溫陽法深度緩解炎癥性腸病的臨床研究＊

郭留霞

（鄭州市惠濟(jì)區(qū)人民醫(yī)院 鄭州 450044）

炎癥性腸病是一種慢性非特異性腸道炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's Disease，CD）。IBD的發(fā)病存在明顯的種族和地域差異，以往的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示出歐洲、北美地區(qū)發(fā)病率較高，因此也被認(rèn)為是“西方疾病”[1]。然而，近十年來，中國IBD的發(fā)病率上升了20-25倍[2]，其不斷攀高的增長趨勢(shì)受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

IBD的臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉。多數(shù)病人起病隱匿，早期患者僅僅表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和體重減輕導(dǎo)致延誤診治；也有少數(shù)病人起病急驟，易誤診為急性闌尾炎、腸梗阻等。其病程長短不一，有終生復(fù)發(fā)的傾向。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，中國炎癥性腸病患者的手術(shù)率為33.2%，經(jīng)過腸段切除吻合術(shù)后1年、5年、10年和30年累計(jì)手術(shù)率分別為16.6%、35.4%、53%和 94.5%[3]。另有調(diào)查顯示，15-30歲的群體是IBD易發(fā)人群[4]，這意味著處于青壯年時(shí)期的人更容易受到該病的困擾。IBD早期診斷不理想、病情纏綿易復(fù)發(fā)、治療效果不滿意等因素嚴(yán)重困擾著患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也給家庭和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著中醫(yī)藥理論及臨床的發(fā)展，中醫(yī)藥從整體出發(fā)，辨證論治，通過多學(xué)科的交叉治療豐富了IBD的治療思路[5,6]。近年來，本院在應(yīng)用溫陽法治療脾腎陽虛型IBD取得良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年10月在本院門診及住院部接受治療的脾腎陽虛型IBD患者，共計(jì)86例。按照隨機(jī)數(shù)字法，將患者分為對(duì)照組和治療組，每組43例。所有患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床主訴以及癥狀體征、醫(yī)師中醫(yī)辨證分型后符合脾腎陽虛型IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并簽署知情同意書。對(duì)照組與治療組基線資料在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者年齡≥18歲，基本情況符合2012年中國消化病大會(huì)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》[7]，并符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)：腹痛、腹瀉、食欲不振，可見血便，體重下降、乏力納差；結(jié)腸鏡檢查：鏡下可見非連續(xù)性病變、縱行潰瘍和卵石樣外觀等；病理檢查：見非干酪樣壞死性肉芽腫、固有膜炎癥細(xì)胞呈局灶性不連續(xù)浸潤、裂隙狀潰瘍、阿弗他潰瘍等狀態(tài)。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照朱文鋒《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]及田德祿《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]中腹痛、泄瀉、痢疾等篇章中相關(guān)內(nèi)容，制定IBD脾腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：腹痛、腹瀉、膿血便；次癥：下腹冷痛、喜溫喜按、畏寒肢冷、大便溏稀、面色無華或晄白、納少；舌脈：舌淡胖或有齒痕、苔白滑或薄白，脈沉。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組

給予口服美沙拉嗪緩釋片/頗得斯安（輝凌國際制藥有限公司，批號(hào)：20130391，規(guī)格：0.5 g/包）每次1.0 g，4次/日。

1.3.2 治療組

謝暉案判決書顯示，他的落馬系群眾舉報(bào)的結(jié)果。2013年6月，謝暉離開了其工作27年的監(jiān)獄勞教系統(tǒng)，調(diào)任新疆自治區(qū)公安廳黨委委員、副廳長。然而兩年來，謝一直陷于舉報(bào)風(fēng)波中，被監(jiān)獄民警聯(lián)名舉報(bào)。2013年到2014年，有兩份實(shí)名舉報(bào)信直接寄往新疆維吾爾自治區(qū)紀(jì)委和自治區(qū)檢察院，稱謝暉強(qiáng)行插手監(jiān)獄系統(tǒng)所有工程項(xiàng)目，讓其親戚、朋友、關(guān)系戶從中撈金，自己收受“好處費(fèi)”。并參與房產(chǎn)腐敗，致使新疆監(jiān)獄局民警集資建房集資款被騙。舉報(bào)內(nèi)容之詳實(shí)，令自治區(qū)紀(jì)委領(lǐng)導(dǎo)深感震驚。

