基質(zhì)金屬蛋白酶-9在腹主動(dòng)脈瘤中的研究進(jìn)展*

劉凡運(yùn),唐 博 綜述,孫建明 校審

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腹壁血管外科 400010)

·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.04.041

基質(zhì)金屬蛋白酶-9在腹主動(dòng)脈瘤中的研究進(jìn)展*

劉凡運(yùn),唐 博 綜述,孫建明△校審

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腹壁血管外科 400010)

主動(dòng)脈瘤, 腹;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;強(qiáng)力霉素

腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的腹主動(dòng)脈局限性擴(kuò)張性疾病，其定義為腎下腹主動(dòng)脈直徑大于或等于3 cm，主動(dòng)脈直徑大于正常直徑50% 以上的主動(dòng)脈疾病[1]。眾多數(shù)據(jù)顯示，該病在美國(guó)65歲以上人群的患病率為8%,每年死亡人數(shù)高達(dá)15 000人，占疾病死因的第13位[2]，其中AAA破裂造成的病死率高達(dá)70%[3]。AAA形成的原因主要包括炎性反應(yīng)、生物化學(xué)、解剖異常、血流動(dòng)力變化等,以細(xì)胞外基質(zhì)重塑為主要病理改變，具體為：中層彈力纖維缺損、平滑肌細(xì)胞(SMC)凋亡，繼而淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及新生血管形成[4]。因此，參與降解彈力蛋白和膠原蛋白的細(xì)胞外蛋白酶在該病的發(fā)病過(guò)程中起重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)就是一種細(xì)胞外蛋白酶，主要降解膠原蛋白、彈力蛋白、纖維蛋白等多種蛋白酶[5]。因此，MMPs對(duì)主動(dòng)脈中層的彈力蛋白和膠原蛋白的降解作用，在一定程度上促進(jìn)了AAA的形成及發(fā)展。

1 MMPs的特點(diǎn)

MMPs是金屬蛋白酶超家族中的一員，是一種肽鏈內(nèi)切酶，其通過(guò)特異性與細(xì)胞外基質(zhì)成分相結(jié)合而發(fā)揮降解作用，從而參與炎性反應(yīng)、缺血缺氧損傷、心血管和癌癥等病理生理過(guò)程，并且其酶作用依賴(lài)于鋅離子和鈣離子[6]。由于MMPs具有蛋白降解等多種效用，故其在血管重構(gòu)、細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要作用。MMP-9是MMP家族中的重要成員，屬于明膠酶，其主要參與降解明膠、Ⅳ型和Ⅴ型膠原和彈力蛋白，對(duì)蛋白多糖也有一定的降解作用。動(dòng)脈瘤組織中最主要的基質(zhì)金屬蛋白酶為MMP-9，MMP-9主要由巨噬細(xì)胞分泌。動(dòng)脈壁組織受到炎癥等刺激后MMP-9過(guò)量表達(dá)，進(jìn)而造成相應(yīng)部位動(dòng)脈壁中層彈力纖維的破壞，參與AAA的形成。趙平等[7]同時(shí)發(fā)現(xiàn)，MMP-9與AAA繼續(xù)擴(kuò)張和破裂有關(guān)。

2 MMP-9對(duì)AAA的預(yù)測(cè)價(jià)值

Affirul等[8]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9在正常人群的血漿濃度(9.00±1.03)ng/mL明顯低于AAA組(23.94±0.60)ng/mL，從而推論MMP-9對(duì)AAA的形成有一定的作用，可用于預(yù)測(cè)AAA的發(fā)生。同時(shí)Affirul等[8]也發(fā)現(xiàn)MMP-9預(yù)測(cè)AAA的敏感性和特異性分別為60%和64%，故其臨床應(yīng)用亦有一定的局限性。而Moxon等[9]研究提出MMP-9可以作為AAA的潛在標(biāo)志物，因此，MMP-9是否可作為AAA的預(yù)測(cè)指標(biāo)，還得需要更多大型的臨床研究來(lái)證實(shí)。

