建設(shè)微生物組大數(shù)據(jù)中心發(fā)揮長期科學(xué)影響*

張國慶 寧 康 職曉陽 劉 婉 徐 萍 周豪魁 胡黔楠 趙國屏

1 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心 上海 200031

2 華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 武漢 430074

3 云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院微生物研究所 昆明 650091

4 上海生物信息技術(shù)研究中心 上海 201203

5 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生命科學(xué)信息中心 上海 200031

6 中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)工程研究中心 深圳 518055

建設(shè)微生物組大數(shù)據(jù)中心發(fā)揮長期科學(xué)影響*

張國慶1**寧 康2職曉陽3劉 婉4徐 萍5周豪魁6胡黔楠1趙國屏1**

1 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心 上海 200031

2 華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 武漢 430074

3 云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院微生物研究所 昆明 650091

4 上海生物信息技術(shù)研究中心 上海 201203

5 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生命科學(xué)信息中心 上海 200031

6 中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)工程研究中心 深圳 518055

宏基因組研究的思想與技術(shù)推動了微生物組的興起，積累了豐富的微生物基因組以及健康、動植物和環(huán)境相關(guān)的微生物宏基因組數(shù)據(jù)，形成了具備一定規(guī)模和影響力的數(shù)據(jù)庫、標(biāo)準(zhǔn)化方法與分析工具。大多數(shù)平臺聚焦于為項目或特定類型的微生物菌群提供數(shù)據(jù)支撐，難以滿足更深入全面的微生物生物學(xué)研究需求。文章建議采用綜合聚焦微生物分類單元總和的微生物系統(tǒng)組與聚焦特定生態(tài)位微生物種群總和的微生物組的思路，建設(shè)綜合性的微生物組數(shù)據(jù)倉庫，整合微生物分類、進化、生態(tài)以及相關(guān)“組學(xué)”數(shù)據(jù)與信息。在此基礎(chǔ)上，進一步綜合生命科學(xué)基礎(chǔ)研究和系統(tǒng)合成生物學(xué)研究的數(shù)據(jù)，支撐經(jīng)高水平質(zhì)控的綜合性參考數(shù)據(jù)庫、標(biāo)準(zhǔn)化的拼接與注釋以及一流的數(shù)據(jù)匯交、搜索分享、深度學(xué)習(xí)和分析挖掘方法的研究開發(fā)。由此，亦將進一步集成大型微生物組項目的元數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)，形成數(shù)據(jù)綜合完整、管理安全高效，服務(wù)功能完備的微生物組大數(shù)據(jù)中心。

微生物組，微生物系統(tǒng)組，分類，生態(tài)，合成生物學(xué)

DOI10.16418/j.issn.1000-3045.2017.03.009

自從 2005 年 10 月成立國際宏基因組聯(lián)盟以來，多個國家啟動了人類微生物組相關(guān)的研究計劃。包括美國的人類微生物組計劃 HMP[1]以及后續(xù)項目 iHMP[2]，歐盟的 MetaHIT[3]以及后續(xù)項目 MetaGenoPolis，標(biāo)準(zhǔn)項目 IHMS[4]，韓國也啟動了微生物組多樣性項目。此外，國際上開展了大量以人類健康疾病及環(huán)境檢測、修復(fù)為主要目的科研相關(guān)的微生物組項目。這些項目的實施，推動了專業(yè)數(shù)據(jù)庫和參考數(shù)據(jù)庫、標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)分析挖掘工具等平臺性支撐工作的發(fā)展。

當(dāng)前的微生物組項目公開產(chǎn)出的數(shù)據(jù)大多屬于基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，可以通過 EMG[5]、NCBI、JGI 等第三方的數(shù)據(jù)中心發(fā)布，例如 TaraOceans[6]、MetaHIT[3]、HMP[1]、GOLD[7]等項目的數(shù)據(jù)，相關(guān)數(shù)據(jù)資源發(fā)布情況見表 1。有些數(shù)據(jù)資源平臺，除了提供數(shù)據(jù)訪問功能外，還提供在線分析注釋功能，例如 JGI IMG/M[8]、MG-RAST[9]和 iMicrobe（http:// imicrobe.us/）等平臺。

MIxS 是 GSC 制定的序列最簡描述信息標(biāo)準(zhǔn)集，其中 MIMS 是 MIGS 的延伸標(biāo)準(zhǔn)[10,11]。MIMS 標(biāo)準(zhǔn)為不同的環(huán)境制定了通用的“環(huán)境包”供各個項目共用，其中包括空氣、建筑內(nèi)環(huán)境、人類相關(guān)、人類口腔、人類腸道、人類皮膚等 15 個環(huán)境包，已經(jīng)成為 NCBI、MG-RAST[9]和 GOLD[7]等主流數(shù)據(jù)庫的樣本描述指南。M2B3[12]被用于海洋生物多樣性相關(guān)的分子生物學(xué)樣品元基因組測序項目的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。

