健脾調(diào)肝溫腎方干預(yù)對(duì)腹瀉型IBS患者血清炎性反應(yīng)因子及5-羥色胺的影響

汪正芳 賈 玉 侯亞男

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化中心,北京,100010; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京,100029;3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010)

健脾調(diào)肝溫腎方干預(yù)對(duì)腹瀉型IBS患者血清炎性反應(yīng)因子及5-羥色胺的影響

汪正芳1賈 玉2侯亞男3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化中心,北京,100010; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京,100029;3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010)

目的:觀察健脾調(diào)肝溫腎方治療腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的臨床療效及對(duì)患者血生化指標(biāo)的影響。方法:選取2015年2月至2016年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院收治的IBS-D患者122例,隨機(jī)分為中醫(yī)組(n=61)和西醫(yī)組(n=61)。中醫(yī)組給予健脾調(diào)肝溫腎方并隨證加減治療,西醫(yī)組給予匹維溴銨片口服治療,2組均連續(xù)治療4周。采用VAS量表評(píng)價(jià)2組患者治療前后腹痛程度,檢測并比較治療前后2組患者血清炎性反應(yīng)因子、免疫功能、胃腸激素、腦腸肽指標(biāo)水平和腸黏膜MC數(shù)量變化。結(jié)果:治療后2組IFN-γ、IL-8及IL-12水平、CD8+T細(xì)胞比例、MOT及GAS水平、5-HT及SP水平、VAS評(píng)分、大便性狀評(píng)分及MC數(shù)量較治療前均顯著下降,IL-10、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+T細(xì)胞比例、VIP、CCK及CGRP水平較治療前顯著上升(P<0.05或P<0.01),且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論:健脾調(diào)肝溫腎方可顯著改善IBS-D患者胃腸蠕動(dòng)功能,平衡機(jī)體炎性反應(yīng)因子水平,降低腸黏膜內(nèi)MC數(shù)量并有效減少5-HT釋放,進(jìn)而緩解臨床癥狀,療效顯著,值得臨床推廣應(yīng)用。

健脾調(diào)肝溫腎方;腹瀉型腸易激綜合征;5-羥色胺;炎性反應(yīng)因子;免疫功能

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是臨床常見的一種胃腸動(dòng)能紊亂疾病,其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)持續(xù)性腹痛、腹脹和大便性狀異常,約占胃腸疾病的30%～50%,其中腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)為IBS和功能性消化不良(FD)的重疊病情,可影響神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)而致機(jī)體胃腸功能紊亂[1-2]。然中醫(yī)理論并未有IBS-D之病名,據(jù)其癥狀特征歸屬“泄瀉”和“腹痛”的范疇[3]。以往臨床多以藥物治療、心理干預(yù)和調(diào)節(jié)飲食為主要治療手段,但缺乏藥物治療安全性的有效評(píng)價(jià)。臨床研究報(bào)道[4],健脾調(diào)肝溫腎方治療IBS-D效果好,不良反應(yīng)少。本研究探討采用健脾調(diào)肝溫腎方對(duì)IBS-D患者血清炎性反應(yīng)因子、免疫功能、胃腸激素、腦腸肽指標(biāo)水平和腸黏膜肥大細(xì)胞(MC)數(shù)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2016年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科住院或門診收治的IBS-D患者122例,隨機(jī)分為中醫(yī)組與西醫(yī)組,每組61例,中醫(yī)組患者中男33例,女28例;年齡25～58歲,平均年齡(44.13±5.54)歲;病程1～5年,平均病程(3.98±1.21)年;中醫(yī)分型:肝氣乘脾型15例,脾腎陽虛型17例,脾胃虛弱型14例,肝郁氣滯型15例。西醫(yī)組患者中男35例,女26例;年齡24～57歲,平均年齡(43.85±5.63)歲;病程1～6年,平均病程(4.01±1.33)年;中醫(yī)分型:肝氣乘脾型16例,脾腎陽虛型15例,脾胃虛弱型16例,肝郁氣滯型14例。2組患者性別、年齡、病程和中醫(yī)分型等主要一般資料經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。該研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者及其家屬知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;近1周病情處于活動(dòng)期;年齡18～60歲;紅細(xì)胞沉降率、血液生化、彩超、尿和大便經(jīng)檢查無異常者;有慢性腹部不適、腹痛、腹脹,同時(shí)具有腹瀉、便秘、腹瀉與便秘交替出現(xiàn)其中1個(gè)癥狀,持續(xù)時(shí)間3個(gè)月以上者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],同時(shí)符合《中醫(yī)消化病診療指南》中關(guān)于泄瀉癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查或消化道電子內(nèi)鏡檢查確診。存在胃腸道器質(zhì)性病變者;伴有炎性反應(yīng)性腸病、腫瘤等疾病者;存在精神病史、重度神經(jīng)官能癥史者;對(duì)研究藥物存在禁忌證者;研究期間無法停用影響胃腸運(yùn)動(dòng)感覺功能藥物;合并心腦血管、肝腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;依從性差者。

