Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙肝病毒感染相關(guān)性肝病的關(guān)系

劉嬌，王川林，古雪，梅怡晗，李鈴，朱其榮

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069)

Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙肝病毒感染相關(guān)性肝病的關(guān)系

劉嬌1，王川林1，古雪1，梅怡晗2，李鈴1，朱其榮1

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069)

HBV感染相關(guān)性肝病是我國乃至全世界的一種常見性傳染性疾病、發(fā)病率高、病程長、預(yù)后差，目前乙肝相關(guān)性肝病發(fā)病機(jī)制并不完全明確，HBV持續(xù)感染與機(jī)體免疫應(yīng)答緊密相關(guān)，同時HBV的持續(xù)感染是引起宿主免疫調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致不能有效清除病毒、病情遷延不愈的原因之一，加之Th17/Treg細(xì)胞失衡可能參與了乙肝相關(guān)性肝病異常免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致乙肝相關(guān)性肝病炎癥慢性化、肝組織纖維化、肝硬化和癌變的形成。本文就 Th17/Treg 細(xì)胞失衡與乙肝相關(guān)性肝病的相互關(guān)系進(jìn)行了綜述和展望。

輔助性 Th17 細(xì)胞(Th17)；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)；乙型肝炎；動態(tài)平衡

HBV感染是一種嚴(yán)重影響人類健康的全球性疾病，乙肝相關(guān)性肝病的肝組織炎癥持續(xù)與反復(fù)是導(dǎo)致慢性化、肝組織纖維化、肝硬化或原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要原因。HBV感染機(jī)體后并不直接導(dǎo)致肝細(xì)胞病變，其引起的免疫反應(yīng)是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要原因。乙肝相關(guān)性肝病的發(fā)生、發(fā)展及臨床轉(zhuǎn)歸與Th17/Treg細(xì)胞失衡關(guān)系緊密，影響著對HBV相應(yīng)抗原的不同反應(yīng)和臨床轉(zhuǎn)歸。

1 Th17/Treg細(xì)胞的生物特性

1.1 Th17細(xì)胞的生物特性

CD4+T淋巴細(xì)胞功能復(fù)雜多樣，根據(jù)細(xì)胞功能差異，將CD4+T細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17 細(xì)胞和Treg細(xì)胞，由初始CD4+T細(xì)胞分化而成，通過分泌細(xì)胞因子來相互影響對方細(xì)胞的分化與增殖。2005年首先在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞，以分泌細(xì)胞因子IL-17為特征，Th17細(xì)胞表面效應(yīng)分子主要有IL-17,IL-23受體，視磺酸相關(guān)孤獨(dú)核受體(RORγt)等[1]，Th17細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)控作用[2]。對于Th17細(xì)胞的作用機(jī)理，一般認(rèn)為Th17細(xì)胞分泌的特異性細(xì)胞因子IL-17是一種重要的炎癥介質(zhì)，是誘導(dǎo)、參與、促進(jìn)肝組織炎癥、炎癥慢性化及纖維化的重要細(xì)胞因子[3]。另外它還可以通過誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子如IL-6，TNF-α以及趨化因子MCP-1等來表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞組織浸潤及損傷，同時發(fā)現(xiàn)IL-17也參與了中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞細(xì)胞的增殖、成熟及募集過程，促進(jìn)多種炎性因子釋放；影響淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)生、發(fā)育與成熟，影響抗體生成[4]。在HBV感染過程中，高洪元等認(rèn)為肝內(nèi)Th17細(xì)胞具有雙重性，即有清除病原體HBV和對肝細(xì)胞損傷作用，又有在乙肝相關(guān)性肝病發(fā)病過程中的促炎作用，進(jìn)而誘導(dǎo)和促進(jìn)HBV感染引起肝組織炎癥[5]。