當(dāng)前國際上的微生物組數(shù)據(jù)平臺主要圍繞參考數(shù)據(jù)目錄和元基因組數(shù)據(jù)，為某種或某類生態(tài)環(huán)境的微生物組研究（項目導(dǎo)向為主）提供功能注釋、群落物種結(jié)構(gòu)解析等基礎(chǔ)性分析服務(wù)，因此，只能說是某一環(huán)境的微生物“分子生態(tài)學(xué)”與元基因組的研究平臺。對微生物學(xué)其他研究，如微生物系統(tǒng)分類、綜合性生態(tài)分析、元件庫構(gòu)建和細(xì)胞工廠設(shè)計，只能提供數(shù)據(jù)下載之類的低層次支撐，難以提供更直接的在線計算甚至算法測試環(huán)境的支撐。此外，部分平臺的數(shù)據(jù)僅覆蓋特定項目，數(shù)據(jù)覆蓋度不夠充分，整合度不夠綜合，需要研究人員花費大量時間來發(fā)現(xiàn)、獲取、整合數(shù)據(jù)資源、信息資源和知識資源，難以實現(xiàn)簡便易行的目標(biāo)。

因此，我們認(rèn)為，現(xiàn)在通用的“微生物組”的概念，即“微生物組”（microbiome）是存在于特定環(huán)境（生態(tài)位，biotype）里的多種類微生物群（microbiota）的所有成員及其遺傳信息（主要是 meta/megagenome）和生命功能的集合；需要與一個更寬泛的“微生物系統(tǒng)組”（microbiophylome）概念相聯(lián)系。它是“所有”微生物個體（microbe）以及各種微生物群體（microbiota）成員的遺傳信息（主要是多種“組學(xué)/Omics”信息）及相關(guān)生物學(xué)結(jié)構(gòu)功能的集合。整合這兩個概念下的微生物組數(shù)據(jù)，建設(shè)具有全局搜索功能的數(shù)據(jù)倉庫，通過不斷發(fā)展的高質(zhì)量拼接注釋技術(shù)與研究服務(wù)平臺，形成高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制；進而實現(xiàn)高通量數(shù)據(jù)安全有效的匯交共享與分析挖掘。

表1 常見的微生物組數(shù)據(jù)庫*

上述“微生物組數(shù)據(jù)倉庫”應(yīng)該涵蓋微生物分類、進化、生態(tài)三類數(shù)據(jù)，作為這三大類數(shù)據(jù)的管理共享平臺，是為建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)質(zhì)控流程開展長期發(fā)展的研究的基石；而在提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)質(zhì)控流程的基礎(chǔ)之上，數(shù)據(jù)倉庫又將進一步全面收集國際大型項目產(chǎn)出數(shù)據(jù)的元數(shù)據(jù)，并按需集成原始數(shù)據(jù)，形成數(shù)據(jù)完整、功能完備的微生物組大數(shù)據(jù)中心。這個大數(shù)據(jù)中心是包括微生物組研究項目的所有微生物學(xué)研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)性平臺，將提供微生物組系統(tǒng)分類學(xué)工具包、微生物組系統(tǒng)生態(tài)學(xué)工具包、微生物組系統(tǒng)合成生物學(xué)工具包等挖掘開發(fā)的工具系統(tǒng)（圖 1）。

圖1 微生物組大數(shù)據(jù)中心建議實施圖

1 微生物組系統(tǒng)分類學(xué)

微生物系統(tǒng)分類是微生物組研究的理論基礎(chǔ)之一，經(jīng)歷了形態(tài)分類、化學(xué)分類、分子分類 3 個階段，最終形成了多相分類這一技術(shù)與理論體系[13]。16S rRNA 系統(tǒng)發(fā)育提供了現(xiàn)行分類系統(tǒng)的基礎(chǔ)框架，但是在較低級分類單元上的低分辨率一直受到學(xué)界的詬病。新一代高通量測序技術(shù)正在深刻地影響著微生物系統(tǒng)分類學(xué)的發(fā)展，在對新物種的多相分類鑒定中整合基因組數(shù)據(jù)是分類學(xué)發(fā)展的趨勢[14]。微生物基因組高度的結(jié)構(gòu)與基因多樣性以及橫向基因轉(zhuǎn)移使得對進化歷史的解析問題變得更加困難和復(fù)雜[15]。將基因組納入多相分類體系仍需要一個過程[16]。

16S rRNA 之類的標(biāo)記分子已經(jīng)發(fā)展了較為完善的大型特征序列數(shù)據(jù)庫 ,如 RDP[17]、Greengenes[18]、Silva[19]等。但是由于自然界中存在著為數(shù)眾多的未培養(yǎng)微生物，大量測序數(shù)據(jù)仍無法確定分類地位，要了解目標(biāo)微生物的功能仍然需要依托純培養(yǎng)微生物基因組數(shù)據(jù)作為參考。一定程度上，微生物組研究理論意義上的瓶頸是微生物分離純培養(yǎng)技術(shù)與完善的分類系統(tǒng)。大量的微生物組研究項目產(chǎn)出的數(shù)據(jù)構(gòu)成了進行元分析的參考數(shù)據(jù)庫，給研究者提供了背景信息，有助于通過元分析找到新結(jié)論。