1.4 治療方法 中醫(yī)組行健脾調(diào)肝溫腎方治療。組方:黨參、白扁豆、山藥和白芍各15 g,炒白術(shù)、肉豆蔻、茯苓、陳皮、補(bǔ)骨脂和防風(fēng)各10 g,肉桂、干姜、五味子和甘草各6 g,水煎服,100 mL/次,1劑/d。辨證加減:黏液便,脾虛濕重者,加草豆蔻、薏苡仁各15 g和蒼術(shù)10 g;舌質(zhì)暗,瘀血阻滯者,加川芎和莪術(shù)各10 g;少腹拘急,腹痛明顯,肝郁乘脾重者,加郁金和小茴香各10 g;舌苔黃,脾虛加熱者,加黃連5 g;四肢發(fā)涼,陽虛明顯者,加炙附片5 g和巴戟天10 g。西醫(yī)組采用匹維溴銨片治療,口服,50 mg/次,3次/d。2組均連續(xù)治療4周。治療結(jié)束后2組均隨訪至少2個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 1)所有患者均于治療前后經(jīng)結(jié)腸鏡檢查,并在回盲部腸黏膜處采集2組治療前后組織4塊,制備成組織蠟塊后,存于-80 ℃待測。2)分別采集2組患者治療前后空腹靜脈血,經(jīng)2 500 r/min離心分離血清,將上清置于-80 ℃待測。采用ELISA法檢測并分析2組患者γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-8、10、12(IL-8、10、12)等血清炎性反應(yīng)因子;胃動(dòng)素(MOT)、胃泌素(GAS)等胃腸激素指標(biāo);P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、5羥色胺(5-HT)、膽囊收縮素(CCK)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等腦腸肽指標(biāo)。采用流式細(xì)胞儀檢測并比較2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群各指標(biāo)水平變化,包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞,并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.6 視覺模擬評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)價(jià)2組患者臨床腹痛程度,分值越低,疼痛度越輕;大便性狀評(píng)分:成形軟便記為0分,大便不成形記為2分,大便稀溏記為4分,大便如水樣記為6分。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清炎性反應(yīng)因子水平比較 治療前2組血清炎性反應(yīng)因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后2組IFN-γ、IL-8、IL-12較治療前均顯著下降,IL-10較治療前顯著上升(P<0.05或P<0.01),且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清炎性反應(yīng)因子水平比較±s,pg/mL)

注:與西醫(yī)組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表2 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比例比較±s)

注:與西醫(yī)組比較,*P<0.01。

表3 2組患者治療前后胃腸激素指標(biāo)水平比較±s,pg/mL)

注:與西醫(yī)組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表4 2組患者治療前后腦腸肽指標(biāo)水平比較±s)

注:與西醫(yī)組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表5 2組患者VAS評(píng)分、大便性狀及MC數(shù)量比較

注:與西醫(yī)組比較,**P<0.01。

2.2 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比例比較 治療前2組T淋巴細(xì)胞亞群比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例較治療前均顯著上升,CD8+T細(xì)胞比例明顯下降(P<0.01或P<0.05),且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者治療前后胃腸激素指標(biāo)水平比較 治療前2組胃腸激素指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后2組MOT、GAS水平均顯著下降(P<0.05或P<0.01),且中醫(yī)組顯著低于西醫(yī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者治療前后腦腸肽指標(biāo)水平比較 治療前2組腦腸肽指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后2組5-HT、SP水平均顯著下降,VIP、CCK、CGRP水平均顯著升高(P<0.05或P<0.01),且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.5 2組患者VAS評(píng)分、大便性狀評(píng)分及MC數(shù)量比較 治療前2組VAS評(píng)分、大便性狀評(píng)分及MC數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后2組VAS評(píng)分、大便性狀評(píng)分及MC數(shù)量均顯著下降(P<0.01),且中醫(yī)組顯著低于西醫(yī)組(P<0.01)。見表5。