1.2 Treg細(xì)胞的生物特性

1995年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)了Treg 細(xì)胞，目前普遍認(rèn)為 Treg 細(xì)胞的來源有兩種，一是天然調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(CD4+CD25+Treg細(xì)胞，nTreg)，特征性標(biāo)記物為CD4+CD25+Foxp3+，是參與nTreg細(xì)胞分化、發(fā)育的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，在維持自身免疫耐受和穩(wěn)定中發(fā)揮作用[6]；二是誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(induced regulatory Tcell，iTreg)的分化，是由非Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，TGF-β是Treg 細(xì)胞分化、功能穩(wěn)定的關(guān)鍵細(xì)胞因子，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Treg細(xì)胞本身具有兩大特點(diǎn): 即免疫無能和免疫抑制，其發(fā)生機(jī)制可能是通過細(xì)胞接觸、細(xì)胞因子依賴、抑制靶細(xì)胞代謝方式來實現(xiàn)[7]。Treg 細(xì)胞不僅抑制自身CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的活化、轉(zhuǎn)化、增殖及細(xì)胞因子的分泌，對效應(yīng)T淋巴細(xì)胞也具有抑制作用,在HBV特異性免疫應(yīng)答中起調(diào)控作用，在肝組織內(nèi)的Treg細(xì)胞能夠直接抑制抗病毒效應(yīng)T細(xì)胞和分泌抗炎細(xì)胞因子，如IL-10或 TGF-β來清除靶細(xì)胞，通過抑制CD8+T細(xì)胞功能來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度而保護(hù)肝細(xì)胞，但同時對機(jī)體內(nèi)病原體HBV的清除能力下降明顯，從而導(dǎo)致乙肝相關(guān)性肝病慢性化的發(fā)生[8]。

2 Th17/Treg細(xì)胞的相互關(guān)系

Th17/Treg細(xì)胞間分化具有相互抑制和功能負(fù)性調(diào)節(jié)作用，在機(jī)體內(nèi)存在相互制約與促進(jìn)平衡關(guān)系，二者平衡與失調(diào)是許多炎癥發(fā)生的關(guān)鍵因素，調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞平衡的主要細(xì)胞因子是以TGF-β和IL-6等為代表來實現(xiàn)[9]。Th17/Treg細(xì)胞在維持機(jī)體免疫中有著不可替代的作用，對Th17/Treg細(xì)胞平衡狀態(tài)的研究，有利于正確評價患者的免疫反應(yīng)狀態(tài)，選擇適當(dāng)時機(jī)針對不同免疫狀態(tài)實施有效的免疫調(diào)節(jié)措施成為臨床治療的必要選擇，Th17/Treg細(xì)胞表面的大部分表面標(biāo)志物基本相同，Th17細(xì)胞的促炎作用較為顯著, Treg細(xì)胞則體現(xiàn)出抗炎功能，調(diào)控二者平衡有利于調(diào)控疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

2.1 Th17/Treg細(xì)胞的相互抑制

Th17/Treg細(xì)胞分化均依賴于細(xì)胞因子TGF-β的啟動與激活,誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成具有抑制炎癥反應(yīng)的Treg細(xì)胞；同時在TGF-β、IL-6共同作用下，誘導(dǎo)、激活初始CD4+T轉(zhuǎn)化為具有誘導(dǎo)與促進(jìn)炎癥反應(yīng)的Th17細(xì)胞。有學(xué)者認(rèn)為，Th17細(xì)胞主要通過產(chǎn)生細(xì)胞因子誘導(dǎo)、促進(jìn)炎癥反應(yīng)來體現(xiàn)基本功能，Treg細(xì)胞則具有免疫與炎癥反應(yīng)抑制功能，二者具有相互制約作用。 Laurence等[10]研究結(jié)果表明細(xì)胞因子IL-2 有徑抑制Th17細(xì)胞分化作用，同時具有促進(jìn)Treg細(xì)胞分化與增殖功能；另一方面Treg 細(xì)胞通過產(chǎn)生IFN-γ和IL-2來抑制Th17細(xì)胞分化。另外通過細(xì)胞因子TGF-β等來調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞與Th17細(xì)間的相互轉(zhuǎn)化與抑制，即在免疫平衡或健康狀態(tài)時，通過產(chǎn)生TGF-β來促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。

