氨甲環(huán)酸在全髖關節(jié)置換術中應用研究進展

楊宇翔， 肖 杰， 馬 翅， 趙 峻

1.吉首大學醫(yī)學院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學第一附屬醫(yī)院 骨一科，湖南 吉首 416000

·骨科專題·

氨甲環(huán)酸在全髖關節(jié)置換術中應用研究進展

楊宇翔1， 肖 杰2， 馬 翅2， 趙 峻2

1.吉首大學醫(yī)學院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學第一附屬醫(yī)院 骨一科，湖南 吉首 416000

氨甲環(huán)酸； 全髖關節(jié)置換； 給藥方式； 并發(fā)癥

Tranexamic acid; Hip replacement; Dosing way; Complications

隨著老齡化程度不斷上升，骨關節(jié)疾病如股骨頭無菌性壞死、髖關節(jié)炎、股骨頸骨折等也逐年增加。全髖關節(jié)置換術(total hip arthroplasty，THA)已經(jīng)成為治療這類關節(jié)疾病的較佳方案。THA已在骨科領域開展多年，技術日益成熟，但仍有較多圍術期的并發(fā)癥，其中，出血最常見。由于THA手術創(chuàng)傷大，術中為顯露術野導致廣泛軟組織剝離、髓腔的開擴以及術中截骨，使組織創(chuàng)面滲血較多，而且患者大多為老年人，自身造血功能較差，術后常出現(xiàn)嚴重貧血，為糾正貧血通常需要通過輸異體血。Stokes等[1]研究發(fā)現(xiàn)，THA圍術期總失血量≥700 ml，輸血率為16%～37%。輸血雖可暫時糾正貧血但也帶來很多風險，包括發(fā)熱、病毒感染、溶血反應以及免疫排斥反應等，同時，也會增加患者的經(jīng)濟負擔[2]。臨床上雖然有很多方法可以減少出血量，包括微創(chuàng)切口、使用促紅細胞生成素等方式，但是效果欠佳[3]。Benoni等[4]首次報道了氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)的應用可以有效減少THA圍術期出血，明顯降低THA術后輸血率。目前，有研究表明，TXA能夠有效減少THA圍術期失血量、降低輸血率，更重要是其不增加下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的發(fā)生風險[5-8]。TXA的給藥方式(包括靜脈滴注、局部關節(jié)腔內(nèi)注射、口服及靜脈局部聯(lián)合用藥)對THA術中及術后出血有影響。因此，本文主要對TXA在THA圍術期的給藥方式進行綜述，旨在探討不同給藥方式在THA圍術期的有效性及安全性。現(xiàn)報道如下。

1 TXA的作用機制

THA術所致的局部損傷和纖溶亢進是術中、術后早期出血的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，THA的大量出血除術中顯性失血外，還包括手術創(chuàng)傷激活的纖溶反應而導致術后大量的隱形失血，隱形失血量可高達圍術期總失血量的60%[9]。TXA是一種賴氨酸合成衍生物，其發(fā)揮作用的機制主要是抑制血液的纖溶部分，通過與纖溶酶原和纖溶酶上的賴氨酸結(jié)合，干擾纖維蛋白的結(jié)合部位，從而抑制纖維蛋白分解，導致纖溶活性不足而達到止血效果。關節(jié)腔內(nèi)局部應用TXA，主要對局部出血點起作用，并非對血管本身起作用，其可抑制纖維蛋白溶解，促進凝血塊穩(wěn)定，減少血液丟失[10]。

