腎單位腎癆及其相關纖毛病研究進展

崔潔媛 張宏文

一、概述

腎單位腎癆(nephronophthisis，NPHP)是一種主要累及腎小管-間質(zhì)的常染色隱性遺傳的囊性腎疾病。病名來源于希臘語，意思是“正在消失的腎單位(disintegration of nephrons)”，指隨著腎疾病的進展腎體積越來越小[1]。NPHP相對罕見，發(fā)病率明確，全球為1∶900 000～1∶50 000，具體加拿大約1∶50 000，芬蘭約1∶61 800，美國約1∶1 000 000，而我國尚無相關數(shù)據(jù)。因為NPHP診斷相對困難，實際發(fā)病率可能更高，如在兒童終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)人群中，美國NPHP占5%，英國占6.5%[1-2]。

NPHP臨床特征主要為多尿、多飲、繼發(fā)性遺尿癥和貧血。臨床上，根據(jù)ESRD發(fā)生的年齡NPHP可分為三型。青少年型(1型)最為常見，特征為ESRD平均年齡13歲[3]，臨床癥狀出現(xiàn)年齡可早至6歲。嬰兒型(2型)最為罕見，ESRD發(fā)生于4歲之前[4]。成人型(3型)ESRD平均年齡19歲[5]。在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)早期，NPHP的癥狀很輕微，超聲腎正?；蝻@示非特異性改變?nèi)缁匾粜栽黾?，進展至ESRD時可有嚴重貧血、生長遲緩和高血壓，超聲腎變小、腎回聲增強，伴隨皮-髓質(zhì)囊性改變和皮髓分界[6]。NPHP的腎病理沒有特異性，主要為小管間質(zhì)改變包括小管萎縮、小管基底膜增厚或變薄、間質(zhì)纖維化和炎性改變。與其他類型不同，嬰兒型NPHP超聲顯示腎增大，組織病理顯示NPHP(間質(zhì)纖維化和小管萎縮)和多囊性腎疾病(廣泛囊腫形成、腎增大)的重疊特點。國內(nèi)有學者研究顯示，中國嬰兒型NPHP病因可能以NPHP3最為常見[4]。NPHP的臨床表現(xiàn)為無特異性，其他腎疾病如原發(fā)性高草酸尿癥也可以有相同的癥狀。

NPHP的診斷依賴于腎活檢或基因檢測。如果發(fā)現(xiàn)NPHP相關致病基因的復合雜合突變或純合突變時，可以明確診斷。然而，不幸的是已知的相關基因突變分析，僅約1/3結果為陽性，而另2/3患者結果為陰性，提示可能存在其他未知的致病基因[7-9]。已知在所有NPHP相關基因突變所致的NPHP患者中，以NPHP1的純合缺失突變最為常見，約占20%[10-11]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，所有NPHP系列基因的蛋白產(chǎn)物都表達于哺乳動物大多數(shù)細胞的初級纖毛，這可以解釋其基因的多效性。因此如果NPHP同時合并腎外受累表現(xiàn)，占10%～15%，稱之為NPHP相關的纖毛病(NPHP-related ciliopathies，NPHP-RC)。常見的腎外表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜退行性變(retinal degeneration)、肝膽疾病(hepatobiliary disease)、小腦蚓部發(fā)育不全(cerebellar vermis hypoplasia)、偏側性缺陷(laterality defects)、智能障礙(intellectual disability)和肋骨、指/趾骨和長骨短小畸形(shortening of ribs, phalanges and long bones)。這些腎外表現(xiàn)多見于一系列綜合征，包括如Senior-L?ken綜合征、Joubert綜合征、Bardet-Biedl綜合征和Jeune綜合征等[11]，見表1。近年來，又有學者提出腎臟纖毛病(renal ciliopathies)的術語[12]，指以腎單位腎癆、囊性腎病(cystic kidneys)或腎囊性發(fā)育不良(renal cystic dysplasia)為特征的人類遺傳病。除了上述相關綜合征以外，包括常染色體顯性遺傳性多囊腎、常染色體隱性遺傳性多囊腎、結節(jié)性硬化癥、Lowe綜合征等多種疾病均屬此類[10]。

二、相關致病基因

NPHP是一組遺傳異質(zhì)性疾病，自從1997年NPHP1基因發(fā)現(xiàn)以來，目前已經(jīng)有20個NPHP相關基因被鑒定、明確，分別命名為NPHP1～18，以及NPHP1L和NPHP2L，其編碼蛋白被稱為Nephrocystins[2, 11, 13]。除此之外，目前已知還有其他約30個致病基因和腎纖毛病相關，見表2。這些基因的編碼蛋白Nephrocystins均表達于多種組織的初級纖毛，分享共同的蛋白組件，干涉、調(diào)節(jié)多個信號傳導通路，而這些信號傳導通路對于多種不同器官系統(tǒng)的發(fā)育、維持有重要的作用[10, 14]。