2.2 Th17/Treg細(xì)胞的協(xié)同作用

Voo等[11]從流式細(xì)胞分離中發(fā)現(xiàn)外周血分離出來的Treg 細(xì)胞可以分泌出細(xì)胞因子IL-17，提示Treg細(xì)胞不但可以抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，可能也參與了Th17細(xì)胞主導(dǎo)的誘導(dǎo)與促炎癥反應(yīng)，同時與Th17細(xì)胞發(fā)揮著協(xié)同作用。又有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞能分泌細(xì)胞因子IL-21，并干擾FoxP3的表達(dá)，導(dǎo)致Treg細(xì)胞的發(fā)生與增殖受到抑制，間接促進(jìn)Th17的發(fā)育與增殖。因此，在IL-6、TGF-β共同協(xié)作作用下促進(jìn)成熟T淋巴細(xì)胞向Thl7細(xì)胞分化并誘導(dǎo)、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，提示Th17/Treg 細(xì)胞失衡可能是許多炎癥反應(yīng)的啟動與發(fā)展因素。在有感染狀態(tài)時，細(xì)胞因子IL-6 等可促進(jìn)Th17細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而阻止TGF-β的產(chǎn)生，出現(xiàn)低水平表達(dá)，達(dá)到抑制Treg細(xì)胞增生的目的。由此作者認(rèn)為，Th17/Treg細(xì)胞的平衡狀態(tài)與細(xì)胞因子TGF-β和IL-6的存在和表達(dá)水平密切相關(guān)。

2.3 Th17/Treg細(xì)胞的相互轉(zhuǎn)換

Th17/Treg細(xì)胞間功能調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)換是通過各自產(chǎn)生的細(xì)胞因子來完成的，Treg細(xì)胞具有抗炎性作用和維持自身免疫耐受功能，Th17細(xì)胞則介導(dǎo)、促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生與發(fā)展。在機(jī)體免疫平衡狀態(tài)下,TGF-β誘導(dǎo)并促使Treg細(xì)胞發(fā)揮抑制炎癥作用。Th17/Treg細(xì)胞間的相互制約與平衡同時又促進(jìn)了相互間的轉(zhuǎn)換, 在Treg細(xì)胞減少或缺失時會促進(jìn)Th17細(xì)胞過度增殖, 誘導(dǎo)相關(guān)疾病的發(fā)生；但細(xì)胞因子TGF-β的產(chǎn)生可使成熟T細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而又防止了疾病的發(fā)生[12]。研究發(fā)現(xiàn)，初始T細(xì)胞在TGF-β的作用下產(chǎn)生表達(dá)出Foxp3，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6、IL-21等炎性因子的誘導(dǎo)作用下，抑制TGF-β產(chǎn)生，進(jìn)而阻止Treg細(xì)胞的活化與增生，誘導(dǎo)與促進(jìn)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化和增殖，即促進(jìn)Treg 細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)換，這種通過Th17/Treg細(xì)胞間的相互轉(zhuǎn)換，調(diào)控了炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

3 Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙肝相關(guān)性肝病的關(guān)系

3.1 Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙型肝炎的相互關(guān)系

Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子是目前討論與乙肝相關(guān)性肝炎關(guān)系的熱點(diǎn)之一。部分學(xué)者認(rèn)為，Th17細(xì)胞在乙肝相關(guān)性肝炎發(fā)病中起著誘導(dǎo)、發(fā)生與發(fā)展的作用，導(dǎo)致肝組織損傷，并與其慢性化緊密相關(guān)。研究顯示，乙肝相關(guān)性肝炎重度的患者，其外周血Th17細(xì)胞頻率明顯較乙肝相關(guān)性肝炎輕度或健康人群高，顯示Th17細(xì)胞頻率高低與肝損程度呈正相關(guān)系，同時發(fā)現(xiàn)在肝組織旁Th17細(xì)胞聚集增多且細(xì)胞頻率高低與肝組織炎癥程度呈正相關(guān)系。蘇智軍等[13]對不同程度乙肝相關(guān)性肝炎患者及正常人對照的外周血Th17/Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子研究顯示：Treg細(xì)胞頻率隨著病情進(jìn)展明顯增高，顯示免疫抑制或抑制炎癥反應(yīng)能力加強(qiáng)，從而對病原體清除、免疫損傷抑制作用增強(qiáng)。

