉[31]研究表明，止顫安神方(藥物組成：鹿角膠、生地黃、火麻仁、黨參、肉蓯蓉、阿膠、山茱萸、麥冬、枸杞、天麻、白芍、鉤藤、生鱉甲、龜甲、生牡蠣、生龍骨、首烏藤、合歡皮、酸棗仁、炙甘草)能夠明顯增加PD睡眠障礙患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)水平，降低IL-1β水平,提高患者睡眠質(zhì)量。

3.2 提高神經(jīng)生長因子(NGF) NGF是人體腦組織中重要的生物活性多肽物質(zhì),對神經(jīng)元的修復和分化有誘導作用，能避免神經(jīng)元持續(xù)受損，當NGF缺乏時會引起神經(jīng)變性疾病如PD的發(fā)生[32]。劉躍輝等[33]研究認為，PD早期即有中樞神經(jīng)系統(tǒng)NGF含量減少，提出NGF表達下降可能在PD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。盧麗波等[34]研究表明，自擬平顫益髓方(藥物組成：熟地黃、生地黃、鉤藤、白芍、制何首烏、益智、石菖蒲)能夠明顯促進NGF、腦源性NDF(BNDF)及膠質(zhì)細胞源性NGF(GDNF)水平升高，促進神經(jīng)細胞修復，緩解PD癥狀。

3.3 抑制神經(jīng)元細胞凋亡 細胞凋亡是PD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)及Bcl-2相關x蛋白(Bax)兩者共同調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的凋亡，當兩者之間處于失調(diào)狀態(tài)時，則可激發(fā)神經(jīng)細胞凋亡，引起海馬區(qū)不同程度的功能損傷，是PD發(fā)生必不可少的條件[35]。胡聃等[36]研究證實，細胞凋亡與PD的發(fā)病密切相關,6-OHDA對黑質(zhì)的損傷可促使Bax過表達,誘導紋狀體細胞發(fā)生凋亡，而復方地黃顆粒(藥物組成：丹參、熟地黃、珍珠母、全蝎、白芍)可減少PD模型大鼠中腦黑質(zhì)內(nèi)Bax蛋白含量,升高Bcl-2蛋白含量,其機制是激活磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路以達到抑制DA能神經(jīng)元凋亡的作用。黃宗文等[37]觀察發(fā)現(xiàn)，定振丸加減(藥物組成：熟地黃、山茱萸、黃芪、白術、當歸、川芎、白芍、鉤藤、制何首烏、枸杞、天麻、威靈仙、全蝎、蜈蚣、甘草)聯(lián)合醒腦開竅針刺法可通過平衡PD患者Bcl-2/Bax蛋白表達水平，抑制細胞色素C(Cyt C)釋放,進而下調(diào)細胞凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(Caspase-9)、Caspase-3、Caspase-6表達含量,以改善患者神經(jīng)細胞凋亡情況。唐嵐芳[38]研究表明，蓯蓉舒痙顆粒(藥物組成：肉蓯蓉、制黃精、丹參、赤芍、牡丹皮)改善PD模型大鼠行為功能障礙和病理表現(xiàn)的同時,亦可顯著增加Bcl-2表達水平，減少Caspase-3、Bax的表達,提示抑制細胞凋亡是蓯蓉舒痙顆粒治療PD的重要機制。

4 調(diào)控α突觸核蛋白(α-syn)

α-syn是腦組織神經(jīng)元分泌的一種特殊蛋白質(zhì)，異常聚集的α-syn可參與線粒體、氧化應激的活性，在病理狀態(tài)下調(diào)控多種中樞神經(jīng)疾病的代謝[39]。研究發(fā)現(xiàn)，α-syn通過調(diào)節(jié)突觸囊泡的轉運和神經(jīng)遞質(zhì)，參與DA的合成、轉運及恢復[40]，而激活自噬可加速α-syn的降解[41]。彭偉等[42]研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲通過提高PD模型大鼠紋狀體Beclin1、微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ(LC3Ⅱ)等自噬相關蛋白水平，提高自噬活性,清除體內(nèi)多余α-syn，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。常學輝等[43]研究表明，龜羚帕安丸(藥物組成：龜甲、羚羊角、全蝎、威靈仙、厚樸等)能夠提高PD模型大鼠自噬相關蛋白Beclin1及LC3Ⅱ表達水平，降低P62蛋白的蓄積,疏通自噬-溶酶體降解途徑,提高細胞自噬活性,改善細胞自身穩(wěn)態(tài)，從而起到神經(jīng)保護作用。張興博等[44]研究表明，加味五虎追風散(藥物組成：蟬蛻、天南星、天麻、全蝎、僵蠶、大地棕根)可通過調(diào)控PD模型大鼠腦黑質(zhì)組織中轉錄因子EB(TFEB)介導的自噬，減少α-syn異常聚集,增加腦黑質(zhì)內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)數(shù)量,起到保護DA能神經(jīng)元作用。欒振先等[45]研究表明，取腹腔注射MPTP法制備亞急性PD小鼠模型，中藥組在造模成功后予補腎活血方(藥物組成：肉蓯蓉、山茱萸、石菖蒲、當歸、赤芍、丹參、蜈蚣、川芎)連續(xù)灌胃,空白組和模型組每日僅灌胃等量0.9%氯化鈉注射液，治療2周，結果：與模型組比較,中藥組Lamp2a、Hsc70、TH表達水平明顯上調(diào)(P<0.01),α-syn表達水平明顯下調(diào)(P<0.01)，認為補腎活血方可能通過提高自噬水平來抑制PD模型小鼠腦黑質(zhì)內(nèi)α-syn的異常聚集,達到抑制DA能神經(jīng)元凋亡的作用。

5 其他

于磊等[46]研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血顆粒(藥物組成：山茱萸、肉蓯蓉、何首烏、川芎、當歸、丹參、蜈蚣)可通過上調(diào)PD模型大鼠與神經(jīng)保護因子相關的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及酪氨酸激酶受體B(TrkB)蛋白表達水平，下調(diào)與蛋白質(zhì)凝聚相關的Tau蛋白水平，從而發(fā)揮保護神經(jīng)作用。李艷榮等[47]研究發(fā)現(xiàn)，五子衍宗丸通過增加PD模型小鼠超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)含量，減少MDA的產(chǎn)生，減少脂質(zhì)過氧化，緩解小鼠腦內(nèi)氧化應激反應來改善其運動遲緩癥狀。侯英娟等[48]研究表明，補腎活血通絡膠囊(藥物組成：何首烏、地黃、枸杞、鉤藤、白芍、龜甲、桃仁、當歸、丹參、僵蠶、全蝎)可通過抑制PD患者血清中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)表達，促進5-HT、BDNF表達，達到治療PD的效果。

6 小結

PD的發(fā)生是多因素共同作用的結果，中醫(yī)藥治療PD的作用機制同樣也是多種多樣，可以通過多個靶點發(fā)揮作用，主要包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制炎性反應、促進神經(jīng)功能修復、調(diào)控α-syn等多個方面。但目前相關機制研究尚不全面，且不斷有新的研究成果出現(xiàn)，如何在多機制間發(fā)揮協(xié)調(diào)作用及何種機制在中醫(yī)藥治療中占優(yōu)勢地位，仍待深入研究。