青蒿素類化合物專利格局分析＊

扆鐵梅，王彥峰，劉海波

（1.北京市科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所 北京 100048；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所 北京 100193）

中藥青蒿為一年生菊科植物黃花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分，性寒，味苦，有解暑退蒸、涼血及截瘧等功效[1-3]。20世紀(jì)70年代以屠呦呦為代表的一批中國(guó)科研人員對(duì)青蒿素及其衍生物的抗瘧效用做了深入研究，獲得了全世界的認(rèn)可[4,5]。青蒿素及其衍生物的研究成果眾多[6,7]，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)梳理，可以了解青蒿素類衍生物當(dāng)前的產(chǎn)業(yè)格局和開(kāi)發(fā)前景，相關(guān)的專利文獻(xiàn)資源作為重要的科技文獻(xiàn)來(lái)源之一，亦有分析的必要[8]。

本研究選擇青蒿中的三種重要化合物：青蒿素（Artemisinin）、青蒿酸（Artemisinic Acid）和青蒿乙素（Arteannuin B）進(jìn)行專利的文獻(xiàn)學(xué)分析。

1 數(shù)據(jù)源

采用INCOPAT合享專利信息服務(wù)平臺(tái)（合享新創(chuàng)）、CNIPR中外專利數(shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)平臺(tái)（知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社）、Patentics專利檢索平臺(tái)（索意互動(dòng)）和萬(wàn)象云（科華萬(wàn)象）作為數(shù)據(jù)來(lái)源。檢索的范圍包括全球范圍內(nèi)公開(kāi)的發(fā)明和實(shí)用新型專利。三種化合物的檢索關(guān)鍵詞及其擴(kuò)展同義詞主要包括：中/英文別名、中/英文系統(tǒng)命名、化學(xué)式、Derwent及其他數(shù)據(jù)庫(kù)分類代碼等內(nèi)容（表1）。

得到檢索結(jié)果后，利用Espacenet數(shù)據(jù)庫(kù)查詢同族專利信息，并整理了擴(kuò)展專利族＊＊＊。最后，剔除不符合主題的數(shù)據(jù)，得到的專利數(shù)據(jù)集如表2所示。

表1 檢索關(guān)鍵詞

表2 專利檢索結(jié)果基本信息

2 專利分析

2.1 歷史與趨勢(shì)

本研究分別統(tǒng)計(jì)了三種化合物專利發(fā)展?fàn)顩r相關(guān)的年專利族量、專利族累積量等指標(biāo)，并利用Logistic模型分析了青蒿素和青蒿酸的技術(shù)生命周期（青蒿乙素專利族過(guò)少）。由于專利申請(qǐng)公開(kāi)有滯后性，導(dǎo)致近兩年數(shù)據(jù)失真，因此排除了這一時(shí)期的數(shù)據(jù)。

專利技術(shù)生命周期一般分為4個(gè)階段：技術(shù)萌芽期、技術(shù)成長(zhǎng)期、技術(shù)成熟期以及技術(shù)衰退期。根據(jù)擬合結(jié)果，2種化合物目前處于不同的發(fā)展階段。

青蒿素的專利技術(shù)生命周期約處于成長(zhǎng)到成熟期之間（圖1、圖2），是專利申請(qǐng)?jiān)鲩L(zhǎng)最快的時(shí)間段，還有至少約35.05%的發(fā)展空間。青蒿酸的專利技術(shù)生命周期約處于成熟到衰退期之間的過(guò)渡期，專利申請(qǐng)?jiān)鲩L(zhǎng)較慢，在取得重大突破之前，發(fā)展空間只剩最多約17.74%（圖3、圖4）。

2.2 應(yīng)用功效

本研究利用國(guó)際專利分類（International Patent Classification，IPC）信息中包含的功效信息，借助正則表達(dá)式，統(tǒng)計(jì)了有IPC的檢索結(jié)果的應(yīng)用功效側(cè)重點(diǎn)（表3-表8）。IPC號(hào)一般包含5層及以上分類信息，其中A61P小類含義是“化合物或藥物制劑的特定治療活性”，其中的大組側(cè)重于宏觀角度，小組側(cè)重于具體疾病。

