慢性功能性便秘的微生態(tài)治療進(jìn)展

黃林生，高仁元，孔 程，屈 瀟，秦環(huán)龍

慢性功能性便秘的微生態(tài)治療進(jìn)展

黃林生，高仁元，孔 程，屈 瀟，秦環(huán)龍

慢性功能性便秘是一種常見(jiàn)的腸道疾病，目前的治療方法主要為藥物治療。腸道微生態(tài)的深入研究揭示了腸道微生態(tài)紊亂與腸道疾病的相互關(guān)聯(lián)作用，而恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡也逐漸成為疾病治療的一種手段。近幾年腸道微生態(tài)的治療在慢性功能性便秘領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展，口服益生菌以及糞菌移植等治療手段均獲得了良好的效果。本文對(duì)慢性功能性便秘的微生態(tài)治療的研究進(jìn)行初步總結(jié)，為后續(xù)的益生菌種類(lèi)的完善和治療手段的改進(jìn)提供思路。

慢性功能性便秘；益生菌；糞菌移植

隨著人們生活節(jié)奏的加快和飲食結(jié)構(gòu)的改變，慢性功能性便秘已經(jīng)成為一種生活中常見(jiàn)的疾病，且具有多種危害，如加重心腦血管疾病和直腸肛門(mén)疾病病情以及增加大腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)等[1]，目前的藥物治療具有諸多局限性，易引發(fā)并發(fā)癥。隨著慢性功能性便秘與腸道微生態(tài)關(guān)系的研究的深入，慢性功能性便秘的微生態(tài)治療也逐漸成為治療的一個(gè)重要方向。本文就慢性功能性便秘的微生態(tài)治療進(jìn)展作一綜述。

1 慢性功能性便秘的流行病學(xué)、分型和診治

慢性功能性便秘在普通人群中的患病率為5%～20%，隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率逐漸升高，60歲以上人群的患病率可高達(dá)22%[2]。女性患病率高于男性，男女患病率之比為1∶1.22～1∶4.56；農(nóng)村地區(qū)的患病率高于城市[3-5]。慢性功能性便秘可分為慢性傳輸型便秘、排便障礙型便秘、混合型便秘和正常傳輸型便秘[6]。目前慢性功能性便秘診斷依據(jù)的是羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[7]，其具體指征如下。①患者在就診前3個(gè)月出現(xiàn)以下2 種或2 種以上的情況：至少25%的排便感到費(fèi)力；至少25%的排便為干球糞或硬糞；至少25% 的排便有不盡感；至少25%的排便有肛門(mén)直腸梗阻感和（或） 堵塞感；至少25%的排便需手法輔助（如用手指協(xié)助排便、盆底支持）；每周排便少于3次。②在未使用瀉劑的情況下很少能出現(xiàn)稀便。③沒(méi)有達(dá)到腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。④在確診之前至少有6個(gè)月的臨床癥狀。

目前慢性功能性便秘的臨床治療方式主要有以下幾種。①藥物治療：藥物治療對(duì)便秘的臨床癥狀有較好的緩解作用，但不能從病因上治療慢性便秘，特別是蒽醌類(lèi)瀉藥會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸黑腸病的發(fā)生，而黑腸病是大腸癌發(fā)生的早期預(yù)警信號(hào)[8]。②中藥輔助治療：如四磨湯是常見(jiàn)的有效方劑，用于嬰幼兒乳食內(nèi)積，中老年氣滯和食積癥[9]。③生物反饋治療：適用于對(duì)盆底肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)和盆底松弛綜合征導(dǎo)致的出口梗阻型便秘，國(guó)外報(bào)道有效率僅約30%[10]。④手術(shù)治療：如利用環(huán)狀吻合器治療出口梗阻型便秘，經(jīng)肛吻合器直腸切除術(shù)通過(guò)切除冗余的直腸組織以達(dá)到改善直腸功能的目的[11]。⑤微生態(tài)治療：包括微生態(tài)制劑和糞菌移植，微生態(tài)制劑主要包括益生菌、益生元及合生元[12]。糞菌移植是指將健康人的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)處理后全部移植到患者腸道，以重建患者腸道微生態(tài)平衡。

