基于數據挖掘的痛風急性期患者中藥處方模式的研究＊

宋 倩，劉 健，忻 凌，周 巧，黃 旦，郭錦晨

（1.安徽中醫(yī)藥大學研究生部 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 合肥 230031）

痛風性關節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂，體內尿酸生成過多或排泄減少，導致尿酸鹽結晶、沉積于關節(jié)引起的炎癥反應[1]。本病是晶體性關節(jié)炎，屬代謝性風濕病，臨床主要表現(xiàn)為急性痛風性關節(jié)炎、痛風石、痛風性腎病等，嚴重者可出現(xiàn)關節(jié)畸形及功能障礙、腎功能不全等[2]。急性痛風性關節(jié)炎是一種疼痛劇烈的關節(jié)炎，由嘌呤代謝紊亂導致單鈉尿酸鹽結晶在關節(jié)及其周圍沉積而引起的迅速升級的急性炎癥反應，有研究表明，全球的整體患病率為0.08%，男性多發(fā)[3]。近年來隨著飲食結構的變化，我國痛風的發(fā)病率逐年增高，嚴重危害著人類健康。西藥治療痛風性關節(jié)炎主要以緩解疼痛，降低尿酸為主，可在一定程度上緩解痛風的局部癥狀，但多治標而未治本，且副作用較多，患者依從性差，不利長期用藥。有些西藥從尿酸生成方面著手治療，但其機理尚不清楚，不良反應較多且價格昂貴，因此西醫(yī)在痛風治療中的應用受到限制。我們既往研究發(fā)現(xiàn)[1,26]，痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作與脾虛關系密切，因此我們采用中醫(yī)健脾單元療法治療急性痛風性關節(jié)炎，在控制疾病進展、緩解關節(jié)疼痛、降尿酸的同時，還能減少內服藥物的副作用，大多患者能夠接受。

在中醫(yī)藥治療中，不同中藥通過配伍來治療某種疾病，根據中醫(yī)理論，中藥之間存在的藥理學和藥效學關系被視為中醫(yī)藥治療的兼容性，有其特定的規(guī)律。然而，這些規(guī)律還沒有被完全挖掘。

醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）是由海量數據信息構成，基于該系統(tǒng)提供的痛風患者相關一般情況、診斷及治療（尤其是中藥的使用）的數據進行研究，既可以保證研究的客觀性和真實性，又可以從HIS提供的海量數據中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥配伍隱含的內在規(guī)律，分析真實世界臨床實效[4]。醫(yī)院信息系統(tǒng)所提供的海量數據信息是臨床用藥規(guī)律的最基礎、最可靠、最樸素、最原始的載體，具有全面、真實、準確、數據量大等優(yōu)勢，是真實世界臨床實際用藥特征的直接數據源，具有很好的學術價值[5]。

數據挖掘是從大量數據中獲取知識的技術，它作為人工智能與數據庫交叉融合的高級信息處理技術，可反映多維數據之間的相互映射關系[6]。在數據挖掘技術中的關聯(lián)規(guī)則是應用較為廣泛的一種算法，它可從數據集中識別出頻繁出現(xiàn)的屬性值集，然后再利用這些頻繁集創(chuàng)建描述關聯(lián)關系的規(guī)則[7]。將數據挖掘技術應用在中醫(yī)藥領域，從大量治療同一病癥的方藥中探索治療該疾病所隱藏的規(guī)律，已得到越來越多的應用與重視[8-10]。

聚類分析在數據挖掘研究中占有重要的位置。所謂聚類，是將一個數據單位的集合（數據源）分割成幾個稱為類或類別的子集，每個類內的對象之間是相似的，但不同類的對象間區(qū)別相對較大。聚類分析是根據事物本身的特性研究對被聚類對象進行類別劃分的方法[11]。