16S rRNA 基因之所以成為現(xiàn)代分子分類的黃金分子，除了功能保守性以及適度的進化速率外，更重要的是幾十年積累的數(shù)據(jù)庫資源，目前大部分已鑒定的微生物物種都有對應(yīng)的基因序列信息[17-20]?；诨蚪M數(shù)據(jù)在分類學(xué)中的應(yīng)用同樣需要一個數(shù)據(jù)平臺，便于數(shù)據(jù)的存儲和分析。國際上已有的基因組數(shù)據(jù)子庫包含大量冗余數(shù)據(jù)，不利于基因組的比較分析，更缺乏分類學(xué)數(shù)據(jù)支撐。因此，急需一個整合的數(shù)據(jù)庫平臺，在分類學(xué)上有效描述物種基因組和分類鑒定表型數(shù)據(jù)，并提供數(shù)據(jù)分析流程。通過統(tǒng)一的優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)和分析流程對每個基因組序列進行基因預(yù)測、功能注釋、代謝網(wǎng)絡(luò)重建，支持深入挖掘基因組信息；整合分類表型數(shù)據(jù)便于研究者查詢、比較分析不同物種的特征，開展表型的遺傳機制等比較基因組學(xué)研究工作。

2 微生物組系統(tǒng)生態(tài)學(xué)

元基因組是普遍用于目前不可培養(yǎng)的微生物研究的菌群結(jié)構(gòu)與功能的代表性方法，全長 DNA 測序和 16S rDNA 是典型的兩種技術(shù)手段。這兩種技術(shù)手段的結(jié)合，使得我們對一些重要微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識迅速取得了突破[21,22]。面向這兩種方法產(chǎn)出的數(shù)據(jù)，可以開展質(zhì)量控制、序列歸類與功能劃分、集成方法等生物信息分析（表 2）。

（1）元基因組序列質(zhì)量控制涉及到一系列的短序列質(zhì)量分析與過濾。最重要的序列質(zhì)量控制步驟包括：短序列質(zhì)量分析，短序列修剪，嵌合體短序列的去除等。短序列質(zhì)量控制可以通過 Mothur[23]和 QC-Chain[24,25]等軟件包來實現(xiàn)。

（2）根據(jù)測序數(shù)據(jù)的質(zhì)量差異和序列長度，測序數(shù)據(jù)可以被歸類到“門”“綱”“目”“科”“屬”中不同精確度的層次。序列歸類（classification）可以被分為序列比對（similarity-based）分析和序列成分（composition-based）分析。序列比對分析受限于已知歸類和功能的序列，90% 以上的微生物群落測序數(shù)據(jù)無法通過這種辦法進行歸類。序列成分分析的方法依賴于序列 GC 含量、編碼區(qū)比例等特定特征，通過和已知基因組中的特征向量比較，確定序列歸類[26]。MEGAN[27]借助 NCBI 分類數(shù)據(jù)庫，展示了單一或者多個元基因組中各組分的進化位置和分類組成。

（3）元基因組的研究對象可以分為群落物種結(jié)構(gòu)和群落功能結(jié)構(gòu)兩方面。近年來，以 16S rRNA 生物標(biāo)記為基礎(chǔ)的分析技術(shù)，例如 MOTHUR[23]、QIIME[28]、Parallel-META[29]等，拓展了微生物群落結(jié)構(gòu)的研究范圍，但其高保守性和多拷貝性也使其應(yīng)用范圍受到限制。在功能結(jié)構(gòu)上，元基因組學(xué)的基本研究策略包括大片段 DNA 的拼接、基因預(yù)測、基因注釋以及代謝通路分析等。此外，考慮微生物不同群落的特點（基于群落元數(shù)據(jù)），可以將所有數(shù)據(jù)分為兩個或以上的組（class），進而開展群落生物標(biāo)記的識別和鑒定，開展基于微生物群落全基因組測序數(shù)據(jù)的群落功能特征標(biāo)記挖掘。

（4）基于單一類型的數(shù)據(jù)的挖掘越來越無法滿足微生物群落研究的需求。代謝組、單細(xì)胞數(shù)據(jù)也逐步與元基因組數(shù)據(jù)整合。在群落代謝物組方面，小分子代謝物、核磁共振標(biāo)準(zhǔn)譜圖、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)譜譜圖，以及各代謝物的相關(guān)物化信息，相關(guān)數(shù)據(jù)分析方法也正在發(fā)展過程中。在單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析方面，主要包括單細(xì)胞基因組、轉(zhuǎn)錄組和表征信號。以上數(shù)據(jù)分別從全局和個體、遺傳和表觀、結(jié)構(gòu)和功能等不同角度為微生物群落研究提供支持。