2 腸道微生態(tài)與慢性功能性便秘

人體胃腸道系統(tǒng)中定植著約10萬(wàn)億微生物，與人體所有體細(xì)胞數(shù)量的比約為10∶1[13]。腸道菌群參與一系列人體代謝活動(dòng)，如發(fā)酵未完全利用的能量物質(zhì)、降低腸道pH值、合成維生素和部分激素類(lèi)物質(zhì)、增強(qiáng)腸道免疫功能及抑制腸道內(nèi)病原菌過(guò)度生長(zhǎng)[14]。近期一系列研究顯示，腸道菌群不僅與腸道本身健康有關(guān)，還對(duì)機(jī)體免疫功能、代謝和精神狀態(tài)有潛在影響。目前研究已經(jīng)證實(shí)腸道菌群紊亂與多種疾病有關(guān)，如腸內(nèi)疾病中的大腸癌、便秘、腸易激綜合征、炎癥性腸病以及小兒腹瀉等；腸外疾病中的帕金森病、心血管疾病、肥胖、哮喘以及自身免疫性疾病[15-16]。對(duì)腸道菌群優(yōu)化研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是益生菌和益生元在疾病預(yù)防和治療中有重要作用[17]。

目前研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群和代謝產(chǎn)物的改變可能是便秘的病理生理改變的一個(gè)重要原因。在動(dòng)物便秘模型研究中，Grasa等[18]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗生素處理過(guò)的小鼠的Toll 樣受體會(huì)被激活，從而導(dǎo)致其結(jié)腸部的乙酰膽堿分泌下降，糞便量減少，結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間延長(zhǎng)。在臨床研究中，通過(guò)對(duì)慢性功能性便秘人群的菌群分析也能得出一些相似的結(jié)論。在對(duì)48例慢性傳輸性便秘和48例非慢性傳輸型便秘患者和非便秘人群進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，慢性傳輸性便秘患者的腸道內(nèi)產(chǎn)甲烷梭菌的數(shù)量明顯升高，甲烷等代謝產(chǎn)物在慢性傳輸性便秘患者中含量最高，但甲烷梭菌與甲烷產(chǎn)物只與結(jié)腸傳輸有關(guān)，與排便的頻率和糞便的粘稠程度無(wú)關(guān)[19-20]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲烷能夠促進(jìn)小腸非延續(xù)性收縮運(yùn)動(dòng)，降低小腸傳輸運(yùn)動(dòng)[21]。因此甲烷等代謝產(chǎn)物可能是通過(guò)影響腸道的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)從而影響腸道的生理功能，進(jìn)一步導(dǎo)致便秘的形成。

益生菌能夠與腸道中的致病菌進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)從而降低致病菌的定植和其引起的炎癥反應(yīng)、改變膽汁酸鹽的代謝作用和恢復(fù)腸道正常的發(fā)酵作用[22-24]。常用的益生菌包括雙歧桿菌、腸球菌及乳酸桿菌等。益生元是能夠選擇性地促進(jìn)腸內(nèi)某一特定益生菌生長(zhǎng)和增強(qiáng)其功能的制劑。纖維成分經(jīng)過(guò)腸道菌群的發(fā)酵作用生成短鏈脂肪酸，其具有抗炎和促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的作用[25]。

益生菌對(duì)腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響的主要方式是與病原微生物的相互拮抗及改變腸道的通透性。益生菌與病原微生物競(jìng)爭(zhēng)腸道內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)和潛在的結(jié)合位點(diǎn)，從而能夠阻止病原微生物的生長(zhǎng)和對(duì)人體的侵襲。在體外實(shí)驗(yàn)的研究中，在致病菌的細(xì)胞因子刺激下，腸道的通透性增加，但在乳酸桿菌作用下能夠發(fā)生逆轉(zhuǎn)[26]。植物乳桿菌MB452實(shí)驗(yàn)也顯示了其對(duì)上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)相關(guān)基因的顯著調(diào)控作用[27]。