本文采用關聯(lián)規(guī)則及聚類分析方法，探討治療痛風性關節(jié)炎急性期患者的中藥規(guī)律，挖掘中藥配伍后隱含的處方模式。

1 方法

1.1 病例來源

運用安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院病例采集系統(tǒng)軟件調取2012年6月至2016年10月在本院風濕免疫科住院的痛風性關節(jié)炎急性期患者的實驗室指標、中藥使用情況。

1.2 診斷標準

診斷標準參照1977年美國風濕病學會(ACR)的急性痛風性關節(jié)炎分類標準[12]及2015年ACR/EULAR提出的痛風分類標準進行診斷[13]。

1.3 納入標準

①符合痛風性關節(jié)炎西醫(yī)診斷標準者；②年齡18-75歲；

1.4 排除標準

①不符合診斷標準者；②患有心、肺、腎等系統(tǒng)嚴重功能不全或影響其生存的重大疾病者；③合并基礎疾病多，病情復雜者；④繼發(fā)于其他疾病的繼發(fā)性痛風患者；⑤對本研究中的某些藥物過敏者；⑥信息記錄不全者。

1.5 數據分析的預處理

草藥的名稱及功效根據普通高等教育“十一五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》[14]及《中國藥典2015版》[15]確定中藥正名，保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止異名同藥。

1.6 統(tǒng)計分析

關聯(lián)規(guī)則挖掘的方法是發(fā)現(xiàn)大型數據庫中的變量之間的關聯(lián)或相關性的重要方法。Aprior算法現(xiàn)已成為數據挖掘中簡單關聯(lián)規(guī)則技術的核心算法[16]。置信度和支持度是關聯(lián)規(guī)則的兩個重要概念。一個關聯(lián)規(guī)則的覆蓋量是關聯(lián)規(guī)則能夠正確預測的實例數量，稱為支持度。正確率常稱為置信度，是將正確預測的實例數量表示為它在關聯(lián)規(guī)則應用所涉及的全部實例中占據的比例[17]。Aprior算法可以通過設置不同的最小置信度/支持度和關聯(lián)規(guī)模。制定事務項屬性在關聯(lián)規(guī)則中的位置，進而優(yōu)化關聯(lián)規(guī)則[18]。我們發(fā)現(xiàn)關聯(lián)規(guī)則的集中趨勢在為20%的支持度和80%的置信度時更加明顯，所以，本研究將關聯(lián)規(guī)則置信度設為80%，支持度設為20%。

聚類分析是數據挖掘技術的又一重要方法。所謂聚類分析，就是根據待分類模式特征的相似或相異程度將數據樣本進行分組，從而使同一組的數據盡可能相似，不同組的數據盡可能相異。本研究中，我們選取其中出現(xiàn)頻率在前20位的中藥進行系統(tǒng)聚類分析，數據根據藥物的有無，變換為二分類變量（0，1），不同類間距離測量選取組間連結法飾，度量標準選取二分類數據的尺度差分輸出聚類的樹狀圖。

表2 五味使用頻率

表3 歸經使用頻率

2 結果

2.1 五性和五味關聯(lián)分析

732個處方中287味草藥之間的五性和五味關聯(lián)是根據五性和五味分類（表2和表3）?；谖逍院臀逦兜闹嗅t(yī)理論，草藥為寒性的（144個，50.2%）或溫性的，116個，40.4%）是出現(xiàn)頻率最多的，而平性草藥（出現(xiàn)732次，100%）,溫性（出現(xiàn)731次，99.9%）和寒性的（出現(xiàn)717次，98.0%）是使用頻率排名前三的草藥。

根據五味（表3），味甘（146種草藥，出現(xiàn)732次，100%）或味辛（106種草藥，出現(xiàn)731次，99.9%）或味苦（162種草藥，出現(xiàn)721次，98.5%）為使用最多的、出現(xiàn)頻率最高的前三味草藥。732個處方中287味草藥最常見的草藥為歸脾、肝兩經（表4）。歸肝、脾經的草藥使用最頻繁（使用頻率=100%）。