給予美沙拉嗪緩釋片，每次1.0 g，4次/日，同時(shí)加用溫陽方治療，該復(fù)方組成為熟地黃30 g，鹿角膠10 g，麻黃2 g，干姜2 g，茯苓9 g，補(bǔ)骨脂10 g，肉豆蔻12 g，木香9 g，粳米15 g，白芥子6 g，生甘草3 g，水煎150 mL；早晚分服，兩組患者均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床癥狀

觀察兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況：①痊愈：疼痛主癥完全消失，無其它不適感，3個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；②顯效：臨床疼痛癥狀大部分消失，無明顯不適感，3個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；③有效：臨床疼痛癥狀減輕，輕微不適感，3個(gè)月內(nèi)臨床癥狀復(fù)發(fā)；④無效：達(dá)不到臨床有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行视?jì)算公式如下：

表1 脾腎陽虛型炎癥性腸病患者一般資料（n=43）

總有效率=（治愈＋顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 結(jié)腸黏膜

結(jié)腸鏡下觀察結(jié)腸黏膜改善情況：①痊愈：鏡下顯示腸黏膜病變部位已基本趨于正常；②顯效：鏡下顯示腸黏膜病變部位有較大好轉(zhuǎn)，黏膜可見輕度炎癥糜爛；③有效：鏡下顯示黏膜病變稍有好轉(zhuǎn)；④無效：電子腸鏡檢查結(jié)果示黏膜病變較前無改變或者進(jìn)行性加重。

1.4.3 中醫(yī)證候改善情況

觀察治療前后中醫(yī)證候改善，需按照《中藥新藥臨床研究的指導(dǎo)原則》[10]對(duì)兩組患者治療前后主要癥狀（腹痛、腹瀉、膿血便）進(jìn)行評(píng)分。

1.4.4 腸道菌群數(shù)量

取患者治療前后新鮮糞便0.5 g，稀釋至10-8，取10 μL進(jìn)行接種，其中大腸桿菌、腸球菌采用需氧培養(yǎng)基培養(yǎng)，乳酸桿菌、雙歧桿菌采用厭氧培養(yǎng)基培養(yǎng)，37℃培養(yǎng)48 h后，計(jì)數(shù)菌落數(shù)。細(xì)菌經(jīng)革蘭氏染色，進(jìn)行生化鑒定，計(jì)算每克糞便所含菌群的數(shù)量（CFU/g），結(jié)果以對(duì)數(shù)形式表示。

1.4.5 血清生化指標(biāo)

在治療前后清晨，抽取患者空腹靜脈血4 mL，檢測(cè)的生物學(xué)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White Blood Cell Count，WBC）、血沉（Erythrocyte Sedimentation Rare，ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein，CRP）和血清總蛋白（Total Serum Protein，STP）；采用ELISA法檢測(cè)炎癥相關(guān)因子NO、TNF-α、IL-17以及IL-23的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，結(jié)果以例數(shù)或百分比表示；以P＜0.05衡量患者治療結(jié)果數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 各組患者治療后臨床癥狀的觀察

兩組患者在進(jìn)行相應(yīng)治療后均沒有無效病例。治療組中痊愈例數(shù)、顯效例數(shù)以及有效例數(shù)療效均明顯高于對(duì)照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組臨床療效比較（n=43）

2.2 各組患者治療前后腸黏膜的療效比較

治療組中痊愈例數(shù)以及有效例數(shù)療效均明顯高于對(duì)照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 兩組患者治療前后腸黏膜的療效比較（n=43）

2.3 各組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分的比較

治療前兩組患者的中醫(yī)癥狀積分比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在進(jìn)行相應(yīng)治療后，與對(duì)照組相比較，患者主要中醫(yī)癥狀積分均有顯著下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，n=43）

表4 患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，n=43）

注：與對(duì)照組治療前比較，*P＜0.05；與治療組治療前比較，▲P＜0.05，下同。

2.4 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較

治療前，兩組患者的腸道菌群數(shù)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，與對(duì)照組相比較，患者腸道中大腸桿菌、腸球菌數(shù)量明顯降低、雙歧桿菌與乳酸桿菌與治療前明顯升高。大腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌以及乳酸菌數(shù)量與對(duì)照組相比有差異（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較（±s，n=43，CFU/g）

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較（±s，n=43，CFU/g）

2.5 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較

治療前兩組患者的各生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表6。

表6 兩組患者治療前后血清生物學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=43）

表6 兩組患者治療前后血清生物學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=43）

2.6 兩組患者治療前后炎癥相關(guān)因子比較

治療前兩組患者的各炎癥因子差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ELISA法定量結(jié)果顯示，對(duì)照組和治療組治療后IL-17、IL-23含量明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，治療組治療后血清中IL-17、IL-23水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表7。

