卵巢上皮性交界性腫瘤的診療、預后及術后妊娠的研究進展

胡雪穎 張英姿

卵巢上皮性交界性腫瘤（borderline ovarytumours，BOTs）是一種低度惡性潛能、性質介于良惡性之間的腫瘤，早在1929年，Toylar提出了類似名稱，1973年WHO正式采用此種分類，以將有無間質浸潤作為區(qū)別交界性腫瘤及癌的要點，使其成為獨立良惡性腫瘤之外的類型。BOTs好發(fā)于生育年齡，發(fā)病年齡較浸潤癌早10年，更傾向于育齡期婦女［1］，臨床上常表現(xiàn)為生長緩慢、轉移率低、復發(fā)遲。發(fā)病可能與激素有關，在BOT中，以漿液性及黏液性最多見，二者合計可達到 95%［2］，其中漿液性（serous borderline ovary tumour，SBT）占50% ～65%，黏液性（mucious borderline ovary tumour，MBT）占35%～46%，其余如子宮內膜樣、透明細胞樣等均少見。治療方法以手術為主，預后較好，部分患者輔以化療，但目前為止化療的療效并不能完全確定。本文就卵巢上皮性交界性腫瘤的診斷、治療及預后進行深入探討。

一、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）的診斷

1．臨床表現(xiàn)：BOTs常無特征性臨床表現(xiàn)，首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為下腹部疼痛或腹脹，也可因增大的卵巢腫物出現(xiàn)尿頻、便秘等壓迫癥狀，若有腫瘤破裂，可有急腹癥表現(xiàn)。

2．影像學檢查：超聲、CT、MRI對卵巢腫瘤的診斷及鑒別有一定意義，其中超聲敏感度較高。有研究指出，當囊性包塊內含有的乳頭為陰道超聲灰階的唯一異常表現(xiàn)、彩色多普勒提示包塊的血流阻力指數(shù)（RI）較低（p＜050）時應疑為BOTs［34］，且有研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的無限制生長是主要由于其內新生血管的形成，同時應用超聲血管造影可明確腫瘤內部血液循環(huán)分布，為腫瘤的診斷提供了新的思路［5］。CT、MRI敏感性及特異性并不優(yōu)于超聲，且價格較為昂貴，多用于判斷年輕患者手術能否保留生育功能。

目前，PET CT已應用于各學科腫瘤的檢查，尤其是在腫瘤淋巴結轉移方面有獨特的優(yōu)勢。有學者認為，PET CT是檢測卵巢惡性腫瘤術后復發(fā)及轉移最準確的影像學檢查方式［6］，已有不少學者研究PET CT對于婦科腫瘤的診斷價值［79］，但是對于 BOTs的相關研究較罕見，BOTs淋巴結轉移較少見，PET CT對BOTs的診斷是否有推廣價值，還需進一步研究探討。

3．腫瘤標記物測定：常用于卵巢上皮性腫瘤檢查的標記物有CA125、CA199及CEA。CA125是目前常應用于檢測卵巢癌的腫瘤標記物，而在交界性腫瘤中則報道不一。Gotlieb等［10］研究發(fā)現(xiàn)漿液性腫瘤中CA125的陽性表達率及平均水平均明顯高于黏液性腫瘤；CA199及CEA則多表達于黏液性腫瘤；因CEA陽性率較低，適用于組織學類型的鑒別［11］。

4．病理診斷：BOTs的術前診斷常不能明確診斷，需要病理學的支持。術中診斷則需依靠冰凍切片病理檢查，最終診斷依靠石蠟切片病理檢查。但有時術中診斷于術后診斷并不相同，如有一小部分會在術后診斷為卵巢癌，這可能與術中冰凍切片取材不足或閱片者經驗不足有關，也有可能與腫瘤本身性質有關，因此，術中冰凍應盡量切取乳頭、破口處及實質性成分［12］。其中有無破壞性的間質浸潤是區(qū)別交界性腫瘤與浸潤性癌的重要標準。

