增塑劑DEHP對(duì)神經(jīng)行為的影響

李思+陸佳盛

摘要：增塑劑鄰苯二甲酸二乙基己酯（Di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）是一種具有擬雌激素和抗雄激素活性的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，人類和野生動(dòng)物終生暴露其中。DEHP可通過(guò)干擾性激素的代謝和活動(dòng)而產(chǎn)生生殖發(fā)育毒性和神經(jīng)毒性，嚴(yán)重威脅野生動(dòng)物和人類健康。DEHP影響動(dòng)物的多種神經(jīng)行為，包括活動(dòng)性、反射、學(xué)習(xí)記憶、焦慮和抑郁等，且這種影響存在性別差異，其中雄性更為敏感。腦內(nèi)芳香化酶和激素受體水平、氨基酸和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)、以及腦內(nèi)形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變可能與DEHP 對(duì)神經(jīng)行為的影響有關(guān)。

關(guān)鍵詞：鄰苯二甲酸二乙基己酯；神經(jīng)行為；環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

增塑劑因可以增加塑料的柔韌性、粘合性和耐用性而在許多塑料制品中被大量使用。鄰苯二甲酸酯類（phthalate esters，PAEs）即是一種使用最廣泛的人工合成增塑劑，其中又以鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）的用量最大，廣泛用于涂料、黏合劑、合成橡膠、血袋、化妝品、包裝材料及玩具等物品。由于 DEHP鍵能較弱，親脂性強(qiáng)，能經(jīng)雨水遷移和蒸發(fā)等方式釋放到環(huán)境中，因而使人類和野生動(dòng)物終生暴露于不同來(lái)源的DEHP[1-2]。人類主要通過(guò)食品、醫(yī)療用具、水體等途徑攝入DEHP，攝入的DEHP一部分以原形直接吸收，其余迅速代謝水解為有活性的單酯MEHP（mono ethylhexyl phthalate）[3]，后者被認(rèn)為是 DEHP在體內(nèi)發(fā)揮最終毒性效應(yīng)的主要物質(zhì)[4]。DEHP是一種典型的脂溶性環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，具有微弱的雌激素活性，可干擾性激素的合成、代謝和活動(dòng)，長(zhǎng)期低劑量暴露可導(dǎo)致生殖發(fā)育毒性，嚴(yán)重威脅野生動(dòng)物和人類的健康。目前，歐美確定DEHP不影響人體健康的極限值（No Observable Adverse Effect Level，NOAEL）為4.8 mg/kg/day，每日允許攝入量 （tolerable daily intake，TDI） 為20 μg/kg/day。然而，有報(bào)道稱目前人類DEHP平均攝入量已超過(guò)人群所能耐受的慢性暴露水平（TDI，20 μg/kg/day）；而職業(yè)暴露、醫(yī)療暴露和兒童的非飲食暴露量更大 。

1 DEHP對(duì)活動(dòng)性的影響

曠場(chǎng)（Open field）是一種檢測(cè)動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)的行為模型。有人發(fā)現(xiàn)1350 mg/kg/day DEHP暴露4 周顯著延長(zhǎng)成年雄性大鼠在曠場(chǎng)的運(yùn)動(dòng)總距離及中央?yún)^(qū)停留時(shí)間，1000 mg/kg/day DEHP暴露8 周明顯延長(zhǎng)雄性小鼠在曠場(chǎng)中心區(qū)域停留時(shí)間，。而暴露于0.03% DEHP（相當(dāng)于171 mg/kg/day）的雌雄小鼠所生雄性子代3 周齡時(shí)活動(dòng)性減弱。此外，有報(bào)道生后5 天暴露于DEHP可誘發(fā)青春期雄性大鼠多動(dòng)癥，夜間活動(dòng)性顯著增加[。這些研究提示DEHP對(duì)自發(fā)活動(dòng)的影響存在性別差異，其中雄鼠的自發(fā)活動(dòng)可能對(duì)DEHP更敏感，但其影響可因年齡而不同。