另一方面，研究顯示AAA患者血漿MMP-9水平還與AAA的直徑增加呈正相關(guān)，血漿MMP-9是AAA發(fā)生破裂的高危因素[10-11]。 趙平等[7]研究顯示MMP-9在非破裂型AAA與破裂型AAA(RAAA)組織中陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.0%和91.7%，破裂型AAA中MMP-9的表達(dá)率明顯高于非破裂型AAA(P=0.045)，且大AAA (>7.0 cm)中MMP-9陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于中(5～7 cm)、小(<5.0 cm)AAA(P=0.01)，提示MMP-9在AAA發(fā)展過(guò)程中也起重要作用，進(jìn)而說(shuō)明抑制動(dòng)脈壁中MMP-9的活性可能有助于延緩AAA的發(fā)展。另外，Hinchliffe等[12]也發(fā)現(xiàn)破裂的AAA患者與未破裂的AAA患者相比，MMP-9的水平顯著增高，并且提高M(jìn)MP-9的水平將增加破裂AAA患者的病死率，MMP-9與AAA破裂亦有一定的關(guān)系，因此MMP-9對(duì)AAA的發(fā)展、發(fā)生破裂有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。所以MMP-9與AAA的破裂有關(guān)，同時(shí)也可作為預(yù)測(cè)AAA的發(fā)展及預(yù)后的指標(biāo)。

3 MMP-9在腔內(nèi)隔絕術(shù)后發(fā)現(xiàn)內(nèi)漏的應(yīng)用價(jià)值

內(nèi)漏是AAA腔內(nèi)修復(fù)術(shù)術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，早期國(guó)外學(xué)者[12]及我國(guó)學(xué)者陳中建等[13]研究證實(shí)血漿MMP-9可以幫助識(shí)別內(nèi)漏。且2012年Hellenthal等[14]研究以37例AAA患者為研究對(duì)象，得到同樣結(jié)論，發(fā)現(xiàn)MMP-9診斷內(nèi)漏的靈敏度為100%，特異度為96%，表明MMP-9對(duì)AAA腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后內(nèi)漏具有良好的診斷價(jià)值。因此，在臨床上，對(duì)于AAA腔內(nèi)隔絕術(shù)患者，可常規(guī)監(jiān)測(cè)MMP-9水平，若較術(shù)前未顯著降低，提示有內(nèi)漏可能，應(yīng)及時(shí)檢查以便早期明確，及早處理。

4 MMP-9抑制劑的治療價(jià)值

研究顯示臨床患者給予MMP-9抑制劑可以通過(guò)減輕炎癥抑制AAA病變的形成[15]。各種四環(huán)素類(lèi)及其合成物已被證實(shí)為MMP-9的抑制劑[16]。強(qiáng)力霉素是長(zhǎng)效四環(huán)素類(lèi)抗菌素，強(qiáng)力霉素是一種非選擇性MMP抑制劑，對(duì)MMP-9含鋅離子的催化區(qū)有直接的抑制作用，使MMP-9不能水解前肽區(qū),使MMP-9處于失活狀態(tài)。許多研究報(bào)道證實(shí)強(qiáng)力霉素對(duì)MMP-9有抑制作用[17]。除此之外，強(qiáng)力霉素還可抑制巨噬細(xì)胞分泌MMP-9，同時(shí)也能夠使腹主動(dòng)脈壁中的中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少[15]，間接減少促炎細(xì)胞因子、MMP-2和MMP-9,減輕這些炎癥因子對(duì)血管壁的損傷[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)強(qiáng)力霉素能夠有效地抑制AAA形成[19]。在馬凡綜合征小鼠模型還證實(shí)強(qiáng)力霉素可延遲AAA的破裂[20]。Hackmann等[21]選取44個(gè)行腔內(nèi)修復(fù)患者進(jìn)行研究，分別予以安慰劑與100 mg的 強(qiáng)力霉素2次/d,結(jié)果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)力霉素組中的MMP-9水平明顯下降，而安慰劑組無(wú)明顯變化。強(qiáng)力霉素在臨床上有望成為穩(wěn)定AAA的一線治療藥物[22]。目前對(duì)于強(qiáng)力霉素用于治療AAA的大型臨床試驗(yàn)將在2017年6月完成[19]。若這一研究結(jié)果證實(shí)強(qiáng)力霉素的有效治療效果，則給臨床上非手術(shù)治療AAA提供了重大應(yīng)用價(jià)值。

5 小 結(jié)

AAA是一種嚴(yán)重的血管疾病，其并發(fā)破裂時(shí)病死率極高。MMP-9在AAA發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，多個(gè)研究顯示MMP-9有助于AAA的早期診斷，對(duì)并發(fā)癥的出現(xiàn)亦有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。MMP-9抑制劑不僅可減緩AAA的增大，還可降低AAA 患者手術(shù)治療的需求量和減少不良心血管事件的發(fā)生。MMP-9在AAA發(fā)生發(fā)展的作用及其臨床意義需要更多的大型研究來(lái)證實(shí)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270398)；重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2012-2-053)。 作者簡(jiǎn)介：劉凡運(yùn)(1989-)，在讀碩士，主要從事周?chē)芊矫娴呐R床研究?！?/p>

，E-mail:jiansunb@126.com。

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