表7 兩組患者治療前后IL-17、IL-23水平的比較（±s，n=43，pg/mL）

表7 兩組患者治療前后IL-17、IL-23水平的比較（±s，n=43，pg/mL）

3 總結(jié)與討論

IBD在中醫(yī)古籍中并無特定病名。由于其臨床癥狀多樣化，將其歸屬于腹痛、泄瀉、痢疾、腸癰、腸結(jié)等范疇，多認(rèn)為其病因病機(jī)是由感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、臟腑虧虛等引起的本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。張介賓言：“泄瀉之本，無不由于脾胃，腎為胃關(guān)，開竅于二陰，今腎中陽氣不足，則命門火衰”。在其《景岳全書·泄瀉》中指出：“久瀉無火，多因脾腎之虛寒也”[11]。李中梓治泄九法中提到：“腎主二便，真陽寓焉，故積虛者必挾寒，脾虛者必補(bǔ)腎?！闭J(rèn)為泄瀉這一類疾病多因年久不愈，中氣漸虛，中虛則瀉不易止，瀉不止則中愈虛，中陽勢(shì)微，則寒從中起，陰寒下沉，必傷及腎陽，而致脾腎俱虛[12]?？梢?，IBD是由太陰脾虛日久累及少陰腎陽，其病機(jī)要點(diǎn)是脾腎陽虛為本，濕熱聚生，毒邪蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)，而在治療時(shí)應(yīng)抓其本，以溫腎暖脾，注重升發(fā)陽氣為主要治療原則，正所謂：“澄其源而流自清，灌其根則枝乃茂”。這一點(diǎn)不僅在古籍中體現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家也意識(shí)到溫補(bǔ)脾腎對(duì)IBD的重要性。蔡淦[13]認(rèn)為“脾虛清陽不升，中氣下陷，下利無度，脾陽虛損，則病情纏綿難愈；脾病及腎，致脾腎兩虛，陽氣衰微”，并提出IBD的病機(jī)當(dāng)遵從葉天士“臟陰有寒，腑陽有熱”的理論，脾腎虛寒為本，大腸濕熱為標(biāo)，屬寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜之證。蘇婷[14]等認(rèn)為，IBD的病機(jī)以陽虛為本，寒邪為主要病因。王彥斐[15]等運(yùn)用以溫陽化痰為組方原則的陽和湯治療脾腎陽虛型克羅恩病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合陽和湯組比單用美沙拉嗪療效好。林章根[16]采用自擬溫陽愈瘍湯治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎取得良好效果，臨床總有效率高達(dá)89.2%。郭宇浩[17］]等采用陽和湯合四神丸治療21例潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)果有效例數(shù)達(dá)20例，有效率95.2%。中醫(yī)辨證論治，通過復(fù)方的整體調(diào)節(jié)，在IBD的治療中發(fā)揮了獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)[18]，眾多研究都為溫陽法治療炎癥性腸病提供了重要支持和依據(jù)。

本研究所用方劑以溫補(bǔ)脾腎為立方原則。泄瀉為本方主證。脾主運(yùn)化水谷，脾的健運(yùn)，有賴腎陽溫煦，腎陽不虛，二便才能保持正常，此即腎司二便的道理。如果腎陽虛衰，不能上溫脾胃，脾胃所運(yùn)化的水谷精微多不化生為精，清陽不升，濁陰不降而生此證。方中重用熟地黃以滋陰補(bǔ)血，鹿角膠溫腎助陽，二藥相伍，則鹿角膠得補(bǔ)陰之熟地黃而有充足的物質(zhì)基礎(chǔ)供其化生；熟地黃得補(bǔ)陽之鹿角膠才生化有機(jī)，即亦陽無陰則無以生，陰無陽則無以化之意。補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽、麻黃宣通陽氣，二藥意在幫扶脾腎陽氣的升發(fā)，恢復(fù)二臟功能；茯苓、粳米、甘草健脾和胃；干姜溫胃和中，肉豆蔻溫胃澀腸，木香暢其氣機(jī)。諸藥合用，從三個(gè)方面考慮，一是振奮陽氣，二是健運(yùn)脾氣，三是固澀腸道。三法同治，才合此證機(jī)理[19]。