表2 代表性的生物信息學(xué)分析平臺

從以元基因組為代表的微生物系統(tǒng)生態(tài)學(xué)相關(guān)的工具研究來看，除了工具自身的算法和性能外，工具背后的數(shù)據(jù)集的范圍和質(zhì)量會嚴(yán)重影響工具的準(zhǔn)確性。構(gòu)建統(tǒng)一的數(shù)據(jù)倉庫，整理完整的特征序列、參考基因組、功能基因組等微生物系統(tǒng)組，以及典型微生物生態(tài)群落元基因組與代謝組等數(shù)據(jù)集，形成立體的完整的微生物組數(shù)據(jù)矩陣，開展元基因組拼接、注釋、群體相互作用與網(wǎng)絡(luò)、微生物生態(tài)比較等研究，形成微生物組系統(tǒng)生態(tài)學(xué)工具，發(fā)展生態(tài)微生物組、微生物組生理與代謝、進化微生物組、化學(xué)微生物組等特色微生物生態(tài)數(shù)據(jù)平臺。

3 微生物組系統(tǒng)合成生物學(xué)

通過高通量測序的元基因組數(shù)據(jù)挖掘天然產(chǎn)物合成基因，主要通過三種方式：（1）單類化合物的基因簇注釋，如 PRISM[30]和 GRAPE[31]。（2）單物種的基因簇注釋，如 StreptomeDB[32]。（3）多物種多化合物基因簇注釋，如 antiSMASH[33]。基因尺度的基因簇功能注釋，只占基因數(shù)據(jù)的一部分。基因組尺度的挖掘不僅能夠發(fā)現(xiàn)新穎的天然產(chǎn)物，而且還能發(fā)現(xiàn)相關(guān)合成途徑，為生物合成研究提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

多個研究小組開發(fā)了不同的微生物細(xì)胞工廠相關(guān)的分子結(jié)構(gòu)生物轉(zhuǎn)化以及催化元件數(shù)據(jù)庫，包括生物合成反應(yīng)和催化元件數(shù)據(jù)庫 BRENDA[34]，分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫 Rhea[35]，KEGG 分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)[36]等。Rxnfinder 研究小組基于文獻(xiàn)，開發(fā)了數(shù)據(jù)驅(qū)動型一站式生物合成新反應(yīng)、新酶、新途徑設(shè)計技術(shù)體系[37]。這些數(shù)據(jù)庫從不同層次和角度包含了豐富的合成生物學(xué)資源， 但是以單個微生物為研究單位的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫還未全面建立。

為了能夠高效并合理地開發(fā)設(shè)計目標(biāo)化合物的生物合成路徑，已經(jīng)發(fā)展了多個基于原子匹配，或者反應(yīng)規(guī)則的路徑設(shè)計方法等[38-41]，但是極少以底盤細(xì)胞為研究單位。微生物細(xì)胞工廠的設(shè)計成為生物合成領(lǐng)域研究的重點[42]，產(chǎn)生了多個基于底盤細(xì)胞的目標(biāo)化合物合成路徑設(shè)計的方法，如 FMM[43]、PHT[44]、MRE[45]等。隨著基因組測序技術(shù)的不斷發(fā)展，以基因組尺度矢量代謝網(wǎng)絡(luò)模型和基于通量平衡分析方法（FBA）[46]的模型優(yōu)化方法為基礎(chǔ)，實現(xiàn)合成目標(biāo)化合物路徑的設(shè)計，優(yōu)化以及產(chǎn)量評估是目前模擬細(xì)胞工廠設(shè)計的另一個重要研究方向。

從合成生物學(xué)的發(fā)展進程來看，基因組尺度的合成設(shè)計正在越來越重要。依托微生物組的元基因組與功能基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組等數(shù)據(jù)平臺，建立合成生物學(xué)的微生物資源庫，集成天然產(chǎn)物、調(diào)控催化與轉(zhuǎn)運等元件、反應(yīng)通路與網(wǎng)絡(luò)、基因線路與基因簇等數(shù)據(jù)。研究底盤細(xì)胞及其代謝模型等全基因組尺度上的分析工具，發(fā)現(xiàn)新的貫通海量高噪音的微生物組數(shù)據(jù)與高易用性的基因簇和基因線路，形成微生物組系統(tǒng)合成生物學(xué)工具包。