2.2 單個草藥的使用情況

這個研究中732個處方中287味草藥。出現(xiàn)頻率最高的20味草藥如下（表5）：

健脾利濕藥：薏苡仁、澤瀉、車前草、茯苓、垂盆草；清熱藥：黃柏、蒲公英、土茯苓、山慈菇；

表4 出現(xiàn)頻率最高的20味草藥

表5 兩類藥物之間的關聯(lián)

理氣藥：陳皮；

祛風除濕藥：威靈仙；

活血化瘀藥：丹參、紅花、桃仁、牛膝、郁金；

補虛藥：山藥、白術、甘草。

2.3 藥物的關聯(lián)分析

應用關聯(lián)規(guī)則挖掘兩藥功效之間的關聯(lián)，驗證中醫(yī)配伍模式，我們將健脾利濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥、補虛藥、理氣藥進行關聯(lián)（表8）。最小支持度和置信度分別為20%與80%。置信度最高的三個藥對為：健脾利濕藥和清熱藥（99.24%），活血化瘀藥和祛風除濕藥（99.01%），健脾利濕藥和理氣藥（98.92%）。

表6 兩種藥物之間的關聯(lián)（關聯(lián)度排名前10的10對中藥）

中藥配伍的意義在于增效和減毒。進一步探索處方的配伍模式，最低支持度為20%和最小的置信度為80%。置信度最高的三個藥對為：紅花配伍桃仁（99.7%），薏苡仁配伍山慈菇（93.04%），薏苡仁配伍垂盆草（92.67%）。

2.4 藥物的聚類分析

使用SPSS 22.0對使用頻數較高的藥物進行聚類分析，本文采用系統(tǒng)聚類法，變量之間的相似性測度選用皮爾遜相關系數（Pearsoncorrelation）。通過系統(tǒng)聚類分析法，把數據中一些相似程度較大的數據歸為一類，把一些相似程度小的歸為不同的類[19]，從而尋找出痛風性關節(jié)炎的臨床組方用藥規(guī)律。如聚類分析樹狀圖（圖1）。

3 討論

我們在前期的研究發(fā)現(xiàn)，痛風性關節(jié)炎急性期是以濕熱蘊結證為主要證型，脾氣不足，正氣虧虛，風寒濕熱侵襲人體，濕熱痹阻、痰瘀互結是痛風性關節(jié)炎發(fā)病的主要病機[20]。

287味中藥根據五味進行分類，甘味、苦味和辛味為使用頻率最高的三位。中醫(yī)理論認為，甘味能補、能和、能緩，具有補益和中、調和藥性、緩急止痛的作用，一般來說，滋養(yǎng)補虛調和藥性及制止疼痛的藥物多具有甘味，痛風性關節(jié)炎急性期疼痛非常劇烈，故用甘味藥可起到緩急止痛的功效，甘味尚能補脾和中，可調理脾胃。苦味能泄、能燥、能堅，具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅陰等作用。辛味能散、能行，具有發(fā)散、行氣行血的作用，多用治氣血阻滯之證。因此，具有健脾作用的甘味藥、具有清熱燥濕作用的苦味藥和具有行氣行血作用的辛味藥相配，可起到健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀之功效。從藥性方面來看，草藥為寒性的或溫性的是出現(xiàn)頻率最多的藥物，而平性、溫性和寒性草藥是使用頻率排名前三的草藥。寒性藥物具有清熱解毒、瀉熱通便等功效，平性藥物藥性平和、作用較緩和，溫性藥物可有活血化瘀通絡功效。