表1 NPHP相關腎外表現(xiàn)和綜合征

表2 NPHP-RC相關致病基因和腎臟表型

ATD:asphyxiating thoracic dystrophy; BBS:Bardet-Biedl syndrome; CED:cranioectodermal dysplasia; COACH:cerebellar vermis hypo/aplasia,oligophrenia,ataxia,coloboma and hepatic fibrosis; JBTS:Joubert syndrome; LCA:Leber congenital amaurosis; MKS:Meckel-Gruber syndrome; MZSDS:Mainzer-Saldino syndrome; NPHP:nephronophthisis; SLSN:Senior-L?ken syndrome.

三、臨床表現(xiàn)、診斷和治療

NPHP無論起病年齡、病程進展及臨床癥狀均無特異性[15]。常見的臨床表現(xiàn)可有低出生體重、多飲、多尿、煩渴、生長發(fā)育遲緩、代謝性酸中毒、貧血、腎功能衰竭。尿常規(guī)檢查多有尿比重下降，可伴有鏡下血尿和蛋白尿，蛋白尿多為少量小分子蛋白尿，但亦可表現(xiàn)為腎病水平白蛋白尿。影像學腎回聲多增強，體積多小但也可大小不一，多有囊腫形成但也或有或無，多伴有肝功能異常和回聲[6]。NPHP的腎病理主要為腎小管、間質(zhì)受累，表現(xiàn)為三聯(lián)征，腎小管囊性變和萎縮、腎小管基底膜完整性破壞(表現(xiàn)為不規(guī)則增厚或變薄)、腎間質(zhì)炎性細胞浸潤和纖維化；但同時也可以有腎小球受累表現(xiàn)如腎小球基底膜破壞(節(jié)段皺縮)，伴或不伴局灶節(jié)段或球性腎小球硬化[16]。

NPHP的臨床診斷，需要詳細的家族史和檢查，包括尋找相關的腎外表現(xiàn)如眼球運動異常、視網(wǎng)膜病變、共濟失調(diào)、多指/趾畸形和心臟畸形等證據(jù)。詳細的家族史一方面有助于診斷，另一方面可提示家族中哪些成員需要進一步檢查。適當?shù)某Ｒ?guī)檢查包括肝、腎功能，尿濃縮能力，肝、腎超聲，必要時中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像，眼科相關檢查。臨床遺傳咨詢完成以后，采集血樣送遺傳中心進行相關基因突變分析。凡是臨床表現(xiàn)包括腎在內(nèi)的多臟器受累特別是肝、腎聯(lián)合受累，有腎小管受累證據(jù)，如低比重尿、小分子蛋白尿，腎臟體積偏大或正常，有或無腎囊性病變，均應考慮NPHP的可能，需行相關致病基因突變分析，以證實或除外診斷。另外，目前已知NPHP是兒童和青少年不明原因腎衰竭最常見的原因之一，而其臨床表現(xiàn)無特異性，因此凡是兒童和青少年不明原因腎衰竭均應除外NPHP的可能[1]。因為NPHP臨床缺乏特異性、基因型和臨床型無明確對應關系，兼之其相關致病基因眾多、無明確熱點基因和熱點突變，因此凡是懷疑NPHP者應該常規(guī)行囊性腎疾病相關基因二代測序突變分析，以盡快明確診斷。

目前，尚沒有針對NPHP和NPHP-RC的有效治療手段，常規(guī)治療措施包括保肝、營養(yǎng)、支持、對癥，腎衰竭者需替代治療，因其臨床多同時累及肝、腎，最終多需肝、腎聯(lián)合移植，總體預后較差[17]。如果進入CKD/ESRD階段，需要定期復診進行管理。有腎外表現(xiàn)的患兒，需要在相關?？漆t(yī)療中心進行治療。臨床醫(yī)師應該重點關注腎替代治療申請程序的最佳時機，以便當有機會時能盡早進行腎移植。隨著對NPHP發(fā)病機制的逐漸了解，其治療的前景是光明或有希望的。近些年，多種藥物包括血管加壓素受體拮抗劑(vasopressin receptor antagonists)、雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitors)、雷公藤內(nèi)酯(triptolide)和細胞周期蛋白B激酶抑制劑(cyclin-dependent kinase inhibitor)已經(jīng)被證實能有效減少或縮小NPHP和ADPKD動物模型中的腎囊腫。有些藥物正在或已經(jīng)被用于成人患者的臨床試驗[18-19]。此外，更多的可能有潛在治療作用的藥物正在用于斑馬魚(zebrash)纖毛病模型的篩選試驗[20]。一旦進入ESRD，腎纖毛病患者需依賴于侵襲性治療例如血液透析或腎移植策略，這將明顯影響患者本人和家屬的生活質(zhì)量?？上驳氖?，隨著當前新一代測序(Next-generation sequencing)技術的進步，更多的NPHP相關致病基因被鑒定，這為尋求新的個體化治療措施打開了一扇窗戶，隨著發(fā)病機制的深入了解，靶向治療藥物的篩查成為可能[21]。