4 微生物健康大數(shù)據(jù)應(yīng)用

元基因組研究手段已經(jīng)滲透到環(huán)境生物監(jiān)測與治理[47-49]和極端環(huán)境[50]、營養(yǎng)與健康等以利用或克服復(fù)雜微生物群落及其產(chǎn)物為目的的科學(xué)領(lǐng)域。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，了解人體微生物群落結(jié)構(gòu)與功能的變化有助于把握人類相關(guān)健康動態(tài)，尤其是在人體口腔環(huán)境[51,52]、腸道及其消化機制[53]、皮膚敏感度[54]等方面。在生物能源領(lǐng)域，復(fù)雜的生物能源過程如纖維素乙醇的轉(zhuǎn)化與發(fā)酵[55]、沼氣的生成[56]等，都是依賴于微生物群落的作用而完成。

在開展健康、環(huán)境、營養(yǎng)等方面的微生物組應(yīng)用時，微生物組大數(shù)據(jù)中心以中立的第三方服務(wù)平臺的方式，不僅能夠為研究和應(yīng)用提供數(shù)據(jù)資源、分析挖掘方式、知識庫等方面的支持，而且能夠形成公共數(shù)據(jù)與公共方法—>私有數(shù)據(jù)在線分析并保存在公共平臺—>擇時與潛在合作方合作，點對點交換數(shù)據(jù)—>私有數(shù)據(jù)公開發(fā)布，回饋公共平臺的良性發(fā)展模式。

5 實踐與思考

我們按照微生物組大數(shù)據(jù)中心的設(shè)計理念，開展了前期工作，在組學(xué)數(shù)據(jù)百科全書 NODE（http://www. biosino.org/node/）的支持下，建立了微生物組數(shù)據(jù)專區(qū)（http://www.biosino.org/microbiome）和微生物組分析平臺（http://www.biosino.org/microap）。微生物組數(shù)據(jù)專區(qū)主要提供微生物組的公共組學(xué)數(shù)據(jù)的瀏覽、查詢與發(fā)布，并選擇有代表性的數(shù)據(jù)作為參比數(shù)據(jù)，為微生物組分析平臺提供支撐。微生物組分析平臺依賴于數(shù)據(jù)專區(qū)中的參考數(shù)據(jù)，提供元基因組功能分析和生態(tài)菌群的結(jié)構(gòu)分析，后續(xù)將直接支持用戶多種途徑的全基因組測序數(shù)據(jù)分析，探索私有數(shù)據(jù)在公共平臺上的保護與利用模式。

當(dāng)然，微生物組大數(shù)據(jù)中心不是微生物組研究工作的全部，也不是微生物學(xué)研究的全部，甚至不是微生物組研究支撐平臺的全部。因此，在建設(shè)微生物組大數(shù)據(jù)中心的同時，要特別強調(diào)數(shù)據(jù)中心與各種“實體庫”和創(chuàng)新技術(shù)的互動。在微生物系統(tǒng)組方面，要特別注意與微生物菌種庫的結(jié)合、協(xié)同發(fā)展。在微生物組方面，要與微生物組樣本庫（包括菌群庫和 DNA 庫等樣本）結(jié)合、協(xié)同發(fā)展。而在與合成生物學(xué)元件庫建設(shè)結(jié)合過程中，in silico、in vitro 和 in vivo 技術(shù)的結(jié)合，以工程學(xué)理念帶來的設(shè)計-合成-測試概念與數(shù)據(jù)的引入，都將為我們跨入電子細(xì)胞 E2（electoral/engineered）-cell 和 X/M-（extensive/multiple）-cell 時代奠定基礎(chǔ)。

總之，符合上述特征的微生物組大數(shù)據(jù)中心，不僅能保證大型科研計劃的順利實施，還將長期為基礎(chǔ)微生物、人口健康、環(huán)境等領(lǐng)域的廣大科研人員提供豐富的數(shù)據(jù)集和不斷更新發(fā)展的工具平臺，將集聚他們的智慧與工作結(jié)晶，有力推動整個微生物學(xué)的發(fā)展以及微生物知識與技術(shù)的廣泛深入的應(yīng)用。

致謝 本文撰寫過程中，得到了中科院深圳先進技術(shù)院合成生物學(xué)工程研究中心馬迎飛研究員、中科院巴斯德所郝沛研究員的大力支持，特此致謝。

1 McGuire A L, Colgrove J, Whitney S N, et al. Ethical, legal, and social considerations in conducting the Human Microbiome Project. Genome Res, 2008, 18(12): 1861-1864.

2 Integrative HMPRNC. The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host Microbe, 2014, 16(3): 276-289.

3 Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 2010, 464(7285): 59-65.

4 Cardona S, Eck A, Cassellas M, et al. Storage conditions of intestinal microbiota matter in metagenomic analysis. BMC Microbiol, 2012, 12: 158.

5 Mitchell A, Bucchini F, Cochrane G, et al. EBI metagenomics in 2016—an expanding and evolving resource for the analysis and archiving of metagenomic data. Nucleic Acids Res, 2016, 44(D1): D595-603.

6 Sunagawa S, Coelho LP, Chaffron S, et al. Ocean plankton. structure and function of the global ocean microbiome. Science, 2015, 348(6237): 1261359.