3 慢性功能性便秘的微生態(tài)治療

3.1 益生菌治療

3.1.1 益生菌治療單純慢性功能性便秘 Ojetti等[28]在對(duì)40例慢性功能性便秘患者使用羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）治療的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)：治療組每周大便次數(shù)平均增加2.60次，在4周治療結(jié)束后治療組大便次數(shù)為每周5.28次，而對(duì)照組大便次數(shù)增加1.00次，治療結(jié)束后為3.89次，糞便的粘稠度在2組間沒(méi)有差別。Wu等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）能夠降低腸道運(yùn)動(dòng)頻率，空腸下降56%，結(jié)腸下降34%，但空腸運(yùn)動(dòng)速度增加171%，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)速度卻下降31%；而羅伊氏乳桿菌能夠增加腸道運(yùn)動(dòng)頻率，空腸增加63%，結(jié)腸增加75%，空腸運(yùn)動(dòng)速度降低57%， 但結(jié)腸運(yùn)動(dòng)速度增加146%。Favretto等[30]的一項(xiàng)乳酸雙歧桿菌（Bifidobacterium lactis）奶酪干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，益生菌干預(yù)組在排便時(shí)的費(fèi)力程度得到改善。Kim等[31]對(duì)30例慢性功能性便秘患者使用VSL#3凍干菌粉袋（含雙岐桿菌、乳酸桿菌和嗜熱鏈球菌）治療發(fā)現(xiàn)，在慢性功能性便秘患者腸道中雙岐桿菌和擬桿菌含量低于正常人群，正常人群在干預(yù)治療后的雙岐桿菌、擬桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量升高，慢性功能性便秘患者在干預(yù)治療后卻不增加，但慢性功能性便秘患者在治療后Bristol大便評(píng)分和每周完全自主排便數(shù)增加，70.0%的患者可自主排便，60.0%的患者大便粘稠以及40.0%患者的腹痛的癥狀得到緩解。但44.4%的患者在臨床癥狀得到改善后1個(gè)月內(nèi)便秘復(fù)發(fā)。Dimidi 等[32]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠使患者腸道傳輸時(shí)間平均減少12.4 h，每周排便的次數(shù)增加1.3次，其中益生菌中的雙岐桿菌對(duì)促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)具有積極的作用，而乳酸桿菌則沒(méi)有此作用，同時(shí)益生菌能夠改善糞便的粘稠程度，乳酸雙歧桿菌起到積極的作用，干酪乳酸桿菌（Lactobacillus casei）卻沒(méi)有此作用。

3.1.2 益生菌治療合并其他疾病的慢性功能性便秘 Barichella等[33]選取120例帕金森病合并慢性功能性便秘的患者，試驗(yàn)組在使用含有益生菌和纖維成分的發(fā)酵乳4周后，完全排便次數(shù)增加明顯超過(guò)對(duì)照組，在第3周和第4周更加明顯。便秘和痔瘡是產(chǎn)褥期婦女常見(jiàn)的并發(fā)癥，Sakai 等[34]在對(duì)40例順產(chǎn)后處于產(chǎn)褥期的婦女使用富含干酪乳酸桿菌的發(fā)酵奶制品干預(yù)6周，干預(yù)組腹部和直腸癥狀的PAC-SYM分量表中，PAC-QOL滿意度分量表得分較高，4例患者患有痔瘡，6周后癥狀消失，對(duì)照組4例痔瘡患者在后續(xù)的6周無(wú)變化。造成上述現(xiàn)象的可能原因推測(cè)為含有益生菌的制品能夠使患者形成良好的排便習(xí)慣，緩解便秘的臨床癥狀，使痔瘡在發(fā)病早期就能得到控制和恢復(fù)，從而使婦女產(chǎn)褥期的痔瘡發(fā)病率下降，得到良好的預(yù)后。

3.1.3 不同加工方法的益生菌制劑治療慢性功能性便秘 益生菌制劑的加工方法同樣對(duì)治療的結(jié)果有影響。Yeun等[35]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中觀察蛋白質(zhì)和多糖包裹保護(hù)對(duì)益生菌制劑作用效果的影響，干預(yù)2周后有包裹保護(hù)的益生菌組在改善患者的排便費(fèi)力、改善肛門(mén)堵塞感、增加每周排便次數(shù)方面具有明顯作用，治療后的腸道內(nèi)補(bǔ)充的益生菌種類(lèi)和菌群的豐度得到明顯增加。

