小針刀治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎療效觀察及對關節(jié)滑液TNF-α、MMPs表達的影響

孟鋒 殷源 王天賦 馮麗

·論著·

小針刀治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎療效觀察及對關節(jié)滑液TNF-α、MMPs表達的影響

孟鋒 殷源 王天賦 馮麗

目的 觀察小針刀治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(KOA)的療效及其對關節(jié)滑液腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMMs)水平的影響。方法 將69例KOA患者隨機分為針刀組(n=36)和對照組(n=33)。針刀組采用小針刀治療，對照組采用關節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療，連續(xù)治療4周。分別于治療前及療程結束后1周，采集患膝關節(jié)滑液檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9、MMP-13含量；采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC)量表評價兩種治療方案對患者癥狀、體征的改善情況，并對綜合療效進行評定。結果 治療結束后，2組關節(jié)滑液TNF-α及MMP-3、MMP-9、MMP-13水平，WOMAC各項評分及總分相對于本組治療前均有明顯下降(P<0.05)，且針刀組下降后的水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。綜合療效結果顯示，針刀組臨床控制率，總有效率均高于對照組(P<0.05)。結論 小針刀能夠通抑制炎性細胞因子TNF-α的釋放，阻斷其誘導MMPs的高水平表達，抑制軟骨基質(zhì)的降解，保護軟骨細胞，從而發(fā)揮治療KOA的作用。

小針刀；膝關節(jié)骨性關節(jié)炎；滑液；腫瘤壞死因子-α；基質(zhì)金屬蛋白酶

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(KOA)是一種以的膝關節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關節(jié)病，在中老年群體中有較高的發(fā)病率，60歲以上人群發(fā)病率為10%～15%[1]，主要臨床表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、腫脹及功能障礙。近年來，隨著我國人口老齡化、高齡化的趨勢，KOA發(fā)病率、致殘率逐年上升，不僅給患者軀體功能造成影響，而且還影響了患者的心理健康及社會功，加重患者及家庭負擔[2]。KOA可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型，前者發(fā)病機制尚不明確，因此目前尚未有絕對有效的治療藥物或方案。KOA臨床治療的目的在于緩解疼痛，延緩病情進展，避免或減少畸形，改善肢體功能，提高生活質(zhì)量。目前，臨床報道的治療方法有物理療法、藥物療法、針灸、小針刀、運動康復、基因療法、手術等多種治療方法，但缺少公認統(tǒng)一的高療效方法。小針刀作為一種新的中醫(yī)微創(chuàng)技術，是在中醫(yī)理論指導下的針灸與現(xiàn)代醫(yī)學解剖及手術技術的有機結合，近年來在治療KOA方面顯示出了較好的療效，相關的作用機制也得以闡明。本研究對此方法的療效進行進一步驗證，并對其可能存在的作用機制進行進一步的分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2016年1月診于我科的KOA患者69例，采用隨機數(shù)字表法分為針刀組(n=36)和對照組(n=33)。針刀組中，男20例，女16例；年齡44～67歲，平均(55.32±11.41)歲；病程6個月～6年，平均(4.29±1.15)年；單膝發(fā)病21例，雙膝發(fā)病15例；病情分級：Ⅰ級5例，Ⅱ級17例，Ⅲ級14例。對照組中，男18例，女15例；年齡43～69歲，平均(56.46±13.25)歲；病程5個月～8年，平均(4.77±1.56)個月；單膝發(fā)病19例，雙膝發(fā)病14例；病情分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級16例，Ⅲ級13例。2組性別比、年齡、病程及病情分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:全部病例均符合中華醫(yī)學會骨科學分會頒布的2007年版《骨關節(jié)炎診治指南》中的診斷標準，結合癥狀、體征、實驗室檢查及X線檢查等明確診斷[3]。根據(jù)Kallgren-Lawrence放射性病情分級標準，納入Ⅰ～Ⅲ級者；年齡40～70歲，性別不限；簽署知情同意書，并承諾接受、配合本研究。