7 Mukherjee S, Stamatis D, Bertsch J, et al. Genomes OnLine Database (GOLD) v.6: data updates and feature enhancements. Nucleic Acids Res, 2017, 45(D1): D446-D456.

8 Chen I A, Markowitz V M, Chu K, et al. IMG/M: integrated genome and metagenome comparative data analysis system. Nucleic Acids Res, 2017, 45(D1): D507-D516.

9 Meyer F, Paarmann D, D’Souza M, et al. The metagenomicsRAST server - a public resource for the automatic phylogenetic and functional analysis of metagenomes. BMC Bioinformatics, 2008, 9: 386.

10 Felippes F F, Wang J W, Weigel D. MIGS: miRNA-induced gene silencing. Plant J, 2012, 70(3): 541-547.

11 Field D, Garrity G, Gray T, et al. The minimum information about a genome sequence (MIGS) specification. Nat Biotechnol, 2008, 26(5): 541-547.

12 Ten Hoopen P, Pesant S, Kottmann R, et al. Marine microbial biodiversity, bioinformatics and biotechnology (M2B3) data reporting and service standards. Stand Genomic Sci, 2015, 10: 20.

13 Vandamme P, Pot B, Gillis M, et al. Polyphasic taxonomy, a consensus approach to bacterial systematics. Microbiol Rev, 1996, 60(2): 407-438.

14 Ramasamy D, Mishra A K, Lagier J C, et al. A polyphasic strategy incorporating genomic data for the taxonomic description of novel bacterial species. Int J Syst Evol Microbiol, 2014, 64(Pt 2): 384-391.

15 Soucy S M, Huang J, Gogarten J P. Horizontal gene transfer: building the web of life. Nat Rev Genet, 2015, 16(8): 472-482.

16 Vandamme P, Peeters C. Time to revisit polyphasic taxonomy. Antonie Van Leeuwenhoek, 2014, 106(1): 57-65.

17 Cole J R, Wang Q, Fish J A, et al. Ribosomal Database Project: data and tools for high throughput rRNA analysis. Nucleic Acids Res, 2014, 42(Database issue): D633-642.

18 McDonald D, Price M N, Goodrich J, et al. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea. ISME J, 2012, 6(3): 610-618.

19 Pruesse E, Quast C, Knittel K, et al. SILVA: a comprehensive online resource for quality checked and aligned ribosomal RNA sequence data compatible with ARB. Nucleic Acids Res, 2007, 35(21): 7188-7196.

20 Yarza P, Richter M, Peplies J, et al. The all-species living Tree project: a 16S rRNA-based phylogenetic tree of all sequenced type strains. Syst Appl Microbiol, 2008, 31(4): 241-250.

21 Mou X, Sun S, Edwards R A, et al. Bacterial carbon processing by generalist species in the coastal ocean. Nature, 2008, 451(7179): 708-711.

22 Warnecke F, Luginbühl P, Ivanova N, et al. Metagenomic and functional analysis of hindgut microbiota of a wood-feeding higher termite. Nature, 2007, 450(7169): 560-565.

23 Schloss P D, Westcott S L, Ryabin T, et al. Introducing mothur: open-source, platform-independent, community-supported software for describing and comparing microbial communities. Appl Environ Microbiol, 2009, 75(23): 7537-7541.

24 Zhou Q, Su X, Jing G, et al. Meta-QC-Chain: comprehensive and fast quality control method for metagenomic data. Genomics Proteomics Bioinformatics, 2014, 12(1): 52-56.

25 Zhou Q, Su X, Wang A, et al. QC-Chain: fast and holistic quality control method for next-generation sequencing data. Plos One, 2013, 8(4): e60234.

26 Finotello F, Mastrorilli E, Di Camillo B. Measuring the diversity of the human microbiota with targeted next-generation sequencing. Brief Bioinform, 2016.

27 Huson D H, Auch A F, Qi J, et al. MEGAN analysis of metagenomic data. Genome Res, 2007, 17(3): 377-386.

28 Caporaso J G, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat Methods, 2010, 7(5): 335-336.

29 Su X, Xu J, Ning K. Parallel-META: efficient metagenomic data analysis based on high-performance computation. BMC Systems Biology, 2012, 6(Suppl 1): S16.

30 Skinnider M A, Dejong C A, Rees P N, et al. Genomes to natural products PRediction Informatics for Secondary Metabolomes (PRISM). Nucleic acids research, 2015, 43(20): 9645-9662.

31 Dejong C A, Chen G M, Li H, et al. Polyketide andnonribosomal peptide retro-biosynthesis and global gene cluster matching. Nature chemical biology, 2016, 12(12): 1007-1014.

32 Klementz D, Doring K, Lucas X, et al. StreptomeDB 2.0--an extended resource of natural products produced by streptomycetes. Nucleic acids research, 2016, 44(D1): D509-514.