人體消化道在正常生理狀態(tài)下內(nèi)含有300多種細(xì)菌，腸道共生菌在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)吸收、維持消化道微生態(tài)系統(tǒng)中起到關(guān)鍵作用。腸道細(xì)菌穩(wěn)態(tài)失衡不僅能夠誘發(fā)腸道炎性反應(yīng)性疾病，而且與腸道黏膜之間反應(yīng)通路的異常激活還會(huì)造成腸道腫瘤的發(fā)生[20]。IBD患者臨床特征表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腸黏膜充血水腫，患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、發(fā)熱、血沉加快、血液中的炎性細(xì)胞數(shù)量增多等表現(xiàn)，而且出現(xiàn)這些表現(xiàn)時(shí)患者多處于IBD的急性發(fā)作期。血清CRP是機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)由肝臟合成的急性相蛋白，炎癥反應(yīng)時(shí)血沉以及清蛋白都是評(píng)價(jià)IBD疾病活動(dòng)及嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。因此，臨床用血液生物學(xué)指標(biāo)對(duì)IBD者腸壁損害情況進(jìn)行判斷，同時(shí)也是治療效果的判斷指標(biāo)[21]。IL-17/IL-23軸作為最主要的促炎細(xì)胞因子，在IBD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。IL-17是由輔助T細(xì)胞17分泌的一種促炎因子，它可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向炎癥局部聚集，引發(fā)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞滲透性，并促進(jìn)其他炎性細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生，通過這些細(xì)胞因子以增強(qiáng)炎癥細(xì)胞因子和相關(guān)化學(xué)增活素來觸動(dòng)多條炎癥通路，導(dǎo)致組織損傷[22]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IBD最初的治療目標(biāo)著重于改善癥狀，以達(dá)到緩解臨床癥狀的目的。但是，研究發(fā)現(xiàn)臨床越來越多癥狀得以緩解的患者在腸鏡下檢查時(shí)，黏膜改善情況實(shí)際并未“緩解”，可見IBD的治療目標(biāo)已經(jīng)不能局限于臨床緩解。為了更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)IBD的監(jiān)測(cè)與評(píng)估，Rutgeerts[23]等于2009年將患者臨床緩解與黏膜愈合綜合在一起，提出炎癥性腸病治療的新目標(biāo)：深度緩解。這一新目標(biāo)強(qiáng)調(diào)了IBD真正的治療訴求應(yīng)該包括臨床、內(nèi)鏡及組織學(xué)的緩解。IBD患者經(jīng)過規(guī)范、合理、科學(xué)、有效的治療干預(yù)后，可以實(shí)現(xiàn)臨床主要癥狀的消失，已經(jīng)出現(xiàn)的腸道損傷以及組織學(xué)上的炎癥可基本消退，病情發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)控制到最低程度，保證較低的復(fù)發(fā)率[24]。本研究結(jié)果顯示，治療組IBD患者取得良好治療效果，臨床總有效率達(dá)到95.3%，高于對(duì)照組（90.6%）。兩組患者治療后較治療前中醫(yī)癥狀積分明顯降低，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。在緩解癥狀的同時(shí)，結(jié)腸鏡下觀察兩組患者，明顯可見該治療方法有促進(jìn)結(jié)腸黏膜愈合的作用。進(jìn)一步檢測(cè)兩組患者治療前后腸道菌群變化發(fā)現(xiàn)，生理性細(xì)菌乳酸桿菌與雙歧桿菌，在治療后有所下降；相反的，條件性致病菌大腸桿菌、腸球菌在經(jīng)過治療后則有所增加。其中，在應(yīng)用溫陽法治療后，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)過相應(yīng)治療后兩組患者的血清生物學(xué)指標(biāo)WBC、CRP、ESR顯著降低，ALB顯著上升，與治療前比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ELISA結(jié)果顯示，兩組患者在治療后IL-17、IL-23水平明顯低于治療前，且治療組比對(duì)照組降低更為明顯，說明溫陽法通過調(diào)節(jié)IL-17、IL-23炎癥因子減輕IBD的免疫損傷。同時(shí)，對(duì)比治療前后腸道菌群變化，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌、腸球菌與炎性細(xì)胞因子之間呈正相關(guān)，乳酸桿菌、雙歧桿菌與其呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，溫陽法不僅對(duì)脾腎陽虛型IBD患者有治療效果，而且緩解臨床癥狀，減輕中醫(yī)證候積分，還可通過促進(jìn)黏膜愈合，改善腸道菌群，影響IBD發(fā)作時(shí)血清生化指標(biāo)，以及影響免疫功能，多途徑、綜合作用以達(dá)到深度緩解IBD的目的。

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