目前益生菌在臨床上的應(yīng)用主要成分是雙歧桿菌和乳酸桿菌，但是在臨床應(yīng)用的效果仍然缺乏有效的證據(jù)，主要原因是臨床實(shí)踐中益生菌多作為食品來(lái)使用，而沒(méi)有嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和藥品實(shí)驗(yàn)水準(zhǔn)的設(shè)計(jì)要求。在慢性功能性便秘的益生菌臨床治療試驗(yàn)中，慢性功能性便秘患者的臨床癥狀和腸道菌群都得到了改善。但是在停止補(bǔ)充益生菌后，這種改變并不能維持，甚至?xí)⒓聪?。另外在嬰幼兒的益生菌治療方面更須?jǐn)慎，由于腸道菌群存在可變性，某種特定的細(xì)菌在占據(jù)腸道優(yōu)勢(shì)定植后，會(huì)對(duì)腸道甚至腸外器官產(chǎn)生持續(xù)的影響。

3.2 糞菌移植治療慢性功能性便秘 糞菌移植是將健康人糞便經(jīng)過(guò)特殊處理后移植到患者胃腸道內(nèi)，使患者重建具有正常功能的腸道菌群[36]。糞菌移植在中國(guó)應(yīng)用的記錄要追溯到《肘后備急方》和明朝的《本草綱目》[37]。西方最早報(bào)道于1958年，Eiseman等[38]率先用糞便移植療法成功治療4例用抗生素治療無(wú)效的偽膜性腸炎患者，3例完全康復(fù)。2012年，Brandt等[39]研究發(fā)現(xiàn)糞便移植治療艱難梭菌感染總治愈率達(dá)到98%，而且91%患者通過(guò)1次移植即可治愈，效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的抗生素治療。糞菌移植操作方法也在得到不斷改進(jìn)，一項(xiàng)研究顯示受過(guò)培訓(xùn)的患者在家中可進(jìn)行糞菌移植灌腸操作[40]。糞菌移植的治療方法也由單一的懸液灌腸變成了冷凍糞便膠囊口服，在最近的報(bào)道中，通過(guò)口服膠囊的方法也取得了成功[41]，對(duì)糞菌移植的進(jìn)一步推廣十分有益。

Ge等[42]在對(duì)21例慢性傳輸型便秘的患者進(jìn)行連續(xù)3 d的糞菌移植治療后，再進(jìn)行連續(xù)4周的可溶性膳食纖維維持治療。在隨訪中發(fā)現(xiàn)第4周和12周臨床緩解率分別達(dá)到71.4%和42.9%，臨床改善率分別達(dá)到76.2%和66.7%；經(jīng)過(guò)治療后，患者的排便次數(shù)由平均每周1.7次增加到每周4.8次，排便的粘稠度也得到改善，大便的結(jié)腸傳輸時(shí)間由81.9 h降低至 53.5 h。在整個(gè)過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良事件，不良反應(yīng)有腹瀉（9.5%）、腹痛（14.3%）、排氣障礙（61.9%）、嘔吐（9.5%）、腹脹（23.8%）、惡心（28.6%）和喉部刺激癥狀（47.6%）。Tian等[43]在對(duì)24例慢性結(jié)腸傳輸型便秘的患者進(jìn)行3 d的鼻胃管灌注法糞菌移植后，在第12周觀察到臨床效果得到提高和緩解的比例穩(wěn)定在50.0%和37.5%，每周排便次數(shù)增加了1.8次（治療前為4.1次），排便的粘稠度也得到改善，Wexner便秘評(píng)分由治療前的基線14.1降至9.8（1周后）再降到7.5（12周后），在過(guò)程中發(fā)現(xiàn)6例出現(xiàn)中度呼吸困難，8例因?yàn)椴骞艹霈F(xiàn)言語(yǔ)障礙，18例出現(xiàn)排氣障礙，還有少數(shù)幾例出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉的癥狀。李寧等[44]在對(duì)15例慢性傳輸型便秘患者進(jìn)行糞菌膠囊治療后第12周發(fā)現(xiàn)患者每周自主排便次數(shù)明顯增加，Wexner便秘評(píng)分顯著下降，GIQLI 評(píng)分明顯增高。在第12 周，6 例患者獲得臨床治愈，8 例患者獲得臨床緩解，患者在治療期間及12周隨訪期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，4 例患者口服膠囊期間出現(xiàn)輕度腹瀉，5 例患者出現(xiàn)排氣增多，隨訪至第2 周時(shí)上述癥狀消失；另有3 例患者有間斷輕度腹痛，隨訪至第4 周時(shí)上述癥狀消失，糞便常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。目前慢性功能性便秘經(jīng)過(guò)糞菌移植治療仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，從目前應(yīng)用的臨床水平來(lái)看，糞菌移植后部分患者會(huì)出現(xiàn)便秘、腹瀉、腹痛及腹脹等一系列腸道過(guò)敏性反應(yīng)，但癥狀多數(shù)會(huì)在48 h后消失[45]。對(duì)糞菌移植治療安全性的評(píng)價(jià)主要是通過(guò)臨床癥狀的觀察，在試驗(yàn)中患者幾乎都出現(xiàn)了短暫的不耐受，但多數(shù)都在可耐受范圍，而且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)逐漸消失，沒(méi)有對(duì)患者造成不良影響，從目前的觀察來(lái)看，糞菌移植是安全可靠的。