1.2.2 排除標準:患有風濕性、腫瘤、原發(fā)性軟骨瘤、結核、痛風、關節(jié)腔內(nèi)外積液、炎癥性關節(jié)疾病等累及關節(jié)的疾?。籏OA繼發(fā)于創(chuàng)傷、感染或內(nèi)分泌性疾病者；合并有膝關節(jié)骨折、半月板損傷等疾病者；近三個月內(nèi)接受過相關治療者；凝血功能異常者；合并有嚴重肝、腎功能不全及糖尿病患者；施術局部存在皮膚破損、創(chuàng)傷，或近三個月有手術史者；女性妊娠期、哺乳期；治療過程中患者擅自改為其他治療的。

1.3 治療方法

1.3.1 針刀組:進行針刀治療?；颊哐雠P位，膝關節(jié)屈曲30°左右，暴露膝關節(jié)尋找治療點，即在髕骨周圍及內(nèi)外側韌帶、髕腱的附著點等處進行觸摸，有明顯壓痛點或結節(jié)、索條狀物處即為治療點，標記治療點，根據(jù)患者疼痛位置、骨贅生成位置及關節(jié)功能受限方向，每次選擇3～5個治療點。標記治療點，常規(guī)消毒鋪巾，1%鹽酸利多卡因每個治療點處皮下注射麻醉。左手拇指按壓施術部位，右手持小針刀，針刀體與皮膚垂直，刀口線平行肌纖維方向刺入皮下及皮下組織，然后放慢進針速度，當針體進入病灶或一定深度時，患者有較強的針感(酸脹感)，然后根據(jù)局部情況縱向剝離3～4刀，后橫行剝離3～4刀，刀下明顯松動后出刀，壓迫針眼片刻。如痛點靠近髕骨邊緣，先不出刀，順進針刀方向斜刺達髕骨外緣骨面，轉(zhuǎn)動刀口線與外緣正垂直方向，左右橫剝2～3刀，有松動感后順原針刀方向拔出。病灶處有結節(jié)可給予切開。無菌紗布覆蓋傷口，禁止清洗患處 ，避免劇烈活動。1次/周，連續(xù)治療4周。

1.3.2 對照組：關節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉。患者仰臥位，膝關節(jié)屈曲70°左右，取髕上部位內(nèi)側或外側為穿刺點，常規(guī)消毒，對患者膝關節(jié)進行穿刺，回抽無回血后，若有關節(jié)腔積液，則抽盡積液，將2ml注射玻璃酸鈉(山東正大福瑞達制藥有限公司生產(chǎn))注入，加壓包扎固定。然后讓患者被動屈伸活動患膝數(shù)次，以利于藥物均勻分布于關節(jié)腔。1次/周，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標:分別于治療前及療程結束后1周，采集患膝關節(jié)滑液2ml，離心分離上清液，-70℃冰箱保存待檢。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)含量采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司，操作按試劑盒說明書進行。

1.4.2 功能評價:采用西安大略和麥克馬斯特骨關節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC)量表評價兩種治療方案對患者癥狀、體征的改善情況。該量表包括疼痛、僵硬、關節(jié)功能三大方面，總共有24個項目，分值越高，表示癥狀越嚴重。治療前、療程結束后及結束后3個月分別評定[4]。

1.4.3 綜合療效評價:臨床控制：膝關節(jié)腫脹、疼痛消失，關節(jié)活動正常，積分減少≥95%，X線顯示正常；顯效：膝關節(jié)腫脹、疼痛明顯減輕，關節(jié)活動基本恢復正常，積分減少≥70%且<95%，X線顯示明顯好轉(zhuǎn)；有效：膝關節(jié)腫脹、疼痛減輕，關節(jié)活動輕度受限，積分減少≥30%且<70%，X線顯示有好轉(zhuǎn)；無效：膝關節(jié)腫脹、疼痛及功能均未改善，積分減少<30%[5]。

2 結果

2.1 2組治療完成情況 2組患者均按療程完成治療及隨訪，無脫落病例。治療組4例在針刀治療結束后出現(xiàn)心慌、胸悶、冷汗現(xiàn)象，平臥休息10min后癥狀消失。2組患者均未出現(xiàn)針眼紅腫、滲液等感染情。