從宏觀層面分析（表3），青蒿素最受關(guān)注的方面包括抗寄生蟲(chóng)、抗腫瘤和抗感染，其他方面的相對(duì)較少。而從微觀的層面分析（表4），最受關(guān)注的方面包括抗瘧、抗原生動(dòng)物、抗病毒、抗細(xì)菌和抗真菌。

從宏觀的層面分析（表5），青蒿乙素最受關(guān)注的方面包括抗腫瘤、治療皮膚疾病、治療免疫或過(guò)敏性疾病、“非中樞性止痛，退熱或抗炎”。而從微觀的層面分析（表6），最受關(guān)注的方面包括免疫抑制和白血病。

從宏觀的層面分析（表7），青蒿酸最受關(guān)注的方面包括治療代謝疾病、抗腫瘤、抗感染及護(hù)理皮膚。而從微觀的層面分析（表8），最受關(guān)注的方面包括減食欲、皮膚美白、抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌、抗高血糖癥、抗瘧和抗DNA病毒。

圖1 青蒿素年專利族量及專利族累積量

圖2 青蒿素年專利申請(qǐng)量及專利申請(qǐng)累積量

圖3 青蒿酸年專利族量及專利族累積量

圖4 青蒿酸年專利申請(qǐng)量及專利申請(qǐng)累積量

2.3 申請(qǐng)機(jī)構(gòu)

本研究對(duì)專利申請(qǐng)人信息實(shí)施了規(guī)范、分類、關(guān)聯(lián)分析和統(tǒng)計(jì)等操作。得到了三種化合物專利申請(qǐng)最多的10家機(jī)構(gòu)的名單，并總結(jié)了其專利申請(qǐng)主題，詳見(jiàn)表9、表10、表11。

青蒿素專利申請(qǐng)最多的機(jī)構(gòu)為美國(guó)陶氏益農(nóng)公司，總計(jì)300件，主題圍繞具有一定農(nóng)藥效用的分子和中間體、組合物及其相關(guān)方法，用作殺蟲(chóng)劑，例如殺螨劑、殺昆蟲(chóng)劑、殺軟體動(dòng)物劑和殺線蟲(chóng)劑等。賽諾菲-安萬(wàn)特公司、JOMAA制藥有限公司分別位列第2和第3名（表9）。值得一提的是，通過(guò)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)IOTA納米解決方案有限公司與聯(lián)合利華公司存在合作或從屬關(guān)系，申請(qǐng)專利內(nèi)容與聯(lián)合利華方向基本一致。注：小組及以下級(jí)別統(tǒng)一視為小組。

表3 青蒿素專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要大組分布

表4 青蒿素專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要小組分布*

表5 青蒿乙素專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要大組分布

表6 青蒿乙素專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要小組分布*

表7 青蒿酸專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要大組分布

表8 青蒿酸專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要小組分布*

青蒿乙素的專利申請(qǐng)較少，其中機(jī)構(gòu)申請(qǐng)的有4件，詳見(jiàn)表10。

加利福尼亞大學(xué)、賽諾菲-安萬(wàn)特公司、喬治敦大學(xué)、加拿大國(guó)家研究委員會(huì)是在青蒿酸專利方面申請(qǐng)最多的4家機(jī)構(gòu)，申請(qǐng)的專利主題包括制備工藝、治療病毒誘導(dǎo)的腫瘤和治療病毒感染中的應(yīng)用等（表11）。

2.4 高價(jià)值專利

2.4.1 以內(nèi)部引證關(guān)系為指標(biāo)

青蒿素檢索結(jié)果的內(nèi)部被引中主要有5大主題，分別由1號(hào)專利族；2、4、5、7號(hào)專利族；3、8號(hào)專利族；6號(hào)專利族；9和10號(hào)專利族組成（圖5）。其中第一大主題和第二大主題的內(nèi)在關(guān)聯(lián)相對(duì)較強(qiáng)。編號(hào)與專利族首次申請(qǐng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系見(jiàn)表12。