33 Blin K, Medema M H, Kottmann R, et al. The antiSMASH database, a comprehensive database of microbial secondary metabolite biosynthetic gene clusters. Nucleic Acids Res, 2017, 45(D1): D555-D559.

34 Placzek S, Schomburg I, Chang A, et al. BRENDA in 2017: new perspectives and new tools in BRENDA. Nucleic Acids Res, 2017, 45(D1): D380-D388.

35 Morgat A, Lombardot T, Axelsen K B, et al. Updates in Rhea - an expert curated resource of biochemical reactions. Nucleic Acids Res, 2017, 45(D1): D415-D418.

36 Kanehisa M, Furumichi M, Tanabe M, et al. KEGG: new perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs. Nucleic Acids Res, 2017, 45(D1): D353-D361.

37 Hu Q N, Deng Z, Hu H, et al. RxnFinder: biochemical reaction search engines using molecular structures, molecular fragments and reaction similarity. Bioinformatics, 2011, 27(17): 2465-2467.

38 Hatzimanikatis V, Li C, Ionita J A, et al. Exploring the diversity of complex metabolic networks. Bioinformatics, 2005, 21(8): 1603-1609.

39 Moriya Y, Shigemizu D, Hattori M, et al. PathPred: an enzymecatalyzed metabolic pathway prediction server. Nucleic Acids Res, 2010, 38(Web Server issue): W138-143.

40 Pitkanen E, Jouhten P, Rousu J. Inferring branching pathways in genome-scale metabolic networks. BMC Syst Biol, 2009, 3: 103.

41 Tu W, Zhang H, Liu J, et al. BioSynther: a customized biosynthetic potential explorer. Bioinformatics, 2016, 32(3): 472-473.

42 King Z A, Lloyd C J, Feist A M, et al. Next-generation genomescale models for metabolic engineering. Curr Opin Biotechnol, 2015, 35: 23-29.

43 Chou C H, Chang W C, Chiu C M, et al. FMM: a web server for metabolic pathway reconstruction and comparative analysis. Nucleic Acids Res, 2009, 37(Web Server issue): W129-134.

44 Rahman S A, Advani P, Schunk R, et al. Metabolic pathway analysis web service (Pathway Hunter Tool at CUBIC). Bioinformatics, 2005, 21(7): 1189-1193.

45 Kuwahara H, Alazmi M, Cui X, et al. MRE: a web tool to suggest foreign enzymes for the biosynthesis pathway design with competing endogenous reactions in mind. Nucleic Acids Res, 2016, 44(W1): W217-225.

46 Thiele I, Palsson B O. A protocol for generating a high-quality genome-scale metabolic reconstruction. Nat Protoc, 2010, 5(1): 93-121.

47 Narihiro T, Sekiguchi Y. Microbial communities in anaerobic digestion processes for waste and wastewater treatment: a microbiological update. Current opinion in biotechnology, 2007, 18(3): 273-278.

48 Tong X, Xu H, Zou L, et al. High diversity of airborne fungi in the hospital environment as revealed by meta-sequencing-based microbiome analysis. Sci Rep, 2017, 7: 39606.

49 Tringe S G, Zhang T, Liu X, et al. The airborne metagenome in an indoor urban environment. Plos one, 2008, 3(4): e1862.

50 Gupta R, Beg Q K, Lorenz P. Bacterial alkaline proteases: molecular approaches and industrial applications. Appl Microbiol Biotechnol, 2002, 59(1): 15-32.

51 Cephas K D, Kim J, Mathai R A, et al. Comparative analysis of salivary bacterial microbiome diversity in edentulous infants and their mothers or primary care givers using pyrosequencing. Plos one, 2011, 6(8): e23503.

52 Yang F, Zeng X, Ning K, et al. Saliva microbiomes distinguish caries-active from healthy human populations. The ISMEJournal, 2012, 6(1): 1-10.

53 Jumpertz R, Le D S, Turnbaugh P J, et al. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. The American Journal of Clinical nutrition, 2011, 94(1): 58-65.

54 Kong H H. Skin microbiome: genomics-based insights into the diversity and role of skin microbes. Trends Mol Med, 2011, 17(6): 320-328.

55 Vasudevan D, Richter H, Angenent L T. Upgrading dilute ethanol from syngas fermentation to n-caproate with reactor microbiomes. Bioresour Technol, 2014, 151: 378-382.

56 Shi W, Moon C D, Leahy S C, et al. Methane yield phenotypes linked to differential gene expression in the sheep rumen microbiome. Genome Res, 2014, 24(9): 1517-1525.

