淺談飲酒與酒精性肝病、肝炎、肝硬化關(guān)系及治療

鄭全慧，劉 輝，蔣文忠

（北京衛(wèi)戍區(qū)老干局第四保障中心門診部，北京 101301）

1 酒精與酒精性肝病

酒精性肝?。ˋLD）是由乙醇（酒精）引起酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、肝硬化的統(tǒng)稱。在歐美，ALD是與肝臟相關(guān)的疾病及死亡的主要原因。在亞洲各國(guó)，包括我國(guó)，盡管病毒性肝炎所致各種肝病占主要地位，但隨著消耗酒精量的增加，飲食結(jié)構(gòu)的改變，ALD發(fā)病率日益增加[1]。

1.1 乙醇

雖然不是所有酗酒者都發(fā)生明顯肝損害，但飲酒量及持續(xù)時(shí)間是發(fā)生ALD的重要原因，每日飲酒40-80克10年可發(fā)生酒精性肝病，160克8-10年，發(fā)展至肝硬化。然而長(zhǎng)期飲酒是否會(huì)發(fā)展為酒精性肝病，尚受許多因素影響。

1.2 遺傳

乙醇在體內(nèi)代謝途徑及其發(fā)展機(jī)制的研究，已經(jīng)進(jìn)入分子遺傳學(xué)水平?，F(xiàn)已知乙醇脫氫酶（ADH）乙醛脫氫酶（ALDH）及微線粒體酶P4502E1均具有遺傳學(xué)上多態(tài)性現(xiàn)象。研究證實(shí)，ADH 、ALDH的異常在ALD遺傳傾向中具有重大意義。利用分子生物學(xué)技術(shù)，可以直接將ADH 、ALDH基因分型。東方人遺傳學(xué)上缺乏乙醛同工酶ALDH2，大約50%中國(guó)人ALDH2為無活性型，以致乙醛在體內(nèi)的蓄積引起顏面潮紅，故乙醇飲量較小。而西方人肝組織中不僅含有ALDH2 并且還有ALDH1兩種同工酶，故西方人善飲，發(fā)生ALD較東方人高[2]。

1.3 病毒感染

酒精性肝損害可增加對(duì)HBV和HCV易感性，乙醇和病毒的相互作用可以加重肝臟的損傷，使病情遷延不愈。 國(guó)內(nèi)王輝等回顧分析182例年齡為25-75男性ALD患者臨床資料，酒精性肝病患者人數(shù)呈增高趨勢(shì)[3]。由1991年的4.2%增至1995年17.5%及1996年的21.3%，飲酒過量和并發(fā)肝炎病毒感染者的肝硬化發(fā)生率明顯增加。

2 酒精與病毒性肝炎及肝硬化

2.1 現(xiàn)就酒精與病毒型肝炎、肝硬化關(guān)系進(jìn)行相關(guān)探索。探討肝炎后肝硬化與酒精關(guān)系現(xiàn)將60例慢性乙型肝炎后肝硬化患者，根據(jù)發(fā)現(xiàn)乙肝感染時(shí)有無飲酒史分為兩組，對(duì)兩組患者住院住院次數(shù)，肝功能child-pagh分級(jí)，病毒載量血清學(xué)分型，核苷類抗病毒藥物類型使用情況，發(fā)現(xiàn)乙肝感染到入院平均時(shí)間，嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)行比較，結(jié)果與飲酒相比，無飲酒史患者每年平均住院次數(shù)減少，發(fā)現(xiàn)乙肝感染至入院平均時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)間延長(zhǎng)，結(jié)論：乙型病毒型肝炎后肝硬化與飲酒密切相關(guān)。