2.2 2組患者治療前后關節(jié)滑液相關因子水平比較 治療前，2組關節(jié)滑液TNF-α及MMP-3、MMP-9、MMP-13水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療結束后，2組關節(jié)滑液TNF-α及MMP-3、MMP-9、MMP-13水平相對于本組治療前均有明顯下降(P<0.05)，且針刀組下降后的水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

項目針刀組(n=36)治療前治療后對照組(n=33)治療前治療后TNF-α(pg/ml)86.34±16.7131.06±7.45*#89.57±18.2346.22±9.16*MMP-3(ng/ml)216.32±25.23103.39±18.31*#222.62±20.62153.35±16.46*MMP-9(ng/ml)64.17±15.3735.87±10.64*#67.25±18.6748.31±12.63*MMP-13(ng/ml)261.07±29.26165.42±13.23*#273.36±23.19198.44±11.42*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組治療前后WOMAC量表評分變化比較 治療前，患者WOMAC量表疼痛、僵硬、功能障礙評分及總分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療2組患者各項評分及總分較治療前均明顯下降(P<0.05)且2組評分同期比較顯示，針刀組評分較對照組更低(P<0.05)。 見表2。

表2 2組治療前后WOMAC量表評分變化比較 分

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組綜合療效評價結果 治療后綜合療效，針刀組臨床控制率為55.55%，總有效率為91.67%，對照組分別為36.36%、78.79%。針刀組臨床控制率、總有效率均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組綜合療效評價結果 例

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

KOA的發(fā)病機制尚未完全明了，普遍認為與年齡、軟骨代謝、內(nèi)分泌、累積性微小創(chuàng)傷、骨內(nèi)高壓癥、免疫抑制生物力學及遺傳等因素有關。近年來，隨著對KOA發(fā)病機制研究的深入，越來越多的證據(jù)顯示，滑膜炎癥是KOA發(fā)展的重要因素之一，病理特點是無菌性慢性滑膜炎[6]。以往臨床多采用美洛昔康、羅非昔布等非甾體抗炎藥治療，效果顯著，但長期使用患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應。我國的《骨關節(jié)炎診治指南(2007年版)》推薦使用玻璃酸鈉關節(jié)腔注射。玻璃酸鈉是關節(jié)軟骨基質(zhì)和關節(jié)液的主要成分之一，玻璃酸鈉關節(jié)腔注射能夠誘導自身透明質(zhì)酸鈉的分泌與釋放，改善關節(jié)腔內(nèi)環(huán)境而起到保護關節(jié)軟骨的作用，同時還可形成物理屏障，抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕滑液組織的炎癥，改善變性軟骨代謝，緩解疼痛。大量的臨床及實驗室研究已經(jīng)證實，玻璃酸鈉關節(jié)腔注射治療KOA有特定的療效。但KOA的發(fā)機制復雜，因此玻璃酸鈉注射治療仍存在一定的局限性。