張國慶 中科院上海生命科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心副主任，研究員。主要研究領(lǐng)域包括：生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫與知識庫。長期致力于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、大型人群隊列、個性化藥物研發(fā)、微生物組與合成生物學(xué)等領(lǐng)域的組學(xué)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的整合與挖掘。E-mail: gqzhang@picb.ac.cn

Zhang Guoqing Vice director and principal investigator of Bio-Med Big Data Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences of Chinese Academy of Sciences. Zhang’s main research interest is bioinformatics database and knowledge base, focusing on the integration and mining of omics data, literature data and clinical data in the fields, such as precision medicine, large population cohort, the development of personalized drug, microbiome and synthetic biology etc. E-mail: gqzhang@picb.ac.cn

趙國屏 男，中科院院士，中科院上海生命科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心首席科學(xué)家，植物生理生態(tài)所研究員，國家人類基因組南方研究中心執(zhí)行主任，兼任中國微生物學(xué)會和生物工程學(xué)會理事會顧問。研究微生物代謝調(diào)控以及酶的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系與反應(yīng)機理，開發(fā)相應(yīng)的微生物和蛋白質(zhì)工程生物技術(shù)。E-mail:gpzhao@sibs.ac.cn

Zhao Guoping Male, Academician of Chinese Academy of Sciences, chief scientist of Bio-Med Big Data Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences of Chinese Academy of Sciences,professor of Institute of Plant Physiology and Ecology, executive director of the Chinese National Human Genome Center at Shanghai (CHGCS).Zhao is also counsellor to the Board of Chinese Society for Microbiology and Chinese Society of Biotechnology, and Shanghai Society for Microbiology. Zhao has been working on the structure function relationship and reaction mechanisms of microbial enzymes. Based on these studies, he is also interested in developing microbial and/or protein engineering technology for industrial application of these enzymes. E-mail:gpzhao@sibs.ac.cn

Development of Comprehensive Microbiome Big Data Warehouse/Center for Long-term Scientific Impact

Zhang Guoqing1Ning Kang2Zhi Xiaoyang3Liu Wan4Xu Ping5Zhou Haokui6Hu Qiannan1Zhao Guoping1
（1 Bio-Med Big Data Center, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; 2 The School of Life Science and Technology, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430074, China; 3 Yunnan Institute of Microbiology, Yunnan University, Kunming 650091, China; 4 Shanghai Center for Bioinformation Technology, Shanghai 201203, China; 5 Shanghai Information Center for Life Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; 6 Center for Synthetic Biology Engineering Research, Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Shenzhen 518055, China）

It was the scientific concept and related technology of metagenomics that initiated the microbiome research. These microbiome research projects conducted globally have led to the acquisition huge amount of data and data sets of microbial genomes related to human health, animals, plants and environments. Consequently, various kinds of microbiome databases and analytical platforms are booming. However, besides the designed specific project-oriented status for some of the databases, most of the current microbiome data platforms merely focus on the development of reference data catalog and metagenome data sets, and mainly support the studies of"molecular ecology"aspect of microbiomes and/or the metagenome of a specific biotype. Thus, commonly expected applications in data integration-dependent megaanalysis, genomic information-based microbial taxonomy or comprehensive functional bioparts mining are largely hindered by lacking of proper data resources or sophisticated bioinformaticians capable of handling the complicated tasks.In this review, we introduce the concept of Microbiophylome, which is the sum of all microbes and member organisms of all kinds of microbiota with their genetic and multiple lifeomics information as well as their related biological structural/functional information. Comparing to the conventional Microbiome, which is the sum of all member microbes of various microbiota in a special ecological biotype with their genetic, mainly metagenome information and related biological function, Microbiophylome emphasizes the total information of every individual taxon of the whole microbial world. In other words, with respect to microbiology as an academic discipline, Microbiophylome is concerned more about the α-phase (taxonomy) and β-phase (phylogeny) of microbial biology while Microbiome is concerned more about the γ-phase (ecology), employing the knowledge of αand β-phases. With the integration of the concepts of Microbiome and Microbiophylome, we suggest to establish a comprehensive microbiome data warehouse as a hub to integrate the data of microbial taxonomy, evolution and ecology as well as their related omics research. Via furtherintegration of the data of basic research in life science and systems and synthetic biology, this data warehouse will support the development of comprehensive and QA/QC controlled reference databases, high quality standards-guided assembly and annotation and state of the art tools for data integration, searching, shared analysis and deep mining to facilitate future academic research and biotechnology R&D activities in microbiology and related fields. In addition, providing high-quality data standard and data SOPs for safe data integration and sharing, this data warehouse will be attractive for further systematic collection of meta-data of large-scale international projects. We have started this effort aiming at the eventual establishment of a microbiome big data center with complete and integrative data storage, safe and efficiency-guaranteed data management as well as comprehensive and user-friendly data service functions.

microbiome, microbiophylome, classification, ecology, synthetic biology

*資助項目：國家高技術(shù)發(fā)展“863”項目計劃（2014AA021502、2015AA02 0108），國家重點研發(fā)計劃（2016Y FC0901904、2016YFC09016 04）

** 通訊作者

修改稿收到日期：2017年3月1日