DEHP對(duì)反射活動(dòng)的影響也表現(xiàn)出性別差異。從F0代小鼠5周齡始至F1代9周齡止，在食物中添加DEHP（7-70 mg/kg/day ）可影響F1代雌、雄小鼠的早期行為發(fā)育， 表現(xiàn)為中低劑量DEHP延遲4日齡雌性仔鼠的翻正反射（surface righting reflex），中高劑量DEHP抑制7日齡雄性仔鼠的翻正反射。圍生期（妊娠始至孕19天）DEHP暴露于500 mg/kg/day DEHP的大鼠其所生仔鼠的負(fù)趨地性反射（negative geotaxis reflex）和空中翻正反射（air righting reflex）延遲，且雄性的這些行為缺陷均大于雌性。來(lái)自流行病學(xué)的研究進(jìn)一步為此提供了證據(jù)。在該研究中，Yolton等測(cè)定了美國(guó)350 名孕婦在孕16 周和26 周時(shí)尿液DEHP含量， 并與其所產(chǎn)嬰兒5 周歲之前的健康狀況進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)孕26 周尿液含較高水平DEHP的孕婦所生男嬰反射功能減弱。

2 DEHP對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響

學(xué)習(xí)記憶是腦的高級(jí)功能。鑒于發(fā)育中的腦對(duì)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物更為敏感，目前許多研究都聚焦在圍生期DEHP暴露的學(xué)習(xí)記憶作用。從妊娠始至孕19天暴露于100-500 mg/kg/day DEHP，可延長(zhǎng)6 周齡仔鼠在水迷宮中尋找平臺(tái)的潛伏期，增加穿梭箱實(shí)驗(yàn)中遭電擊次數(shù)并延長(zhǎng)主動(dòng)逃避電擊的潛伏期。妊娠7-16 天暴露于250-1000 mg/kg/day DEHP明顯增加斷乳（21日齡）仔鼠在跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)中電擊后跳下平臺(tái)的錯(cuò)誤次數(shù)，縮短避暗實(shí)驗(yàn)中電擊后的步入潛伏期。但在斷乳后暴露于10-1000 mg/kg/day DEHP兩周對(duì)雄性大鼠水迷宮的空間學(xué)習(xí)記憶沒(méi)有影響。這些研究表明，圍生期DEHP暴露損傷包括空間記憶、被動(dòng)回避和主動(dòng)回避等多種學(xué)習(xí)記憶行為。最近的研究發(fā)現(xiàn)圍生期DEHP暴露對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶的影響存在性別差異，其中雄性更敏感，損傷更嚴(yán)重。Li等也發(fā)現(xiàn)圍生期暴露于另一種PAEs鄰苯二甲酸二丁酯 （dibutyl phthalate，DBP）損傷雄性子代大鼠5 周齡時(shí)的空間學(xué)習(xí)和參考記憶。青春期是腦發(fā)育的第二個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，周佩等將6 周齡雄性小鼠暴露于5-500 mg/kg/day DEHP，發(fā)現(xiàn)隨著DEHP濃度的增加，小鼠在Y迷宮中的分辨學(xué)習(xí)記憶能力逐漸減退；而青春期前10-1000 mg/kg/day的DEHP暴露30 天損傷小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶。

參考文獻(xiàn)：

[1]Australia. NICNAS. National industrial chemicals notification and assessment. DIBP hazard assessment-draft for comment， 2007： 1-20.

[2]Koch H M， Drexler H， Angerer J. An estimation of the daily intake of di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） and other phthalates in the general population. International Journal of Hygiene and Environmental Health， 2003， 206（2）： 77-83.

[3]Tickner JA， Schettler T， Guidotti T， McCally M， Rossi M. Health risks posed by use of di-2-ethylhexyl phthalate （DEHP） in PVC medical de-vices： A critical review. American Journal of Industria Medicine， 2001， 39（1）： 100–111.

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