漿液性卵巢上皮性交界性腫瘤（SBT），常為雙側，分為囊內型和囊外生長型，囊外生長型?？砂榘l(fā)盆腹腔的多發(fā)瘤灶。組織學分型包括經典型和微乳頭型，經典型較多見，微乳頭型僅占5%～10%。1990年Bell等提出了微浸潤的概念，10%～15%的S BOT伴有微浸潤?，F(xiàn)在認為單一浸潤灶的直徑小于等于5 mm為微浸潤的診斷標準，有微浸潤者卵巢外種植及治療后復發(fā)概率要高于無微浸潤者［13］。20%～45%的患者在診斷時已有卵巢外腹膜的種植，其中60%～85%為非浸潤性種植，預后較好；其余少數(shù)的浸潤性種植提示其生物學行為相當于分化較好的漿液性卵巢癌，是提示不良預后的一個因素。

黏液性卵巢上皮性交界性腫瘤（MBT）分為腸型（IMBT）和米勒管黏液性（MMBT），腸型常為單側，腫瘤體積較大，可發(fā)展為腸型黏液癌，與IMBT區(qū)別在于間質浸潤是否超過5mm。MMBT多為雙側，腫瘤常為囊實性，約20%伴有腹膜種植及淋巴結轉移，但大都預后較好［14］。10% ～15%的MBT伴有腹膜假粘液瘤，原發(fā)瘤多位于闌尾或胃腸道，非卵巢；約9%的MBT伴有微浸潤，但文獻報道MBT伴有微浸潤并不影響患者預后［15］。

二、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）的治療

手術治療是BOTs的基本治療方法，治療原則于卵巢癌相同。手術主要分為兩大類，一類是全面分期手術，即根治性手術；另一類是保留生育功能的保守手術。由于BOTs多發(fā)病于育齡期婦女，要求行保守手術的患者越來越多，但保守手術的可行性、手術范圍的大小、術后是否行輔助化療及術后妊娠率如何仍存在爭議，具體的手術實施應綜合考慮各方面因素，選擇最佳手術方案。對于是否行輔助化療，目前仍存在較大爭議。

1．全面分期手術：一般對于無生育要求的Ⅱ期及以上患者可行全面分期手術。包括留取腹水或腹腔沖洗液行細胞學檢查、全面探查全部腹膜和腹腔臟器表面、活檢或切除所有可疑病灶、隨機多處腹膜活檢、全子宮加雙附件切除、大網膜切除，對于MBT還應同時切除闌尾。至于是否常規(guī)行淋巴結切除手術，多數(shù)專家持否定意見［16］，雖然全面的淋巴結切除有助于腫瘤的分期，但對患者的預后并無積極意義，建議只有在有浸潤性種植、發(fā)現(xiàn)增大淋巴結及存在不良預后因素時進行淋巴結切除手術。

2．保留生育功能的保守手術：保留生育功能的保守手術即為至少保留患者的一側附件。目前普遍認為Ⅰ期無浸潤性種植的患者行保守手術是安全可行的。研究發(fā)現(xiàn)，單純的腫瘤切除復發(fā)率較附件切除明顯增高，因此建議保守手術首選單側附件切除［17］。但對于為雙側性腫瘤、患者曾經已切除一側附件但存在較多的正常卵巢組織及腫瘤易于剔除干凈的情況下，可行單純腫瘤切除。保守手術術后復發(fā)率較全面分期手術高，但多項研究表明兩者遠期生存率并無差異。因BOTs術后復發(fā)進展為浸潤性癌的患者非常罕見［18］，若復發(fā)病灶比較局限，也可再次行保守手術，但需密切隨訪。

3．腹腔鏡手術：腹腔鏡手術目前廣泛應用于婦科手術，對于卵巢腫瘤的手術應用也日趨完善。但腹腔鏡手術中發(fā)生腫瘤破裂的概率要遠高于開腹手術，雖然腫瘤破裂是否影響患者的無瘤生存期及生存率現(xiàn)尚不明確，術中還是應盡量避免腫瘤破裂的發(fā)生。腹腔鏡治療BOTs值得關注的另一方面就是是否發(fā)生穿刺孔轉移。在卵巢癌的治療中，已有部分研究表示發(fā)生穿刺孔轉移的概率非常低，且與未發(fā)生穿刺孔轉移的患者相比生存率并無差異［19］，但仍需要進行大量相關性研究驗證。在BOTs的治療領域中該研究較少。綜合考慮，腹腔鏡手術適用于分期較早、腫瘤體積較小且包膜完整的患者。

