中藥預(yù)治肥胖和胰島素抵抗的研究進(jìn)展

王曉靜 賈林璇

曲阜師范大學(xué) 山東省濟(jì)寧市 273165

中藥預(yù)治肥胖和胰島素抵抗的研究進(jìn)展

王曉靜 賈林璇

曲阜師范大學(xué) 山東省濟(jì)寧市 273165

上世紀(jì)WHO就宣布肥胖是全球最大的慢性疾病,而引起肥胖最主要的原因是胰島素抵抗(Insulin Resistance)。IR是指正?；蚋哂谡Ｋ降囊葝u素只能發(fā)揮較弱的生物學(xué)效應(yīng)，即對(duì)有降糖作用的胰島素的敏感性減弱。中藥在改善胰島素抵抗方面具有多途徑、多靶點(diǎn)、相對(duì)安全、副作用小等優(yōu)勢(shì)。隨分子生物學(xué)研究水平的提高，中藥改善胰島素抵抗分子機(jī)制的研究也逐漸增多。本文通過對(duì)幾類單味中藥和復(fù)方中藥改善胰島素抵抗的有效成分及其作用的分子機(jī)制進(jìn)行綜述，為研發(fā)預(yù)治肥胖新藥提供依據(jù)。

中藥；肥胖；胰島素抵抗

隨著人們生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，體力勞動(dòng)相對(duì)減少導(dǎo)致肥胖人群數(shù)量逐漸增加。肥胖除了影響人的形象之外，還是與許多疾病息息相關(guān)。美國疾病防控中心2015年的一份報(bào)告顯示，每年有30萬人死于與肥胖直接相關(guān)的疾病，每年治療與肥胖相關(guān)疾病的費(fèi)用達(dá)到1479億美元。

1 IR

IR是指胰島素的靶器官對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性的降低，即機(jī)體內(nèi)正常的生理濃度水平胰島素不能夠?qū)χ車陌薪M織。IR與高血壓、冠心病、糖尿病、代謝綜合征等疾病密切相關(guān)，因此探討改善胰島素抵抗的藥物成分及機(jī)制對(duì)于防治肥胖或肥胖所誘導(dǎo)的各種疾病等心腦血管疾病具有重大意義。

1.1 肥胖與胰島素抵抗的關(guān)系

肥胖能夠引起骨骼肌、脂肪和肝臟的IR[1]。首先，就骨骼肌的IR來說，肥胖增加了骨骼肌FFA的吸收和肌細(xì)胞外的脂肪含量、激活了吞噬細(xì)胞并引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而引起了IR的發(fā)生。其次，脂肪的IR是由于肥胖使脂肪細(xì)胞肥大、巨噬細(xì)胞募集和急性轉(zhuǎn)變（一旦肥胖巨噬細(xì)胞就會(huì)由抗炎癥的M2型急性轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺装Y的M1型）、細(xì)胞生成因子和脂肪溶解的增加以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最后導(dǎo)致的IR。最后，肝臟的IR是因?yàn)橹靖?、脂肪變性、庫普弗?xì)胞的激活以及細(xì)胞因子生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所引起的。

1.2 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)主要是通過PI3K/ AKT和RAS/MAPK兩種途徑[1]。PI3K/ AKT通道調(diào)節(jié)胰島素對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝包括糖代謝。RAS/MAPK通路不僅調(diào)節(jié)胰島素對(duì)基因的表達(dá)，而且與PI3K/AKT通路一起調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化。胰島素受體的激活導(dǎo)致了胰島素受體底物（IRS1）的絡(luò)氨酸磷酸化從而啟動(dòng)了信號(hào)的傳導(dǎo)。NFκB和AP-1Fos/Jun炎癥通路的激活導(dǎo)致了絲氨酸激酶IKKB和Jnk1的活化，從而抑制了IRS1的信號(hào)傳導(dǎo)。另外，與炎癥相關(guān)的SOC蛋白和NO抑制了IRS的蛋白表達(dá)并促進(jìn)炎癥的發(fā)生。另外，NO也可以通過AKT的硝基化作用降低PI3K/AKT活性。

2 中藥改善胰島素抵抗的活性成分及其作用機(jī)制

2.1 單味中藥改善胰島素抵抗的機(jī)制

目前，單味中藥緩解IR的主要作用機(jī)制有：改善β細(xì)胞功能，刺激胰島素分泌增加胰島素受體數(shù)目，增加胰島素敏感性抑制胰島素拮抗物質(zhì)分泌及促進(jìn)葡萄糖降解[2]。據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)有70多種單味中藥能夠改善IR，常用的有20多種。實(shí)驗(yàn)表明，這些中藥的有效成分及提取物主要有：黃酮類、生物堿類、皂苷類、多糖類、多酚類等。