2 TXA的不同給藥方式在THA術中的有效性

2.1 靜脈使用TXA在THA術中的有效性 目前，靜脈滴注TXA在THA術中是最主要的給藥方式。靜脈給藥方式又分為單次給藥及多次給藥。靜脈滴注TXA能夠有效減少THA圍術期總失血量，降低術后輸血率。McConnell等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，TXA在麻醉誘導時，單次靜脈給藥的止血效果與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但術前單次較大劑量應用TXA，能夠有效地減少術后血紅蛋白的含量。Yamasaki等[12]在對40例初次行THA的患者進行研究(分為TXA組和對照組，每組各20例)，TXA組術前靜脈使用1 g TXA后術中出血量為(570±191) ml，而對照組術中出血量為(640±215) ml，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。倪進榮等[13]于THA術前10 min 給予10 mg/kg TXA溶于150 ml生理鹽水中靜脈滴注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注TXA能夠有效地減少THA術中、術后失血量。North等[14]在一項隨機雙盲的對照研究中比較了靜脈和局部注射TXA的有效性，發(fā)現(xiàn)靜脈和局部注射TXA均有利于減少圍術期失血，但是局部給藥操作困難，因此，更推薦靜脈給藥。Maniar等[15]在THA術中不同的手術時間點給予TXA，發(fā)現(xiàn)無論術前、術中還是術后單次給藥的效果均不理想，止血效果最強的則是術前、術中、術后3次聯(lián)合給藥組。姚歡等[16]將90例初次行THA的患者分為3組。單次給藥組：30例術前靜脈滴注TXA 20 mg/kg；重復給藥組：30例術前靜脈滴注TXA 20 mg/kg，3 h后再次靜脈滴注TXA 10 mg/kg；多次給藥組：30 例術前靜脈滴注TXA 20 mg/kg，3、6 h后再次靜脈滴注TXA 10 mg/kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多次重復應用TXA可有效、安全地減少圍術期隱性失血及血紅蛋白丟失，其中以3、6 h給藥效果最顯著。對于靜脈應用TXA重復給藥的最佳時間點及多次給藥的效果是否優(yōu)于單次給藥仍有待進一步探究；TXA靜脈滴注是否只能夠有效地減少術后失血量，而對術中失血量沒有影響，目前缺乏多中心、前瞻性大樣本的研究。

2.2 局部使用TXA在THA術中的有效性 與靜脈用藥比較，局部用藥可直接發(fā)揮止血作用且吸收入血液的濃度也會更低，安全性相對更高；局部應用TXA后臨時夾閉引流管可維持關節(jié)腔內(nèi)足夠的藥物濃度，能夠更有效地減少術后出血[17]。Mutsuzaki等[18]在研究中將初次行THA的患者分為局部TXA組及空白對照組。TXA組術后通過引流管注射1 g的TXA進入關節(jié)腔并夾閉引流管1 h；空白對照組則注入生理鹽水50 ml同樣夾閉引流管1 h，結(jié)果顯示，TXA組術后總失血量、引流量及輸血量均較空白對照組低。李大坤等[19]將90例初次行THA的患者分為3組(靜脈、局部、對照組)，靜脈組術前10 min靜脈滴注TXA；局部組TXA 2 g稀釋于50 ml生理鹽水，在切口縫合后進行關節(jié)腔注射，并夾閉引流管2 h；對照組未使用TXA。結(jié)果顯示，THA圍術期局部應用和靜脈注射TXA 均能明顯降低失血量，局部組和靜脈組均可減少術后總失血量、術中失血量及引流量。Soni等[20]比較了靜脈給藥與局部給藥(局部給藥直接關節(jié)囊縫合前灌注，未放置引流管)兩種不同方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局部應用TXA的止血效果相當于靜脈3次常規(guī)劑量的效果。張法堯等[21]將60例初次行THA的患者分為局部應用TXA組及對照組各30例，結(jié)果TXA組創(chuàng)口滲血及淤斑形成2例，對照組5例，對照組創(chuàng)口滲血及瘀斑形成明顯高于TXA組。目前，對THA局部用藥的研究較少。目前，局部用藥是否比靜脈用藥效果更優(yōu)越尚未達成共識。局部應用TXA有助于切口的恢復，降低創(chuàng)口滲血及瘀斑的形成，但目前此類研究較少，仍需進一步研究證實。THA術后局部應用TXA是否需要放置引流管及夾閉引流管的時間也存在爭議。

2.3 口服TXA在THA術中的有效性 在THA術中口服TXA療效的研究較少。一項高達3 000例的大樣本研究表明，在THA術中，口服TXA(25 mg/kg)與靜脈使用TXA(15 mg/kg)比較，術后的輸血率更低，兩組術后并發(fā)癥發(fā)生概率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且口服TXA可降低患者的經(jīng)濟壓力[22]。一項雙盲隨機對照研究，將53例行全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty，TKA)的患者隨機分為口服TXA組與安慰劑對照組。TXA組于術前2 h口服1 g的TXA 及術后18 h內(nèi)每6小時口服1次TXA，通過計算術后12 h及24 h的失血量，得出結(jié)論：口服TXA組術后失血量較對照組少，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但兩組術后并發(fā)癥的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義，因此，認為口服TXA是一種安全、有效的給藥途徑[23]。目前，口服TXA給藥還未在臨床上得到廣泛應用，關于口服TXA的前瞻性大樣本隨機對照研究也較少，口服TXA的安全性及有效性是否優(yōu)于目前臨床上廣泛認同的靜脈及局部給藥方式，還需要進一步研究，口服TXA的最佳時間點及給藥最佳劑量目前也無標準。