4．輔助化療：BOTs發(fā)展緩慢、術后復發(fā)概率低、預后好，目前輔助化療效果不明確，是否進行輔助化療存在較大爭議。有臨床研究表明術后給予輔助化療不僅不能減少復發(fā)率及降低死亡率，部分患者反而因過度的化療出現(xiàn)更多并發(fā)癥［20］。有學者建議，對于存在復發(fā)高危因素且身體條件允許的患者可行輔助化療，如年齡大于55周歲，腫瘤巨大，有外生乳頭，腫瘤破裂增加盆腹腔種植轉移幾率，分期較晚如有腹水或腹腔廣泛粘連，多倍體或存在多核異型，CA125等各項腫瘤標記物顯著增高，特殊病理類型如微乳頭、微浸潤、浸潤性種植等［21］。這些因素直接反映了卵巢外種植及術后病灶殘留可能?；煼绞缴细骨换熞獌?yōu)于靜脈化療，主要采用以鉑類為基礎的化療方案，酌情行3～6周期，但腹腔化療易引起廣泛粘連，導致二次手術困難。

三、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）的預后

BOTs手術治療效果好，復發(fā)率低，預后也相對較好，Trimble等［22］報道表示術后10年生存率，Ⅰ期達99%，Ⅱ期98%，Ⅲ期96%，Ⅳ期77%。預后相關因素有初次手術范圍、殘留病灶大小、腫瘤組織學類型、手術分期等，腹膜種植是BOTs的獨立危險因素。對于有復發(fā)高危因素的患者可采用術后輔助化療，并密切隨訪。因為BOTs大部分為遠期復發(fā)，建議至少隨訪10年左右，甚至終身隨訪，同時根據(jù)隨訪結果采取相應處理，有生育要求患者同時給予指導妊娠。

四、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）保守手術后妊娠情況

BOTs常發(fā)病于育齡期婦女，且1／3的患者常合并不孕，因此對于保守手術后妊娠情況比較關注。有學者對BOTs保守手術術后妊娠情況進行分析，妊娠率約為62．5%，自然受孕率較高，同普通人群相似［23］。有學者建議［24］，生育時機的選擇最好避開腫瘤復發(fā)高峰期，可在術后6～12個月內嘗試，也可在度過復發(fā)高峰期之后。此外，手術本身可能發(fā)生的卵巢功能降低、術后粘連或其他因素也會影響生育狀況，引起術后不孕癥的發(fā)生。因此，術后是否采取輔助生育措施及其安全性成為了焦點問題。一項回顧性研究表示，對于早期的BOTs患者進行輔助生育是安全可行的，但對于進展期 BOT患者則需謹慎［25］，Mdhdavi等［26］的研究表明，使用促排卵藥物和BOTs的發(fā)生有關。因此，當BOTs患者合并不孕時，應謹慎選擇及使用相關輔助生育藥物。

另外，用于BOTs的術后化療常用鉑類聯(lián)合紫杉醇，藥物均有細胞毒性，對生長卵子有DNA毒性作用，同時可抑制卵巢功能，降低妊娠率［24］。目前有關BOTs術后化療對于妊娠影響的報道較少見，但卵巢癌術后與此相關的報道均認為除外孕早期，鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療方案對妊娠幾乎沒有不良影響［2728］。因此，是否可以認為當化療的藥效消失后，BOTs患者可以妊娠且無須擔心化療的遠期影響。雖有報道認為停用化療藥物6～12個月后方可妊娠，但目前認為仍需大量相關研究及密切隨訪來驗證。

至于患者完成妊娠后是否行二次根治性的手術并存在什么樣的影響，目前尚無明確報道，應根據(jù)患者意愿及隨訪條件決定。

綜上所述，卵巢上皮性交界性腫瘤的診斷率逐年上升，但預后較好，手術是其主要的治療手段，最好的選擇是行根治性手術，若有生育要求的患者可采取保守手術，并在術后根據(jù)醫(yī)生指導選擇自然妊娠或輔助生育，同時需密切隨訪，包括影像學檢查及血清腫瘤學指標檢測。存在復發(fā)高危因素的患者可根據(jù)具體情況采取術后輔助化療。相信隨著醫(yī)學的發(fā)展，BOTs的診斷及治療會更加的完善。

1 Ren J，Peng Z，Yang K．A clinicopathologic multivariate analysis affecting recurrence of borderline ovarian tumors．Gynecol Oncol，2008，110：162167．

2 Trnovanu MC，Amancei S，Dumitrescu A，et al．Management of borderline ovarian tumors．2013，116：10691075．

3 Wang WZ，Liu XY，Yue Y，et al．Advances in diagnosis and treatment of borderline ovarian tumors．China＇s Maternity and Child Care，2011，26：17471748．