2.2 肝硬化是消化內(nèi)科常見慢性肝病之一，是內(nèi)科多種不利因素長(zhǎng)期反復(fù)作用導(dǎo)致肝臟彌漫性纖維化，假小葉形成以及再生結(jié)節(jié)形成為特征的一種肝損害，在我國(guó)病毒性肝炎后所導(dǎo)致肝硬化最為多見，占肝硬化總數(shù)70%，其中以病毒性肝炎最為主，少數(shù)為酒精性肝硬化、血吸蟲肝硬化，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家以酒精性肝硬化常見，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變以及酒精飲料消費(fèi)的逐年增長(zhǎng)，在我國(guó)尤其是在北方飲酒成為很多人一種生活習(xí)慣，關(guān)于慢性乙型病毒性肝炎患者與飲酒風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性研究并不少見，越來越多流行病學(xué)資料顯示，病毒性感肝炎合并飲酒患者比單獨(dú)肝炎病毒感染或單獨(dú)飲酒者明顯上升，對(duì)肝炎后病程發(fā)展與飲酒關(guān)系進(jìn)行分析。研究對(duì)象：60例 38-64歲，平均年齡49歲，其中男性52例，女性8例，將60例患者根據(jù)發(fā)現(xiàn)肝炎后有飲酒史分為2組，其中飲酒史組32例確診慢性乙型病毒性肝炎后飲酒史10-20年，每日飲酒0.5-2kg,男性29例、女性3例，無飲酒史組28例，男性23例，女性5例，所有入選者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)編寫的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有明確乙型病毒性肝炎病史，有肝功能損害及門靜脈高壓臨床表現(xiàn)，均使用核苷類抗病毒藥物，抗病毒時(shí)間不少于半年，2組患者例數(shù)、性別、年齡、合并癥、病毒載量病毒血清學(xué)類型、使用抗病毒藥物類型例數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P＞0.05）,具有可比性[4]。方法：所有納入研究的患者均進(jìn)行乙肝兩對(duì)半（含E抗原），乙肝DNA定量（病毒載量）檢測(cè)，肝功能Child-Pigh分級(jí)測(cè)定，并追蹤患者從發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染至第一次住院時(shí)間期間使用抗乙肝病毒藥物的類型，跟蹤隨訪患者的住院次數(shù)，腹水，上消化道出血，肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)的時(shí)間。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，結(jié)果：有飲酒史和無飲酒史組患者肝功能Child-Pigh分級(jí)，發(fā)現(xiàn)乙肝感染至住院時(shí)間比較，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以認(rèn)為無飲酒史組肝功能損害嚴(yán)重程度及肝硬化時(shí)間方面明顯優(yōu)于有飲酒史組。有飲酒史組與無飲酒史組隨訪指標(biāo)比較，有飲酒史組與無飲酒史組平均住院次數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)間比較，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因此，無飲酒史組患者平均住院次數(shù)及平均出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)間明顯優(yōu)于有飲酒史組。討論：有關(guān)酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制，目前主要包括（1）乙醛的毒性作用，乙醇在肝細(xì)胞內(nèi)氧化的代謝產(chǎn)物為乙醛，乙醛在線粒體內(nèi)氧化成乙酸而降解，長(zhǎng)期攝入酒精可使肝線粒體功能紊亂，氧化乙醛能力大大下降；（2）乙醛與微粒體蛋白結(jié)合作為新的抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而損傷肝臟；（3）干擾鐵的代謝，使之含量增加，而作為自由基代謝催化劑的鐵使自由基生成增加加劇干細(xì)胞的氧化；（4）與促進(jìn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌的微管結(jié)合，使其失去其功能，肝內(nèi)存在大量蛋白；（5）促進(jìn)肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生I型膠原和纖維連接蛋白而至肝纖維化形成等。

我國(guó)肝硬化主要由病毒性肝炎長(zhǎng)期作用所致，是一種肝組織彌漫性肝纖維化，假小葉形成以及再生結(jié)節(jié)形成為主要病理?yè)p害的一種慢性肝臟疾病，飲酒因素所造成的肝損害在我國(guó)僅次于病毒性肝炎，酒精性肝病合并病毒性感染的患者例數(shù)也在不斷上漲范建高等報(bào)道38例酒精性肝病患者15例。

有研究顯示，酒精量的攝入與肝臟損害呈正相關(guān)，魯曉嵐等對(duì)4115例人群進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：每日飲酒＞40克，持續(xù)5年酒精性肝病的患病率明顯上升，每日攝入量＞160克發(fā)病率：18.7%，而攝入量＜20克時(shí)間＜5年不增加酒精性肝病的患病率，牛鳳麗等報(bào)道飲酒對(duì)病毒性肝炎患者的病理特征活動(dòng)度，纖維化程度，及脂肪變性程度均高于單純性病毒性肝炎患者組，且每日飲酒量和累積飲酒量與肝組織纖維化程度的加重相關(guān)，其結(jié)果與我們研究結(jié)果一致，本組資料表明飲酒與肝炎病程發(fā)展正相關(guān)，其及結(jié)果與我們研究的結(jié)果一致，本組資料表明：飲酒與肝炎病程呈正相關(guān)，可加速肝硬化病情進(jìn)展，同時(shí)也表明飲酒可能協(xié)同乙肝病毒加重肝炎的肝損害，從而加重肝組織進(jìn)展。