3 討論

IBS-D雖不屬于臟器性、感染性或代謝性疾病,但病情遷延難愈,嚴(yán)重影響患者心理狀態(tài)及生活質(zhì)量。醫(yī)學(xué)界至今對(duì)IBS-D的發(fā)病機(jī)制未有明確闡述,西醫(yī)發(fā)現(xiàn)其可能與機(jī)體胃腸功能異常、內(nèi)臟高敏感、免疫功能紊亂、炎性反應(yīng)因子水平失衡、腦-腸軸和神經(jīng)-免疫軸異常及社會(huì)影響等因素密切關(guān)聯(lián)。中醫(yī)記載,泄瀉多因脾肝腎功能失調(diào)而致,尤以脾胃功能失調(diào)為主,故應(yīng)以健脾為主,輔以抑肝、溫陽為主要治療原則。健脾調(diào)肝溫腎方中茯苓具有利水滲濕,健脾安神之功效;黨參是健脾養(yǎng)血,補(bǔ)中益氣的要藥;炒白術(shù)可補(bǔ)氣健脾;白術(shù)與黨參聯(lián)用可疏郁益氣,白術(shù)同茯苓結(jié)合可健脾利濕;陳皮能有效醒脾和胃,理氣調(diào)濕;山藥可有效益氣養(yǎng)陰,補(bǔ)肺脾腎;白扁豆具有健脾化濕之功能,脾氣充盈方可化濕去濁。白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛功效顯著;防風(fēng)專入肝脾,能有效舒脾升陽,祛濕止瀉,同時(shí)消散肝郁,同白芍配伍共奏疏肝理氣及柔肝止痛之功。干姜能發(fā)揮文中會(huì)養(yǎng),取脾為濕邪,增脾胃之陽氣功能;肉桂補(bǔ)火助陽、溫通經(jīng)脈及祛寒止痛功效顯著,是治下元虛冷的有效藥物,二藥聯(lián)用,可健脾運(yùn),溫腎陽而補(bǔ)脾陽,祛寒散痛。補(bǔ)骨脂具有補(bǔ)腎壯陽之功效,豆蔻能溫中澀腸,五味子可收澀止瀉。方中諸藥配合,可有效調(diào)肝、健脾且溫腎,肝氣順、脾氣健、腎陽足,方能治愈病情。本研究結(jié)果表明,治療后2組VAS評(píng)分、大便性狀評(píng)分均顯著降低,且中醫(yī)組顯著低于西醫(yī)組,表明健脾調(diào)肝溫腎方可有效緩解腹痛、止泄瀉。

T細(xì)胞亞群可作為評(píng)估機(jī)體免疫系統(tǒng)的有效指標(biāo),但I(xiàn)BS-D常會(huì)致機(jī)體各因子水平失衡,打破正常免疫系統(tǒng)穩(wěn)定,進(jìn)一步損傷腸黏膜組織,加重病情[7]。MOT和GAS可作為評(píng)估胃腸功能的有效指標(biāo),其水平變化能有效反映機(jī)體胃腸功能,其中MOT可加速胃強(qiáng)力收縮、促進(jìn)小腸分節(jié)和結(jié)腸運(yùn)動(dòng),并平衡體內(nèi)水電解質(zhì)水平,當(dāng)MOT水平異常升高時(shí),機(jī)體胃腸蠕動(dòng)加強(qiáng),會(huì)致患者出現(xiàn)腹瀉、腹痛表現(xiàn);GAS可刺激機(jī)體分泌大量胃酸和胃蛋白酶原,進(jìn)而有利于消化道黏膜的快速生長,使胃腸道平滑肌處于收縮狀態(tài)的同時(shí)松弛幽門括約肌[8]。有學(xué)者指出[9],IBS-D發(fā)生發(fā)展期間,機(jī)體常伴有炎性反應(yīng)的發(fā)生,其中IFN-γ、IL-8、IL-12等促炎因子,均會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放大量的氧自由基,加重局部組織變形壞死。本研究結(jié)果表明,治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例較治療前均顯著上升,CD8+T細(xì)胞比例及MOT、GAS水平明顯下降,且2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明健脾調(diào)肝溫腎方不僅能有效改善患者胃腸功能,同時(shí)亦對(duì)機(jī)體的免疫功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,同計(jì)敏等[10]的研究結(jié)果相吻合。MC是一種廣泛存在于胃腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞,機(jī)體過敏原、腦腸肽和壓力均可刺激機(jī)體激活MC,進(jìn)而釋放大量遞質(zhì),改變胃腸道正常生理功能和感知功能,影響腸道平滑肌的運(yùn)動(dòng)并誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性疼痛等,MC激活后可分泌組胺,同時(shí)作用于鄰近的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放5-HT、SP、VIP、CCK、CGRP等腦腸肽[11]。腦腸肽可對(duì)胃腸道生理功能進(jìn)行有效調(diào)控,并在內(nèi)臟感覺方面發(fā)揮重要功效。其中5-HT是調(diào)節(jié)消化道功能的一種重要神經(jīng)遞質(zhì),其可與腸道內(nèi)的受體結(jié)合后刺激胃腸蠕動(dòng),引發(fā)腸道分泌、運(yùn)動(dòng)等一系列生理反應(yīng),并與內(nèi)臟的高敏感性聯(lián)系緊密。5-HT水平的異常升高,可觸發(fā)興奮性毒性,使迷走神經(jīng)的調(diào)控能力受損,并致內(nèi)臟表現(xiàn)出高度敏感。本研究結(jié)果表明,治療后2組5-HT、SP水平及MC數(shù)量均顯著下降,VIP、CCK、CGRP水平均顯著升高,且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明健脾調(diào)肝溫腎方較匹維溴銨能有效抑制機(jī)體分泌MC,進(jìn)而降低5-HT水平,有效調(diào)控免疫和神經(jīng)遞質(zhì)間關(guān)系,改善IBS-D臨床癥狀,同包永欣等[12]研究相似。