4 Liu LK，Xu J，Yang SQ，et al．Clinical analysis of 23 cases in borderline ovarian tumors．Practical Clinical Medicine，2013，14：7374．

5 Tian M，Yang T，Min HE．Value of Contrast Enhanced Ultrasound in the Diagnosis of Ovarian Lesions．J Pract Obstet Gynecol，2011，27：458460．

6 陳薈竹，王夢甜，等．卵巢惡性腫瘤的影像學診斷進展．中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2015，11：9094．

7 Kitajima K，Suzuki K，Senda M，et al．FDG PET／CT for diagnosis of primary ovarian cancer．Nucl Med Commun，2011，32：549553．

8 Kitajima K，Murakami K，Sakamoto S，et al．Present and future of FDG PET／CT in ovarian cancer．Ann Nucl Med，2011，25：155164．

9 Antunovic L，Cimitan M，Borsatti E，et al．Revisiting the clinical value of18F FDG PET／CT in detection of recurrent epithelial ovarian carcinomas．Clin Nucl Med，2012，37：e184e188．

10 Gotlieb WH，Sorino D，Achiron R，et al．CA125 measurement and ultrasonography in borderling tumors of the ovary．Am J Obstet Gynecol，2000，183：541546．

11 Alanbay I，Akturk E，Coksuer H，et al．Comparison of risk of malignancy index（RMI），CA125，CA 199，ultrasound score，and menopausal status in borderline ovarian tumor．Gynecol Endocrinol，2012，28：478482．

12 梁旭東，曾浩霞，李藝，等．卵巢交界性上皮性腫瘤臨床分析．中國婦產科臨床雜志，2010，11：406409．

13 劉婭，楊興升，劉培淑，等．92例卵巢交界性腫瘤患者的臨床病例分析．山東大學，2015．

14 TropéCG，Kaern J，Davidson B，et al．Borderline ovarian tumors．Best Practice＆Research Clin Obstet Gynecol，2012，26：325336．

15 Leeuwen FEV，Klip HWA J，Mooij TM，et al．Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort．Hum Reprod，2011，26：34563465．

16 Song T．Oncologic and reproductive outcomes of cystectomy compared with oophorectomy as treatment for borderline ovarian tumor．Gynecol Oncol，2011，26：20082014．

17 Tsai HW，Ko CC，Yeh CC，et al．Unilateral salpingo oophorectomy as fertility sparing surgery for borderline ovarian tumors．J Chin Med Assoc，2011，74：250254．

18 Tsui KH，Wang PH．Borderline ovarian tumor and future fertility．J Chin Med Assoc，2011，74：241242．

19 Cho JE，Liu C，Gossner G，et al．Laparoscopy and gynecologic oncology．Clin Obstet Gynecol，2009，52：313326．

20 李華，洛若愚．手術聯(lián)合化療治療交界性卵巢腫瘤的臨床研究．疑難病雜志，2013，12：287289．

21 Leary A，Petrella MC，Pautier P，et al．Adjuvant platinum based chemotherapy for borderline serous ovarian tumors with invasive implants．Gynecol Oncol，2014，132：2327．

22 Trimble CL，Kosary C，Trimble EL．Long Term Survival and Patterns of Care in Women with Ovarian Tumors of Low Malignant Potential．Gynecol Oncol，2002，86：3437．

23 Nam JH．Borderline ovarian tumors and fertility．Curr Opin Obstet Gyn，2010，22：6972．

24 李藝，崔恒．卵巢交界性腫瘤術后生育時機妊娠率及分娩后處理．中國實用婦科于產科雜志．2015，31：9991001．

25 Fortin A，Morice P，Thoury A，et al．Impact of infertility drugs after treatment of borderline ovarian tumors：results of a retrospective multicenter study．Fteril Steril，2007，87：591596．

26 Mahdavi A，Pejovic T，Nezhat F，et al．Induction of ovulation and ovarian cancer：a critical review of the literature．Fteril Steril，2006，85：819826．

27 李臖瑋，華克勤．妊娠合并卵巢惡性腫瘤的診療進展．現(xiàn)代婦產科進展，2013，22：322324．

28 Ferrandina G，Distenafo M，Testa A，et al．Management of advanced ovarian cancer at 15 weeks of gestation：case report and literature review．Gynecol Oncol，2005，97：693696．