國內(nèi)許多研究顯示乙肝相關(guān)性肝炎患者外周血Th17/Treg細(xì)胞失衡，可能導(dǎo)致誘導(dǎo)炎癥因子IL-6、TGF-α、趨化因子等表現(xiàn)出高表水平達(dá)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而引起乙肝相關(guān)性肝炎患者免疫反應(yīng)，肝組織炎癥的持續(xù)發(fā)生。在乙肝相關(guān)性肝炎患者出現(xiàn)輕度肝功能異?；蚪】禂y帶者時，Treg 細(xì)胞出現(xiàn)高頻率表達(dá)，這可能是Treg細(xì)胞需要阻止肝組織炎癥所致；另一方面Treg細(xì)胞抑制亢進(jìn)的免疫炎癥反應(yīng)的同時導(dǎo)致對HBV的清除能力下降，可能是HBV感染后慢性炎癥形成的又一原因。另外乙肝相關(guān)性肝炎患者外周血Treg 細(xì)胞比例增高，乙肝相關(guān)性肝炎患者外周血中Treg 細(xì)胞的增多可能會導(dǎo)致機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)的不完全應(yīng)答,是導(dǎo)致HBV感染慢性化發(fā)生的又一原因[14]。

3.2 Th17/Treg細(xì)胞失衡與肝組織纖維化的相互關(guān)系

Th17/Treg細(xì)胞失衡對于HBV所致肝組織纖維化的形成是一個慢性炎癥演變過程，有研究結(jié)果顯示，Th17/Treg細(xì)胞失衡是否影響肝組織纖維化與慢性乙型肝炎患者外周血Th17/Treg細(xì)胞的數(shù)量及失衡狀態(tài)相關(guān)，一般來講外周血Th17/Treg細(xì)胞失衡程度與肝組織炎癥程度和肝組織纖維化的進(jìn)展呈正相關(guān)系。Sun等[15]通過大鼠四氯化碳肝組織纖維化造模發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)肝組織纖維化時，Th17/Treg細(xì)胞的比值顯著升高，顯示Th17/Treg細(xì)胞失衡狀態(tài)與大鼠肝組織纖維化存在一定相關(guān)性；肝星狀細(xì)胞是誘導(dǎo)肝組織纖維化發(fā)生、發(fā)展及纖維化程度的重要細(xì)胞，有作者通過Th17/Treg細(xì)胞分別與肝星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞可誘導(dǎo)、激活、促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化與增生，Treg細(xì)胞抑制肝星狀細(xì)胞的活化與增生，這顯示，Th17/Treg細(xì)胞失衡與導(dǎo)致HBV相關(guān)性肝組織纖維化的肝星狀細(xì)胞的活化密切有關(guān)。另外慢性乙型肝炎患者外周血的CD4+T淋巴細(xì)胞能促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖與活化，表明Th17/Treg失衡可能通過增加肝組織的慢性炎癥與肝星狀細(xì)胞的增殖與活化來影響HBV相關(guān)性肝組織纖維化的進(jìn)展[16]，因此，Th17/Treg細(xì)胞失衡與HBV相關(guān)性肝組織纖維化發(fā)展緊密相關(guān)，并可作為乙肝相關(guān)性肝病肝組織纖維化進(jìn)展、程度和預(yù)后評判的參考指標(biāo)之一[17]。