第一大主題的核心內(nèi)容是利用青蒿素及其衍生物制備包含糊狀脂肪和揮發(fā)性化合物的化妝組合物的方法，并用以治療皮膚病、抑制癌癥等，研究機(jī)構(gòu)包括歐萊雅（法國(guó)）化妝品集團(tuán)公司及麻省理工學(xué)院等。第二大主題是利用青蒿素及其衍生物抑制癌癥，研究機(jī)構(gòu)包括Hauser化學(xué)研究公司、華盛頓大學(xué)和約翰·霍普金斯大學(xué)等。第三大主題的核心內(nèi)容是從黃花蒿中分離青蒿素的方法。第四大主題的核心內(nèi)容是利用青蒿素及其衍生物的復(fù)方治療瘧疾，及其制備方法。第五大主題的核心內(nèi)容是制備青蒿素前體的方法。

青蒿乙素專利申請(qǐng)較少，內(nèi)部引用關(guān)系也較簡(jiǎn)單（圖6）。引用關(guān)系顯示的只有一個(gè)主題，就是利用青蒿乙素抑制癌癥，處于主題核心的機(jī)構(gòu)為韓國(guó)Borm制藥公司。

青蒿酸專利內(nèi)部被引關(guān)系有4大主題，分別以1號(hào)專利族、2號(hào)專利族、3和4號(hào)專利族以及12號(hào)專利族為核心（圖7）。4個(gè)主題的內(nèi)容分別側(cè)重于從黃花蒿分離青蒿素的方法、生產(chǎn)青蒿素中間體的方法、分離青蒿酸、利用酶催化生產(chǎn)青蒿素類衍生物。

表9 青蒿素機(jī)構(gòu)申請(qǐng)人專利申請(qǐng)情況

表1 0青蒿乙素機(jī)構(gòu)申請(qǐng)人專利申請(qǐng)情況

表1 1青蒿酸機(jī)構(gòu)申請(qǐng)人專利申請(qǐng)情況

2.4.2 以轉(zhuǎn)讓量為指標(biāo)

表15中是青蒿素轉(zhuǎn)讓信息排名前5的專利申請(qǐng)，保護(hù)的技術(shù)點(diǎn)包括：編碼異戊二烯修飾酶的多核苷酸及其使用方法；生物靶向組合物及其使用方法；稠合雙環(huán)咪唑；具有抗寄生蟲(chóng)或抗感染活性的化合物；稠合雙環(huán)咪唑；用于治療寄生蟲(chóng)病的化合物和組合物。

青蒿乙素的檢索結(jié)果較少，沒(méi)有轉(zhuǎn)讓的專利。青蒿酸轉(zhuǎn)讓信息排名前4的專利申請(qǐng)見(jiàn)表16，保護(hù)的技術(shù)點(diǎn)包括：編碼異戊二烯修飾酶的多核苷酸及其使用方法；編碼青蒿醇脫氫酶的多核苷酸及其使用方法等。

3 結(jié)果與討論

從行業(yè)整體專利發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，青蒿素研發(fā)領(lǐng)域的專利技術(shù)生命周期大體正處于技術(shù)成熟期，發(fā)展態(tài)勢(shì)相對(duì)較好，正當(dāng)技術(shù)成長(zhǎng)期到技術(shù)成熟期之間的過(guò)渡時(shí)期，專利申請(qǐng)量大，還有較大發(fā)展空間，科研實(shí)力較強(qiáng)的機(jī)構(gòu)可以趁機(jī)占領(lǐng)一些份額。青蒿酸的開(kāi)發(fā)相對(duì)已經(jīng)比較充分或者遇到了重大技術(shù)瓶頸，機(jī)構(gòu)選擇進(jìn)入該領(lǐng)域時(shí)需要慎重。