綜上所述,健脾調(diào)肝溫腎方可溫腎補(bǔ)陽,疏肝理氣,平衡機(jī)體炎性反應(yīng)因子水平,降低腸黏膜內(nèi)MC數(shù)量并減少5-HT釋放,有效緩解IBS-D臨床表現(xiàn),改善機(jī)體胃腸蠕動(dòng)功能和免疫功能,效果顯著,值得臨床推廣應(yīng)用。

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(2016-11-21收稿 責(zé)任編輯：王明)

Effects of Jianpi Tiaogan Wenshen Formula on Serum Inflammatory Factorsand 5-Hydroxytryptamine in Diarrhea Type IBS

Wang Zhengfang1,Jia Yu2,Hou Ya′nan3

(1digestivecenter,BeijingChineseMedicineHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 2theSecondAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 3BeijingChineseMedicineHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China)

Objective:To observe the clinical effects of Jianpi Tiaogan Wenshen Formula on IBS-D and influence on blood biochemical index.Methods:A total of 122 cases of IBS-D were randomly divided into traditional Chinese medicine group (n=61) and Western medicine group (n=61).The Chinese medicine group was treated with Jianpi Tiaogan Wenshen Formula，the western medicine group were given pinaverium bromide tablets.Two groups were treated for four weeks.VAS scale was used to evaluate the degree of abdominal pain before and after treatment，the serum levels of inflammatory cytokines，immune function，gastrointestinal hormones，brain-gut peptide and intestinal mucosal MC were measured before and after treatment.Results:After treatment，the levels of IFN-γ，IL-8，IL-12，CD8+T cells，MOT，GAS，5-HT，SP，VAS score，stool character score and MC numbers significantly decreased，IL-10，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+T cell ratio，VIP，CCK and CGRP levels significantly increased (P<0.05 orP<0.01)，and there were significant differences between the two groups (P<0.05 orP<0.01).Conclusion:Jianpi Tiaogan Wenshen Formula can significantly improve the gastrointestinal peristaltic function of IBS-D patients，balance the levels of inflammatory cytokines in body，reduce the number of MC in intestinal mucosa and the release of 5-HT，then alleviate the clinical symptoms，the curative effect is remarkable，which is worthy of clinical application.

Jianpi Tiaogan Wenshen Formula; IBS-D; 5-HT; Inflammatory factor; Immune function

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(編號(hào):81302949);北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展資金項(xiàng)目(編號(hào):JJ2014-35);北京市醫(yī)院管理局“青苗”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(編號(hào):QML20150902)

汪正芳(1979.09—),男,大學(xué)本科,副主任醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合消化病臨床與基礎(chǔ)研究,E-mail:bjwzf0442@163.com

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.029