3.3 Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙肝相關(guān)性肝衰竭的關(guān)系

乙肝相關(guān)性肝衰竭是由HBV為啟動因子誘發(fā)肝細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙，繼之出現(xiàn)凝血功能障礙、皮膚嚴(yán)重黃染等為主的臨床癥候群，病死率極高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與機(jī)體免疫應(yīng)答狀況相關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為乙肝相關(guān)性肝病早期Th17細(xì)胞有清除HBV，延緩感染慢性化的作用，隨著Th17細(xì)胞數(shù)量增加、其分泌的細(xì)胞因子導(dǎo)致肝組織損害嚴(yán)重，并發(fā)展為乙肝相關(guān)性肝衰竭。林綱等[18]研究顯示，乙肝相關(guān)肝衰竭患者外周血Th17細(xì)胞頻率較健康組或慢性乙型肝炎輕度組顯著增高，肝衰竭患者外周血升高更為明顯，但其外周血Treg 細(xì)胞頻率較健康組及慢性乙型肝炎組下降明顯，在肝衰竭患者下降更為顯著，Treg細(xì)胞頻率較Th17 細(xì)胞頻率比較呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果表明Th17/Treg失衡與肝衰竭發(fā)生關(guān)系緊密。劉光亮等[19]研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞在肝衰竭組外周血中的表達(dá)也高于慢性乙型肝炎和健康對照組，且與HBVDNA載量呈正相關(guān)系。也有研究顯示，肝衰竭患者外周血Treg 細(xì)胞數(shù)量過低，CD8+T細(xì)胞激活、增值失控，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞反應(yīng)亢進(jìn)，進(jìn)而引起肝細(xì)胞大量壞死或肝衰竭的發(fā)生，還有研究顯示，恢復(fù)失衡的Th17/Treg細(xì)胞比例能夠延緩HBV相關(guān)肝衰竭的發(fā)展[20]，總之，Th17/Treg 細(xì)胞失衡與HBV相關(guān)肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在一定的相關(guān)性。

3.4 Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙肝肝硬化的關(guān)系

乙肝相關(guān)性肝硬化的發(fā)生與肝組織內(nèi)肝星狀細(xì)胞的過度增生導(dǎo)致分泌到細(xì)胞外基質(zhì)堆積過剩進(jìn)而引起大量肝纖維組織增生等密切相關(guān)，Treg 細(xì)胞可通過其分泌TGF-β與肝星狀細(xì)胞發(fā)生直接聯(lián)系。匯管區(qū)肝星狀細(xì)胞高表達(dá)頻率與Ⅳ型膠原纖維等肝纖維化指標(biāo)的高表達(dá)水平呈現(xiàn)出正相對等關(guān)系；肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)TGF-β、TNF-α的產(chǎn)生并出現(xiàn)高水平表達(dá)而導(dǎo)致肝組織纖維化的發(fā)生；另外研究發(fā)現(xiàn)抑制自然殺傷細(xì)胞對肝星狀細(xì)胞的清除可阻止肝纖維化的發(fā)生或纖維化程度的減弱，這顯示Th17/Treg細(xì)胞失衡可通過炎性細(xì)胞因子平衡與調(diào)節(jié)來誘導(dǎo)或阻止肝組織炎癥或肝硬化的發(fā)生[21]。蘇蘭等[22]研究發(fā)現(xiàn)部分Treg細(xì)胞具有分泌IL-17功能，提示Treg細(xì)胞在具有機(jī)體免疫抑制功能，也同時參與Th17細(xì)胞的促進(jìn)炎癥反應(yīng)。許多學(xué)者對于 Th17/Treg 細(xì)胞失衡在其發(fā)病機(jī)制的作用關(guān)注度較高，Rong等[23]通過對乙肝肝硬化患者外周血和健康人外周血的Th17/Treg細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，患者外周血出現(xiàn)Th17細(xì)胞的高表達(dá)頻率和對應(yīng)細(xì)胞因子的高表達(dá)水平，而Treg細(xì)胞頻率則表現(xiàn)出低水平表達(dá)，提示Th17/Treg細(xì)胞失衡與乙肝相關(guān)性肝硬化關(guān)系密切。