4 展 望

微生態(tài)治療在慢性功能性便秘的治療中尚處于起步階段，腸道菌群本身種類(lèi)繁多，相互之間的作用十分復(fù)雜，而且受遺傳、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣以及疾病等多方面因素的影響，個(gè)體差異性較大，為進(jìn)一步研究帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。目前研究的方法多是通過(guò)對(duì)慢性功能性便秘人群的腸道菌群分析，找出其與正常人群存在的差異，并對(duì)慢性功能性便秘患者補(bǔ)充缺少的有益菌。但目前臨床研究中都是對(duì)便秘患者進(jìn)行單種菌或幾種菌進(jìn)行補(bǔ)充。由于腸道內(nèi)的菌群相互作用，相互影響，補(bǔ)充單一的菌種不能使腸道微生態(tài)發(fā)生較大的改變，從而達(dá)不到效果，而且腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物對(duì)慢性功能性便秘的影響也是不容忽視的，因?yàn)榇x產(chǎn)物的研究是尋找菌群與宿主之間相互作用的重要橋梁。糞菌移植是目前微生態(tài)治療中效果最為明顯的治療方法，隨著移植技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化，糞便內(nèi)病原體檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，以及移植的觀念逐漸被大眾接受，糞菌移植未來(lái)可能是取代藥物治療的一個(gè)重要方法。

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（2017-05-20收稿 2017-06-03修回）

（本文編輯 張?jiān)戚x）

Advance of microecological treatment in chronic functional constipation

HUANG Lin-sheng, GAO Ren-yuan, KONG Cheng, QU-Xiao, QIN Huan-long*
Department of General Surgery, Shanghai Tenth People’s Hospital Clinical College of Anhui Medical University, Shanghai 200072, China *Corresponding author, E-mail: qinhuanlong@126.com

Chronic functional constipation (CFC) is a common intestinal disease with its main therapeutical modality based on pharmacotherapy. With development of microecology, increasing studies have proved that intestinal microecology dysbiosis is involved in the pathogenesis of various intestinal diseases. This suggests recovering microecology balance is a promising therapeutical strategy for these diseases. Recently, encouraging clinical efficacy has been witnessed in the microecological treatment for CFC, particularly in probiotic administration and fecal microbiota transplantation. This review gives a brief introduction for the current advances and deficiencies in the CFC microecological treatment and provids crucial theoretical supports for further improvement in CFC management and invention for novel microecological drugs.

chronic functional constipation; probiotics; fecal microbiota transplantation

R37；R363

A

1007-8134(2017)03-0151-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.007

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81230057）

200072 上海，安徽醫(yī)科大學(xué)上海十院臨床學(xué)院普外科（黃林生、秦環(huán)龍）；同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院普外科（黃林生、高仁元、孔程、屈瀟、秦環(huán)龍）

秦環(huán)龍，E-mail： qinhuanlong@126.com