2.4 靜脈聯(lián)合局部應用TXA在THA術中的有效性 局部用藥后，藥物能夠更直接、快速地作用于截骨創(chuàng)面；而靜脈用藥后，藥物可通過循環(huán)系統(tǒng)全身吸收，從而使藥物能夠到達某些局部給藥無法到達的部位，如關節(jié)周圍肌肉及脂肪組織等。因此，靜脈聯(lián)合局部給藥方式，既能使手術周圍組織快速達到足夠的血藥濃度,發(fā)揮抗纖溶作用，也能降低靜脈用藥的出血風險。靜脈聯(lián)合局部給藥的療效也被國內(nèi)外許多研究機構證實[24]。岳辰等[25]將731例THA患者分為靜脈組、局部組及靜脈聯(lián)合序貫用藥組，靜脈組切開皮膚前5～10 min，TXA 15～20 mg/kg靜脈滴注完畢；局部組在術中3個時間點(1 g用于磨臼時，1 g用于擴髓時，1 g用于關閉切口前)應用共計3 g的TXA；聯(lián)合用藥組分別按靜脈TXA組和局部TXA組的方法于術前使用TXA 15 mg/kg，并于術中3個時間點使用TXA。結(jié)果顯示，靜脈局部聯(lián)合用藥組在減少總失血量和引流量方面均優(yōu)于單純局部給藥組及單純靜脈給藥組。魯超等[26]將423例患者利用RANDA 1.0軟件隨機分為3組，靜滴組切皮前5 min，TXA 15 mg/kg靜脈滴注，關閉傷口前繼續(xù)給予15 mg/kg靜脈滴注；局部組TXA 1 g用于關閉切口前關節(jié)內(nèi)浸潤，1 g用于深筋膜關閉后通過引流管注入并夾閉引流管；靜滴聯(lián)合局部組聯(lián)合前兩者。通過比較術后總失血量、術后輸血率發(fā)現(xiàn)，靜脈聯(lián)合局部給藥較單純靜脈滴注給藥以及局部給藥均能夠更有效地減少THA圍術期的總失血量，降低術后輸血率。目前，靜脈聯(lián)合局部序貫用藥主要應用于TKA中，但在THA中應用的研究較少，此種序貫給藥方式在THA中是否優(yōu)于單純給藥方式，還需更深入研究。