針刀療法將中醫(yī)針刺治療與西醫(yī)外科手術相結合，發(fā)揮針刺及刀的雙重作用，同時又減小了手術所造成的創(chuàng)傷。臨床研究已經(jīng)證實，針刀治療能夠減輕KOA患者疼痛，增加關節(jié)活動度，改善晨僵等癥狀[7]。本研究結果也顯示，針刀治療后，KOA患者WOMAC量表疼痛、僵硬、功能障礙評分及總分明顯下降(P<0.05)，癥狀明顯改善，效果優(yōu)于玻璃酸鈉注射治療(P<0.05)。關于其作用機制，目前主要觀點為：恢復生物力學平衡。該觀點認為，膝關節(jié)周圍韌帶等軟組織的力學變化在KOA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，當膝關節(jié)周圍內(nèi)、外側副韌帶及髕韌帶損傷及生物力學平衡受到破壞時，直接影響膝關節(jié)內(nèi)應力分布，從而引起膝關節(jié)及其周圍組織的失代償，加速關節(jié)軟骨的退行性改變。針刀通過對對關節(jié)周圍軟組織的剝離、松解，消除軟組織攣縮，一方面恢復了關節(jié)內(nèi)外張力平衡，緩解了關節(jié)活動障礙；其次減輕了關節(jié)腔內(nèi)壓力，改善骨內(nèi)微循環(huán)，從而改善張力性疼痛、僵硬等癥狀，同時針刀還能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)等合成、代謝發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；再次，針刀在解除關節(jié)內(nèi)異常應力的同時，也使受壓迫的血管、神經(jīng)末梢得以恢復，血液循環(huán)得以改善，從而促進軟骨組織的修復[8]。近年來有學者進一步從微觀角度對針刀恢復生物力學平衡的作用機制進行了研究。梁楚西等[9]研究指出，針刀“調(diào)筋治骨”法對軟骨Integrinβ1、Col-ⅡmRNA表達量有良性調(diào)節(jié)作用，這種作用可能與改善膝關節(jié)對內(nèi)側副韌帶的生物力學特性有關。秦誼等[10]研究指出，針刀治療KOA的作用機制可能是通過改善韌帶力學特性，調(diào)整關節(jié)內(nèi)應力環(huán)境，通過IL-4力學信號通路，調(diào)整Aggrecan、MMP-3mRNA表達，阻抑軟骨退變，從而起到“調(diào)筋治骨”的治療作用。金英利[11]研究指出，針刀治療有效地調(diào)節(jié)韌帶膠原相關因子基因蛋白表達，恢復韌帶的結構和功能,抑制膝骨關節(jié)炎病理進程。針刀治療KOA的抗炎機制已得到部分闡釋。此外，關節(jié)軟骨磨損、退化，導致軟骨基質(zhì)軟化，也是K0A形成的關鍵環(huán)節(jié)，因此本研究從針刀對軟骨細胞及基質(zhì)的保護機制入手[12]。

TNF-α不僅是重要的炎性介質(zhì)，而且還是重要的軟骨基質(zhì)降解介質(zhì)，它能影響軟骨細胞的基因表達，抑制軟骨基質(zhì)Ⅱ型膠原和蛋白多糖合成并促進其降解，從而對關節(jié)軟骨造成破壞。此外，在TNF-α作用下，滑膜成纖維細胞增生，促進軟骨降解；滑膜巨噬細胞可以進一步分化為破骨細胞，導致邊緣骨質(zhì)破壞，對軟骨自身修復起到抑制作用。TNF-α還能誘導其他細胞因子，如IL-6、IL-1β等炎性介質(zhì)共同介導對關節(jié)軟骨的破壞[13,14]。臨床報道顯示，KOA患者膝關節(jié)腔液中TNF-α水平顯著高于正常人群，且隨著病情的加重，TNF-α水平越高[15]。