3.5 Th17/Treg細(xì)胞失衡與肝癌的關(guān)系

HBV相關(guān)性肝癌多以肝組織慢性炎癥持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作為基礎(chǔ)的嚴(yán)重性疾病。肝組織慢性炎癥、Th17/Treg細(xì)胞失衡在肝組織纖維化或肝硬化發(fā)生中明顯存在，Th17/Treg細(xì)胞失衡與肝細(xì)胞癌變可能有著密切關(guān)系。有研究顯示Th17細(xì)胞為人類多種腫瘤發(fā)生與存在的高表達(dá)因子，在肝癌旁組織中發(fā)現(xiàn)IL-17T細(xì)胞的高表達(dá)，與肝微血管密度及增生呈正相關(guān)系，是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)肝癌早期患者外周血Th17細(xì)胞數(shù)量較腫瘤組織少，而晚期患者中IL-17T細(xì)胞表達(dá)增多，這與誘導(dǎo)Th17細(xì)胞隨著新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移而相關(guān)，外周血的Th17細(xì)胞由此起到促炎性反應(yīng)作用[24]。Gao等[25]研究發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤組織中Treg 浸潤增多，同時外周血Treg細(xì)胞比例也增多, 且與肝癌腫塊大小呈正相關(guān)。Ormandy 等[26]研究顯示肝癌患者外周血Treg 細(xì)胞數(shù)量明顯增多，這可能是Treg 細(xì)胞抑制肝癌特異性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)并促進(jìn)肝癌的生長，在乙肝相關(guān)性肝癌微環(huán)境中Treg數(shù)量與肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切。為此作者認(rèn)為，乙肝相關(guān)性肝病患者在外周血Th17/Treg細(xì)胞失衡狀態(tài)環(huán)境下可發(fā)生持續(xù)或反復(fù)性炎癥，相互間轉(zhuǎn)換并趨向腫瘤發(fā)生的微環(huán)境改變，最終導(dǎo)致肝癌發(fā)生或受到抑制，其抗/促腫瘤作用或依賴Th17/Treg細(xì)胞失衡及其相對應(yīng)的細(xì)胞因子來在乙肝相關(guān)性肝癌的微環(huán)境發(fā)生誘導(dǎo)或促進(jìn)作用。

4 展望

Th17/Treg細(xì)胞平衡在乙肝相關(guān)性肝病患者中起到免疫調(diào)節(jié)和維持著機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定的作用，不僅誘導(dǎo)有效免疫應(yīng)答，清除機(jī)體病原體，還要防止對組織器官損傷而維持正常功能。動物模型及人外周血水平Th17/Treg細(xì)胞失衡性研究是目前主要研究對象與方式，在對人體肝臟組織內(nèi)的研究較少，特別是Th17/Treg細(xì)胞失衡對乙肝相關(guān)性肝病在發(fā)病機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)歸影響的研究較少；Th17/Treg細(xì)胞失衡在多種肝臟疾病患者中有著比健康人更明顯的變化，這種現(xiàn)象是疾病發(fā)展的內(nèi)在結(jié)果還是偶然現(xiàn)象值得探究；另外，Th17/Treg細(xì)胞失衡在乙肝相關(guān)性肝病乃至向肝細(xì)胞癌變發(fā)展過程中是否有著內(nèi)在聯(lián)系，可否可作為乙肝相關(guān)性肝病向肝癌轉(zhuǎn)變的一個觀察指標(biāo)需要進(jìn)一步驗證；再有抗病毒治療前后Th17/Treg細(xì)胞平衡狀態(tài)及其對疾病的預(yù)后是否可作為預(yù)知性判斷指標(biāo)有待進(jìn)一步求證，為此作者認(rèn)為研究Th17/Treg細(xì)胞失衡狀態(tài)對乙肝相關(guān)性肝病的發(fā)生、發(fā)展研究具有一定的相關(guān)性，深入研究與乙肝相關(guān)性肝病的關(guān)系具有明顯的現(xiàn)實意義。

[1] 李鈴，古雪，梅怡晗，等.輔助性T細(xì)胞與慢性乙型肝炎的關(guān)系[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，31(4):618-621.

[2] Fisicaro P,Valdatta C,Boni C,etal.Early kinetics of innate and adaptive immune responses during hepatitis B virus infection [J].Gut,2009,58(7):974-982.

[3] 殷杰，徐棟花，馮灝.Th17/Treg 細(xì)胞在慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)歸中的作用[J].實用肝臟病雜志，2011，14(5):389-391.

[4] 胡錦輝，畢勝利，呂元.Th17 細(xì)胞—正逐步獲得深入研究[J].中國免疫學(xué)雜志，2012，12(4):372-374.