圖1 聚類分析樹狀圖

732個處方中，排名前20位的中藥分別屬于健脾利濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥、理氣藥、補虛藥六大類，其中以健脾利濕藥應用頻次最多。有醫(yī)家認為痛風性關節(jié)炎的發(fā)病與脾虛關系尤為密切[21-23]，脾為后天之本，主四肢關節(jié)肌肉，司運化之職。若先天脾胃稟賦不足，或飲食不節(jié)、酗酒，或嗜食肥甘厚味之品等損傷脾胃，運化失司，濕濁之邪內生，濕邪產生后又易困阻脾胃而導致惡性循環(huán)，若加之外感之邪，濕濁積聚，郁久化熱，煉液成痰，痰濁日久，痰濕痹阻，瘀血必生，痰瘀互結，滯留經絡筋骨，氣血運行不暢，則發(fā)為本病。因此，脾虛濕盛是本病發(fā)生的關鍵。因此，從287味中藥的歸經可以看出，急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)生與脾有密切聯(lián)系，歸脾經的藥物為急性痛風性關節(jié)炎治療的關鍵。同時，歸肝經的藥物也是不容忽視的一類，從急性痛風性關節(jié)炎好發(fā)的部位來看，痛風好發(fā)部位的足第一跖趾關節(jié)，為足厥陰肝經所循行部位；從好發(fā)時間來看，痛風常見于半夜發(fā)作，夜間為肝膽經最旺。肝與脾生理上相互依賴、病理上相互影響，肝氣郁結，木乘土位，橫逆犯脾；脾失健運，濕濁流注關節(jié)和經絡亦產生腫滿疼痛。肝郁氣滯，木旺克土，脾虛濕盛；繼而積濕成濁，濁毒之邪滯留則筋必疲極，筋病不能收持，流注經脈、骨節(jié)，發(fā)為痛風[24]。

兩藥之間的關聯(lián)顯示，置信度最高的三個藥對為：紅花配伍桃仁（99.7%），薏苡仁配伍山慈菇（93.04%），薏苡仁配伍垂盆草（92.67%），對藥紅花配伍桃仁可起到活血化瘀的作用；對藥薏苡仁和山慈菇起到了健脾利濕、清熱解毒的作用；對藥薏苡仁、垂盆草起到了健脾利濕的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，桃仁、紅花具有改善微循環(huán)、擴張血管、改善血液流變性、抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)痛等藥理活性；薏苡仁具有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、增強免疫等作用，臨床上廣泛應用治療各種發(fā)熱、化濕治療關節(jié)肌肉酸痛、健脾和抗癌等；近年來關于山慈菇抗痛風的研究頗為熱門，山慈菇中所含的秋水仙堿對急性痛風性關節(jié)炎有治療作用，可在幾個小時內使關節(jié)的紅腫熱痛消失[25]，因此廣泛應用于急性痛風性關節(jié)炎的治療。兩類藥物相關聯(lián)，置信度最高的三個藥對為：健脾利濕藥和清熱藥（99.24%），活血化瘀藥和祛風除濕藥（99.01%），健脾利濕藥和理氣藥（98.92%），再次體現(xiàn)了我們以健脾利濕為基礎、兼顧清熱解毒、活血化瘀、祛風除濕的治法。

聚類分析結果：

從聚類分析的結果來看，共可聚為5類。聚1類：桃仁、紅花、丹參有活血化瘀之功效；茯苓、陳皮、甘草具有健脾利濕之功效；蒲公英具有清熱解毒的功效；聚2類山藥具有健脾的功效；聚3類郁金、垂盆草、澤蘭、白術具有健脾利濕、活血化瘀的功效；聚4類澤瀉、薏苡仁具有健脾利濕之功效；土茯苓、山慈菇、黃柏、車前草、川牛膝具有健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀之功效；聚5類威靈仙具有祛風除濕之功效；由此可見，我們的處方集健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風除濕于一體，健脾利濕藥是處方的關鍵。

結果表明，急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)生與脾有著密切的關系。這些處方集健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風除濕為一體。健脾藥的應用是處方配伍的基礎。

1 范海霞,劉健,黃傳兵,等.中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎臨床療效觀察.世界中西醫(yī)結合雜志,2016,11(7):987-989.

2 楊雪芳,王永昌,王苗慧,等.痛風的發(fā)病機制與藥物治療研究進展.中醫(yī)藥導報,2014,20(6):89-91.

3 縱瑞凱,劉健,黃傳兵.黃芩清熱除痹膠囊配合外敷治療急性痛風性關節(jié)炎的臨床觀察.陜西中醫(yī),2016,37(9):1187-1189.