圖5 青蒿素檢索結(jié)果內(nèi)部擴(kuò)展專利族主要引用

表1 2青蒿素檢索結(jié)果內(nèi)部主要被引關(guān)系

圖6 青蒿乙素檢索結(jié)果內(nèi)部擴(kuò)展專利族主要引用

圖7 青蒿酸檢索結(jié)果內(nèi)部擴(kuò)展專利族主要引用

表1 3青蒿乙素檢索結(jié)果內(nèi)部主要被引關(guān)系

青蒿酸用于疾病治療的專利較少，作為制備產(chǎn)物及中間體的專利申請(qǐng)較多，轉(zhuǎn)讓和許可較多的專利申請(qǐng)主要集中在天然藥物合成生物技術(shù)在該領(lǐng)域的應(yīng)用。該領(lǐng)域技術(shù)已經(jīng)成熟，成功應(yīng)用于規(guī)?；苽渲?，合成生物學(xué)方法也正走向生產(chǎn)[9]，很難取得較大突破。因此，該領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)近期內(nèi)空間有限，尚存的空間中應(yīng)用層面的空間比制備層面的空間大。

表1 4青蒿酸檢索結(jié)果內(nèi)部主要被引關(guān)系

青蒿素、青蒿乙素和青蒿酸專利申請(qǐng)的功效較為一致，包括抗寄生蟲(chóng)、抗腫瘤和抗感染等。各化合物專利申請(qǐng)亦各有特色，例如青蒿素治療消化系統(tǒng)疾病的專利申請(qǐng)、青蒿乙素治療皮膚疾病的專利申請(qǐng)以及青蒿酸治療代謝疾病的專利申請(qǐng)等。

青蒿素類化合物各個(gè)子領(lǐng)域的專利申請(qǐng)，以及各大主題模塊的核心企業(yè)均具有高水平的專利申請(qǐng)策略。以賽諾菲-安萬(wàn)特公司為例，為保護(hù)藥物生產(chǎn)技術(shù)，其專利申請(qǐng)涉及藥物生產(chǎn)的全過(guò)程，包括青蒿素中間體的制備、青蒿素制備的光化學(xué)方法、青蒿素衍生物的制備方法、藥物組合、藥物組合物（熱熔包覆、水可分散性多層醫(yī)藥等）的制備方法等，并且同一環(huán)節(jié)從不同角度加以保護(hù)，在可能有生產(chǎn)條件和銷售市場(chǎng)的國(guó)家申請(qǐng)了專利以保護(hù)自身利益。這一策略有效地保證了公司的商業(yè)利益不受侵犯，值得國(guó)內(nèi)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)借鑒。

表1 5青蒿素轉(zhuǎn)讓信息最多的專利申請(qǐng)

表1 6青蒿酸轉(zhuǎn)讓信息最多的專利申請(qǐng)

1 吳葉寬,李隆云,鐘國(guó)躍.青蒿的研究概況.重慶中草藥研究,2004,59(2):58-65.

2 吳蜀瑤,李敏,王佳黎.青蒿根及青蒿子的本草考證及醫(yī)方查考.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,25(2):11-13.

3 趙祎武,倪付勇,宋亞玲,等.青蒿化學(xué)成分研究.中國(guó)中藥雜志,2014,39(24):4816-4821.

4 世界衛(wèi)生組織.世界衛(wèi)生組織專著:青蒿種植和采收質(zhì)量管理規(guī)范（中文）.北京:世界衛(wèi)生組織,2006.

5 世界衛(wèi)生組織.World Malaria Report 2013.日內(nèi)瓦:世界衛(wèi)生組織,2013.

6張楠.青蒿素類藥物的主要研究進(jìn)展.中國(guó)藥物評(píng)價(jià),2013,30(1):13-16.

7曹慧,李國(guó)慶.青蒿素類藥物的生物學(xué)活性應(yīng)用研究進(jìn)展.微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展,2016,44(2):84-88.

8傅長(zhǎng)青,顏祥林.專利信息在高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)專利戰(zhàn)略中的作用分析.情報(bào)探索,2006,(2):103-105.

9孔建強(qiáng),王偉,程克棣,等.青蒿素的合成生物學(xué)研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(2):193-205.