2.1.1 黃酮類

銀杏總黃酮主要分布在雙子葉植物中，且大多數(shù)以苷的形式存在。宋光耀觀察銀杏葉提取物對(duì)IR大鼠骨骼肌蛋白激酶B(PKB)表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)其能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)的IR狀態(tài),其胰島素增敏機(jī)制可能與其增加骨骼肌PKB的表達(dá)有關(guān)。葛根素能增加胰島素信號(hào)通路蛋白(PKB)表達(dá),減輕高血糖高胰島素血癥,提高胰島素敏感性。

2.1.2 生物堿類

生物堿是一類含氮的有機(jī)化合物，大多具有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是中草藥的重要有效成分之一。研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可以抑制核因子NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位改善高糖誘導(dǎo)的3T3-L1細(xì)胞IR。汪忠煜等系列研究小檗堿、梓醇及其配伍對(duì)IR脂肪細(xì)胞內(nèi)Glut-4, IRS-1, IRS-1Ser307磷酸化蛋白表達(dá)的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示梓醇作用于脂肪細(xì)胞時(shí)對(duì)Glut-4有上調(diào)作用。小檗堿雖對(duì)Glut-4蛋白表達(dá)無上調(diào)作用,但它可以下調(diào)IRS-1Ser307的表達(dá),增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)的轉(zhuǎn)位,增加葡萄糖攝取。小檗堿與梓醇及其配伍均不能改變Glut-4蛋白表達(dá)量,但會(huì)降低其磷酸化水平從而增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),改善IR。

2.1.3 皂苷類

皂苷是以苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，其具有廣泛的藥理活性，如解熱、鎮(zhèn)靜、抗菌等。郭潔文等系列研究表明: 荔枝核提取物皂苷能改善實(shí)驗(yàn)性T2DM 伴 IR 模型大鼠血糖、血脂、胰島素、ISI、瘦素、TNF-α 等指標(biāo)，糾正相關(guān)脂肪細(xì)胞因子，改善糖脂代謝紊亂，增強(qiáng)胰島素敏感性。

2.1.4 多糖類

多糖是一類至少由 10 個(gè)單糖分子通過苷鍵聚合而成的高分子碳水化合物，分為均一性多糖和不均一性多糖。侯慶寧等觀察了枸杞多糖對(duì)T2DM大鼠血糖、胰島素、血脂及血清TNF-α水平的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明LBP各劑量組血清TNF-α水平較糖尿病對(duì)照組有所下降,LBP能夠降低T2DM大鼠血糖及血脂水平,增加組織的胰島素敏感性,改善糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂及IR。

2.1.5 多酚類

白藜蘆醇(Res),存在于葡萄、果類、虎杖等多種食用、藥用植物中的一種多酚類化合物,具有延長壽命、抗氧化、抗腫瘤、抗炎和模擬限食等多種生物活性。肖芳喜等研究白藜蘆醇對(duì)非酒精性脂肪肝的治療效果及其對(duì)TNF-α含量的影響。發(fā)現(xiàn)Res通過減少大鼠的內(nèi)臟脂肪,導(dǎo)致脂肪組織分泌的TNF-α降低,從而改善IR ,阻止脂肪肝的進(jìn)展。

2.2 復(fù)方中藥改善IR的作用機(jī)制

中藥復(fù)方通過多途徑，多靶點(diǎn)改善IR，其分子機(jī)制的研究多集中在骨骼肌和肝臟 Glut4 mRNA 和蛋白表達(dá)方面。

2.2.1 通過上調(diào)Glut4改善IR

健脾活血方、黃連解毒湯、參芪復(fù)方、胰蘇靈（化痰活血作用）、糖耐康等都是通過上調(diào)GluT4，使血糖降低，從而降低胰島素的生物效能，最后達(dá)到改善IR的目的。（另外，胰蘇靈還可以增加肝葡萄糖激酶活性、脂肪源性TNF-α與PEPCK活性；糖耐康還可以增加PI3-KmRNA表達(dá)）。

2.2.2 受體水平改善IR

復(fù)方黃連降糖片、梔子豉湯、益氣養(yǎng)陰通洛方、補(bǔ)腎通脈方等通過上調(diào)InsR、IRS-1、PI3-K、下調(diào)TNF-α改善受體和受體后的信號(hào)傳導(dǎo)，使血糖下降改善IR。

3 小結(jié)

中藥在改善IR方面尚處在一個(gè)探索階段。盡管大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了中藥可以通過不同途徑改善IR，但是其分子機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜且當(dāng)前對(duì)IR病因病理還未達(dá)成共識(shí)。所以，很多深層次的問題還需要我們進(jìn)一步研究探索。

[1]Proietto J.Inflammation and insulin resistance[J].Febs Letters,2005,54(01):97-105.

[2]趙軒,高彥彬.改善胰島素抵抗的單味中藥成分和機(jī)制研究[J].世界中醫(yī)藥,2013,8(07):840-43.

王曉靜（1993-），女，山西省運(yùn)城市人。研究生，曲阜師范大學(xué)。主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)人體科學(xué)。

賈林璇（1992-），女，山東省濱州市人。研究生，曲阜師范大學(xué)，體育學(xué)體育教育訓(xùn)練學(xué)。