總之，隨著醫(yī)學的進步特別是分子生物學技術的飛速發(fā)展，越來越多的NPHP-RC相關致病基因被認識和發(fā)現(xiàn)，臨床上NPHP-RC也越來越受到重視，已成為兒童和青少年遺傳因素所致腎衰竭最常見的原因之一，相信不久的將來，基于不同基因指導的NPHP-RC臨床診斷、分型和靶向治療將成為可能。

1 Simms RJ,Hynes AM,Eley L,et al.Nephronophthisis:a genetically diverse ciliopathy.Int J Nephrol,2011,2011:527137.

2 Wolf MT,Hildebrandt F.Nephronophthisis.Pediatr Nephrol,2011,26:181-194.

3 Hildebrandt F,Strahm B,Nothwang HG,et al.Molecular genetic identification of families with juvenile nephronophthisis type 1:rate of progression to renal failure.APN Study Group.Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie.Kidney Int,1997,51:261-269.

4 Sun L,Tong H,Wang H,et al.High mutation rate of NPHP3 in 18 Chinese infantile nephronophthisis patients.Nephrology (Carlton),2016,21:209-216.

5 Omran H,Fernandez C,Jung M,et al.Identification of a new gene locus for adolescent nephronophthisis,on chromosome 3q22 in a large Venezuelan pedigree.Am J Hum Genent,2000,66:118-127.

6 Chung EM,Conran RM,Schroeder JW,et al.From the radiologic pathology archives:pediatric polycystic kidney disease and other ciliopathies:radiologic-pathologic correlation.Radiographics,2014,34:155-178.

7 Otto EA,Ramaswami G,Janssen S,et al.Mutation analysis of 18 nephronophthisis associated ciliopathy disease genes using a DNA pooling and next generation sequencing strategy.J Med Genet,2011,48:105-116.

8 O’Toole JF,Otto EA,Hoefele J,et al.Mutational analysis in 119 families with nephronophthisis.Pediatr Nephrol,2007,22:366-370.

9 Schueler M,Halbritter J,Phelps IG,et al.Large-scale targeted sequencing comparison highlights extreme genetic heterogeneity in nephronophthisis-related ciliopathies.J Med Genet,2016,53:208-214.

10 Arts HH,Knoers NV.Current insights into renal ciliopathies:what can genetics teach us? Pediatr Nephrol,2013,28:863-874.

11 Wolf MT.Nephronophthisis and related syndromes.Curr Opin Pediatr,2015,27:201-211.

12 Adams NA,Awadein A,Toma HS.The retinal ciliopathies.Ophthalmic Genet,2007,28:113-125.

13 Halbritter J,Porath JD,Diaz KA,et al.Identification of 99 novel mutations in a worldwide cohort of 1,056 patients with a nephronophthisis-related ciliopathy.Hum Genet,2013,132:865-884.

14 Burckle C,Gaude HM,Vesque C,et al.Control of the Wnt pathways by nephrocystin-4 is required for morphogenesis of the zebrafish pronephros.Hum Mol Genet,2011,20:2611-2627.

15 Chaki M,Hoefele J,Allen SJ,et al.Genotype-phenotype correlation in 440 patients with NPHP-related ciliopathies.Kidney Int,2011,80:1239-1245.

16 Bullich G,Vargas I,Trujillano D,et al.Contribution of the TTC21B gene to glomerular and cystic kidney diseases.Nephrol Dial Transplant,2016,[Epub ahead of print].

17 Wen JW,Furth SL,Ruebner RL.Kidney and liver transplantation in children with fibrocystic liver-kidney disease:data from the US Scientific Registry of Transplant Recipients:1990-2010.Pediatr Transplant,2014,18:726-732.

18 Patel V,Chowdhury R,Igarashi P.Advances in the pathogenesis and treatment of polycystic kidney disease.Curr Opin Nephrol Hypertens,2009,18:99-106.

19 Chang MY,Ong AC.Autosomal dominant polycystic kidney disease:recent advances in pathogenesis and treatment.Nephron Physiol,2008,108:1-7.

20 Tobin JL,Beales PL.Restoration of renal function in zebrafish models of ciliopathies.Pediatr Nephrol,2008,23:2095-2099.

21 Slaats GG,Lilien MR,Giles RH.Nephronophthisis:should we target cysts or fibrosis?Pediatr Nephrol,2016,31:545-554.