3 THA安全性的研究

目前，雖然TXA廣泛應用于臨床，但關于TXA的安全性仍存在爭議。其中，爭議最大的是應用TXA后是否會增加DVT及PE的發(fā)生概率。王兆鉞[27]研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的止血、凝血系統(tǒng)與抗凝血和纖維蛋白溶解(纖溶)系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持血液不斷循環(huán)流動，而TXA是一類抗纖溶藥物，在抑制纖溶亢進的同時勢必會破壞這個動態(tài)平衡。因此，TXA會增加DVT及PE的發(fā)生風險。Nishihara等[28]進行了一項前瞻性隨機對照研究，將254例行THA的患者，隨機分為TXA組和對照組，每組各127例。TXA組術前TXA 1 g靜脈滴注，對照組生理鹽水靜脈滴注，兩組患者術后均只給予物理抗凝(踝泵鍛煉、氣壓治療等)。術后7 d，TXA組24例(18.9%),對照組12例(9.4%)發(fā)生DVT，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組均未發(fā)生PE。因此，認為靜脈應用THA會增加TXA患者術后DVT的發(fā)生風險，但對PE無影響。2013年，Upadhyay等[29]報道了1例因劑量錯誤(TXA 10 g靜脈滴注)而導致髂動脈栓塞的病例。國內(nèi)也有關于應用TXA后出現(xiàn)DVT的病例報道[30]，但此報道中的3例患者均為癌癥晚期，本身即為血栓高危人群。因此，是否因TXA導致的DVT尚存爭議。雖然有研究認為TXA會增加DVT的發(fā)生風險，但仍有不同結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)，TXA僅阻止創(chuàng)傷局部的纖溶作用而不影響全身纖溶系統(tǒng)，因此，并不會增加發(fā)生靜脈血栓的風險[31]。Andersson等[32]通過研究TXA半衰期指出，TXA的半衰期為3 h，而術后發(fā)生DVT的高危時期是術后12 h，此時TXA的作用效果已經(jīng)基本消失。因此，認為TXA不會增加術后發(fā)生靜脈血栓的風險，且不影響術后抗凝藥的使用。一項包含13 262 例TKA或THA患者的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，使用和不用TXA的患者術后30 d內(nèi)發(fā)生DVT及PE的概率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[33]。有學者通過研究測定TKA術后TXA組和對照組患者D-二聚體的變化后認為，TXA不僅不會增加DVT及PE的風險，甚至有可能降低DVT及PE發(fā)生的概率[34]。目前，手術過程常常會激活并釋放多種炎性介質(zhì)因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素、黏附分子而導致切口甚至全身的炎癥反應。如果THA術后出現(xiàn)難以控制的感染，可能會最終導致手術失敗。因此，應用TXA后是否對傷口感染產(chǎn)生影響也是當前研究的熱點問題。一項關于TXA的研究指出，TXA可以抑制補體C3的激活、炎癥因子的釋放、單核細胞的活化、炎性細胞的移行及纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)的分解，從而減輕手術局部的炎癥與水腫[35]。但最近有研究關于1 112例THA患者的Meta分析表明，局部應用TXA組(n=566)術后感染的發(fā)生概率(3.03%)雖然大于對照組(n=546)感染的發(fā)生概率(2.40%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此，他們認為TXA對感染無明顯影響。TXA是否為THA術后發(fā)生DVT及PE的獨立危險因素，不同的給藥方式發(fā)生概率是否相同，以及應用TXA是否對術后感染、傷口愈合以及胃腸道反應有影響等，還需更多的前瞻性的大樣本研究予以解決。

4 小結(jié)

TXA在THA應用方面還有以下問題尚需要解決和完善。首先，是否要結(jié)合患者自身情況選擇個體化給藥方式，從而達到最優(yōu)的療效。其次，對于THA術中應用TXA，雖然較多研究均得出TXA的應用不會增加THA術后DVT、PE的發(fā)生風險，但這些研究中，THA術后均聯(lián)合應用了物理抗凝及低分子肝素等藥物抗凝兩種方式，在THA術后單純應用物理抗凝是否同樣能夠保證患者圍術期的安全性，目前的研究較少。最后，TXA與術后感染之間的相關性仍需要多中心大樣本的前瞻性隨機對照研究予以明確。目前，在THA術中，TXA的給藥方式以靜脈給藥為主，關于這方面的研究也相對較多，但在THA中單純局部給藥以及靜脈局部聯(lián)合給藥的研究較少，此兩種給藥方式在THA中的應用是否會加強TXA的止血效果，及對術后并發(fā)癥是否有影響還缺乏大樣本的臨床調(diào)查研究；靜脈應用TXA重復給藥的最佳時間點及多次給藥的效果是否優(yōu)于單次給藥仍有待進一步探究。TXA作為臨床手術中的一種常用藥,尤其在骨科關節(jié)置換術中應用更廣泛，安全性是極為重要的，雖然TXA的不良反應(如低氧血癥、呼吸困難、惡心、嘔吐等)較為少見，但是，TXA對人體的其他器官有無不良反應并沒有大量的研究，且目前對應用TXA的患者缺乏術后長期的隨訪?？诜XA比靜脈使用有更低的輸血風險，也不增加術后并發(fā)癥的發(fā)生風險，但目前這方面的研究較少，仍缺乏前瞻性的大樣本隨機對照研究來證實，且口服TXA的最佳時間點及給藥的最佳劑量目前也無標準。

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湖南省湘西州科技研發(fā)資助項目(州財企指[2016]9號)

楊宇翔(1991-)，男，湖南邵陽人

趙 峻，E-mail：zhaojun@sohu.com

2095-5561(2017)03-0152-05 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.03.07

2017-03-10