飲酒量攝入安全閾值尚有爭(zhēng)議，本次入選患者其飲酒時(shí)間均超過5年，符合我國(guó)酒精性肝病指南的要求，每日飲酒量對(duì)肝臟炎癥程度及脂肪程度分別起到明顯的正向作用，也有研究報(bào)道飲酒時(shí)間和累計(jì)飲酒量的作用不大。

酒精性肝纖維化、肝硬化治療，首先是營(yíng)養(yǎng)支持，其次是抗肝纖維化治療。

酒精性肝病治療原則：是戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持。清除肝脂肪浸潤(rùn)，（1）戒酒 是酒精性肝病治療的主要措施。及時(shí)戒酒可顯著改善患者組織學(xué)和生存率。戒酒4周可使脂肪肝恢復(fù)正常，酒精性肝炎的肝功能改善，輕度肝纖維化減輕。但戒酒難以嚴(yán)重肝硬化的病理?yè)p傷。酒精依賴患者的治療分為心理治療和藥物治療，(2)心理治療 堅(jiān)持心理教育，可以使50%的嗜酒者在1年內(nèi)飲酒量明顯降低。但戒酒并非對(duì)所有患者均有效，部分患者戒酒后肝炎征象持續(xù)存在，(3)藥物輔助治療：用于增加戒酒率及處理戒酒綜合征（AWS）。納曲酮作為阿片受體拮抗劑，用于高度酒癮者。阿坎酸可透過血腦屏障抑制谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)，降低乙醇誘發(fā)的神經(jīng)元高興奮性。除了不適于ChildC級(jí)肝硬化外，對(duì)所有酒精性肝病患者耐受性好。納美芬是新型的阿片受體拮抗劑。戒酒過程要逐漸減量。出現(xiàn)戒斷癥狀時(shí)可減量應(yīng)用安定類藥物。（4）支持療法 長(zhǎng)期飲酒者，蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和維生素缺乏癥常見。在戒酒基礎(chǔ)上，提供高熱量、高蛋白、低脂飲食，必要時(shí)補(bǔ)充支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑。但如有肝性腦病的表現(xiàn)或先兆，應(yīng)限制蛋白質(zhì)飲食。此外，乙醇代謝過程中對(duì)維生素（尤其對(duì)B族維生素）的利用、轉(zhuǎn)化、貯存發(fā)生障礙，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充各種維生素。研究提示：與全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相比，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)具有改善重癥酒精性肝病中長(zhǎng)期生存率的作用，

病毒性肝炎患者又飲酒患者治療：（1）戒酒，（2）急性乙型肝炎一般為自限性疾病，約95%以上患者經(jīng)過充分休息、適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)和應(yīng)用一般護(hù)肝藥物即可痊愈。患者可進(jìn)食易消化食物，補(bǔ)充維生素和足夠能量，不能進(jìn)食者，可給予輸注葡萄糖液。對(duì)有明顯消化道癥狀和黃疸者，可靜注甘草酸二胺150㎎/d,對(duì)于改善肝功能和消除黃疸，有較好療效。一般不需要抗病毒治療。慢性乙肝病人a干擾素治療和核苷類似物抗病毒治療，免疫調(diào)節(jié)劑：胸腺肽a1 1.6㎎，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月。但持久性病毒應(yīng)答率不足20%，故單獨(dú)應(yīng)用效果不理想，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用效果有待進(jìn)一步觀察?？鄥⑺貙?duì)改善肝臟生化指標(biāo)，有一定的抗HBV作用。

肝硬化又飲酒患者的治療：（1）戒酒（2）休息（3）保護(hù)肝細(xì)胞，還原型谷胱甘肽：0.6-1.2加入葡萄糖液中靜脈注射2-4周，或肌注0.6g/d。（4）維生素B族、C族，（5）腹水治療消除誘因，控制水鈉攝入，利尿劑使用，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，治療性放腹水，腹腔頸內(nèi)靜脈分流術(shù)。（6）肝移植。

綜上所述，有飲酒史和無飲酒史組患者 ，可以認(rèn)為無飲酒史組肝功能損害嚴(yán)重程度及肝硬化時(shí)間方面明顯優(yōu)于有飲酒史組。有飲酒史組與無飲酒史組隨訪指標(biāo)比較，有飲酒史組與無飲酒史組平均住院次數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)間比較，無飲酒史組患者平均住院次數(shù)及平均出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)間明顯優(yōu)于有飲酒史組。肝炎、肝硬化治療須首先戒酒，再配合相關(guān)治療。