實驗證明，KOA患者血清及關節(jié)液中MMP-3含量顯著高于正常對照組，且關節(jié)液中MMP-3越高，病情越嚴重[16]。MMP-9又稱為明膠酶B、Ⅳ型膠原酶，可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，也可切割天然Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ 型膠原，破壞軟骨基質(zhì)及膠原形成的網(wǎng)狀結構，使膠原碎裂分解，從而更易被MMP-3裂解，二者聯(lián)合作用使得膠原網(wǎng)狀結構失去原有的堅固特性，從而導致軟骨不可逆改變[17]。報道顯示，KOA患者關節(jié)液及血清中MMP-9含量顯著高于正常對照組，并且隨著病情的加重， 關節(jié)液及血清中MMP-9水平顯著均顯著升高[18]。MMP-13可對各種膠原進行有效降解，尤其是對Ⅱ型膠原的降解活性最高，是MMP-3的5～10倍，為目前所知酶中最有效的Ⅱ型膠原降解酶，可直接降解軟骨基質(zhì)膠原骨架，破壞軟骨的完整性，是KOA早中期基質(zhì)降解的關鍵酶[19]，軟骨組織破壞程度越嚴重，MMP-13的表達越高[20]。相關性研究顯示，MMPs可誘發(fā)炎性介質(zhì)的釋放，如白細胞介素、TNF-α等，加重骨關節(jié)炎的炎性反應，而TNF-α又能特異性的作用于軟骨細胞及滑膜細胞，刺激MMPs表達增多，加速關節(jié)軟骨外基質(zhì)降解[21]。臨床報道顯示，KOA患者膝關節(jié)液中TNF-α與MMP-3水平存在正相關性，TNF-α能促進軟骨細胞表達MMP-3，加重軟骨損傷，二者聯(lián)合檢測有助于病情的判斷[22]。TNF-α能上調(diào)MMP-9的表達，使MMPs/TIMPs比例失衡，引起軟骨基質(zhì)的破壞,參與KOA發(fā)病及漸進性加重[23]。且TNF-α、MMP-3、MMP-9、MMP-13的含量與患者的病變程度呈正相關，對預后判斷具有較高的準確性，可作為反映KOA軟骨損傷程度的重要生物學標志物[24]。實驗研究表明，針刀對能夠抑制兔膝骨關節(jié)炎大鼠MMP-3、MMP-13mRNA和蛋白表達，降低關節(jié)液中TNF-α水平，達到治療膝骨關節(jié)炎的作用[25,26]。臨床報道顯示，針刀松解術能夠降低KOA患者關節(jié)滑液中MMP-9、TNF-α水平，抑制炎性反應與軟骨細胞外基質(zhì)的降解，從而發(fā)揮治療膝骨性關節(jié)炎的作用[27]。有關本研究結果顯示，針刀治療后，KOA患者膝關節(jié)滑膜液中TNF-α、MMP-3、MMP-9、MMP-13含量均減少(P<0.05)，意味著加速軟骨中膠原和蛋白聚糖的降解的相關因素得到控制，從而減輕軟骨及其基質(zhì)繼發(fā)性侵害，進而延緩關節(jié)軟骨退行性改變，促進軟骨修復，達到改善膝骨關節(jié)炎的癥狀的目的，且效果優(yōu)于玻璃酸鈉關節(jié)腔注射(P<0.05)。提示針刀能夠通抑制炎性細胞因子TNF-α的釋放，阻斷其誘導MMPs的高水平表達，抑制軟骨基質(zhì)的降解，保護軟骨細胞，從而發(fā)揮治療KOA的作用，這又為小針刀治療KOA的機制研究提供新的依據(jù)。

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MENGFeng,YINYuan,WANGTianfu,etal.

CommunityCentreofShijitanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China

Objective To observe the therapeutic effects of small needle knife on knee osteoarthritis (KOA) and its effects on the expression levels of tumor necrosis factor (TNF-α), matrix metalloproteinases (MMPs) in joint synovial fluidof patients.Methods Seventy-nine patients with KOA were randomly divided into small needle knife group (n=36)andcontrolgroup(n=33).Thepatientsinsmallneedleknifegroupweretreatedbysmallneedleknife,however,thepatientsincontrolgroupweretreatedbyintraarticularinjectionwithsodiumhyaluronate,withatreatmentcourseof4weeksforbothgroups.ThelevelsofTNF-α,MMP-3,MMP-9,MMP-13injointsynovialfluidofpatientsweredetectedbeforetreatmentandon1weekaftertreatment,moreover,thetherapeuticeffectsandtheimprovementstatusofsymptomsandsignsofpatientswasevaluatedbyusingWesternOntarioandMcMasterUniversitiesOsteoarthritisScaleSurvey(WOMACratingscale).Results At the end of treatment,the levels of TNF-α,MMP-3,MMP-9,MMP-13 in joint synovial fluid of patients and WOMAC scores were significantly decreased in both groups,as compared with those before treatment (P<0.05),moreover,thedecreasedegreeinsmallneedleknifegroupwassignificantlylowerthanthatincontrolgroup(P<0.05).Theclinicalcontrolrateandtotaleffectiverateinsmallneedleknifegroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup(P<0.05).Conclusion The research results suggest that small needle knife can inhibit the release of inflammatory cytokines-TNF-α,and can decrease the expressions of MMPs,inhibit the degradation of cartilage matrix and protect the cartilage cells so as to carry out the therapeutic effects on KOA.

small needle knife; knee osteoarthritis;synovial joint fluid;TNF-α;MMPs

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.002

100038 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院中醫(yī)骨傷科(孟鋒)；首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院社區(qū)中心(殷源、王天賦、馮麗)

馮麗，100038 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院社區(qū)中心；

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1002-7386(2017)02-0168-05

2016-09-21)