4 華紅,劉曉松,王連心,等.451例真實世界HIV感染患者臨床用藥規(guī)律探析.中國中西醫(yī)結合雜志,2017,37(4):433-437.

5 張寅,謝雁鳴,陳岑,等.基于關聯(lián)規(guī)則Apriori算法的真實世界復方苦參注射液治療惡性腫瘤聯(lián)合用藥藥理作用特征的回顧分析.中國中藥雜志,2017,42(2):378-383.

6 季濤,宿樹蘭,尚爾鑫.基于關聯(lián)規(guī)則的中醫(yī)藥治療消渴癥的用藥規(guī)律與特點探析.中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(12):4982-4985.

7 糜元根.數據挖掘方法的評述.南京化工大學學報,2009,23(5):105-110.

8 陳海東,王培民,范競.膝骨性關節(jié)炎外敷中藥方關聯(lián)規(guī)則的研究.中醫(yī)正骨,2012,24(1):32-34.

9 劉湘玲,韓德軍,楊錫燕.當代名老中醫(yī)治療急性痛風性關節(jié)炎經驗用藥規(guī)律.中國實驗方劑學雜志,2017,23(2):187-191.

10.黃旦,劉健,忻凌,等.159例強直性脊柱炎患者SOD相關性及關聯(lián)規(guī)則挖掘研究.新中醫(yī),2016,48(12):90-92.

11郭軍華.數據挖掘中聚類分析的研究.武漢:武漢理工大學碩士學位論文,2003:6-13.

12 Wallace S L,Robinson H,Masi AT,et al.Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout.Arthritis Rheum,1977,20(3):895-900.

13 Neogi T,Jansen T L,Dalbeth N,et al.2015 Gout classification criteria:an American College of Rheumatology/European League Against Rheu?matism collaborative initiative.Ann Rheum Dis,2015,74(10):1789-1798.

14高學敏.中藥學.北京:中國中醫(yī)藥出版社,2007.

15國家藥典委.中國藥典(2015年版).北京:中國醫(yī)藥科技出版社.

16薛薇,陳歡歌.基于Clementine的數據挖掘.北京:中國人民大學出版社,2012:398,435-450.

17李國棟,吳志松,曹芳,等.基于數據挖掘的周平安教授外感發(fā)熱用藥規(guī)律研究.環(huán)球中醫(yī)藥,2016,9(9):1038-1039.

18郝海濤,馬元元.應用Aprior算法實現(xiàn)大規(guī)模數據庫關聯(lián)規(guī)則挖掘的技術研究.現(xiàn)代電子技術,2016,39(7):124-126.

19饒媛,邱仕君.基于聚類分析的鄧鐵濤教授臨床用藥規(guī)律探討.遼寧中醫(yī)藥大學學報,2009,11(7):5-7.

20汪元,劉健,黃傳兵,等.中藥內服外敷治療濕熱瘀阻型痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作30例臨床觀察.中醫(yī)雜志,2014,55(15):1301.

21徐翔峰,彭江云,肖泓,等.吳生元教授辨治急性痛風性關節(jié)炎經驗介紹.新中醫(yī),2012,44(4):161-162.

22姬森國,徐強,王笑丹.林昌松教授治療痛風性關節(jié)炎經驗.遼寧中醫(yī)藥大學學報[J].2010,1(08):138-139.

23李瑞娟,王燕,呂昆.呂宏生教授辨治痛風經驗.中醫(yī)學報,2010,25(2):236-237.

24趙恒立.周翠英教授從肝論治痛風辨證思路.風濕病與關節(jié)炎,2014,3(8):43-45.

25李琦,陳宇縱,辛海量.山慈菇的化學成分及藥理作用研究進展.藥學實踐雜志,2014,32(4):253.

26宋倩,劉健,忻凌,等.基于關聯(lián)規(guī)則挖掘痛風性關節(jié)炎中醫(yī)內外合治對患者免疫、炎癥等指標的影響.風濕病與關節(jié)炎,2017,6(1):9-13.