[5] 高洪元，黃澤民.Th17細(xì)胞在乙型肝炎中的作用[J].免疫學(xué)雜志，2014，30(3):262-264.

[6] Ziegler SF，Buckner JH.FOXP3 and the regulation of Treg/Th17 differentiation [J]．Microbes Infect，2009，11 (5)：594-598．

[7] 何俊楠，趙守松．調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與HBV感染慢性化的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(2):362-265.

[8] Nan XP,Zhang Y,Yu HT,etal.Inhibition of viral replication downregulates CD4 (+)CD25 (high) regulatory T cells and programmed death-ligand 1 in chronic hepatitis B[J].Viral Immunol,2012,25(1):21.

[9] 劉博，李紹光，孫天勝.Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞的研究現(xiàn)狀及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2013，25(4):89-91.

[10]Laurence A,Tato CM,Davidson TS,etal.Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T helper 17cell generation [J].Immunity,2007,26 (3):371-381.

[11]Voo KS,Wang YH,Santori FR,etal.Identification of IL-17producing Foxp+ regulatory T cells in humans[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2009,106( 12):4793-4798．

[12]Lim HW,Lee J,Hillsamer P,etal.Human Th17 cells share major trafficking receptors with both polarized effect or T cells and FOXP3+ regulatory T cells [J].J Immunol,2008,180(1):122-129.

[13]蘇智軍，余雪平，郭如意，等．慢性乙型肝炎患者外周血調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞/Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的檢測及其意義[J]．中華傳染病雜志，2013，30：686-690．

[14]王偉偉，沈茜.Th17細(xì)胞和Treg 細(xì)胞在人類常見疾病中的表達(dá)及相互關(guān)系[J]. 中國免疫學(xué)雜志，2010，26(3):284-285.

[15]Sun XF,Gu L,Deng WS,etal.Impaired balance of T helper 17/T regulatory cells in carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice[J].World J Gastroenterol,2014,20(8):2062-2070．

[16]余雪平，蘇智軍，郭如意，等．慢性乙型肝炎患者外周血 Treg/Th17 檢測及其意義[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012,46(2):123-126.

[17]LI J,QIU SJ,SHE WM,etal.Significance of the balance between regulatory T( Treg) and T helper 17 ( Th17) cells during hepatitis B virus related liver fibrosis[J].PLoS One,2012,7( 6)：e39307.

[18]林綱，秦榮華，徐嘯．Th17/Treg細(xì)胞的比值在慢性乙型肝炎患者外周血的變化及意義[J].江蘇醫(yī)藥，2013,39(17):2025-2027.

[19]劉光亮，周小蘭，陶鵬.Th17/Treg 細(xì)胞亞群數(shù)量變化在 HBV 相關(guān) ACLF 臨床轉(zhuǎn)歸中的作用[J].免疫學(xué)雜志，2014，30(7)：623-625.

[20]Niu YH,Yin DL,Liu HL,etal.Restoring the Treg cell to Th17 cell ratio may alleviate HBV-related acute-on-chronic liver failure[J].World journal of gastro enterology[J].WJG, 2013,19(26):4146-4151.

[21]饒少鋒，游晶，張茹薏.Th17/Treg細(xì)胞與HBV感染相關(guān)肝病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，25(4):213-215.

[22]蘇蘭，楊晉輝，唐映梅.Th17/Treg 細(xì)胞在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病中的作用研究進(jìn)展[J].實用肝臟病雜志，2015，18(2):89-91.

[23]Rong G,Zhou Y,Xiong Y,etal.Imbalance between T helper type 17 and T regulatorycells in patients with primary biliary cirrhosis,the serum cytokine profile and peripheral cell population[J].Clin Exp Immunol,2009,156(2):217-225.

[24]陳和敏，申婷，游晶，等.Th17 細(xì)胞的分化、調(diào)節(jié)及其主要細(xì)胞因子和功能[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015,15(1):191-193.

[25]Gao YW,Chen YX,Wang ZM,etal.Increased expression of cyclooxygenase-2 and increased infiltration of regulatory T cells in tumors of patients with hepatocellular carcinoma[J].Digestion,2009,7(9):169-176.

[26]Ormandy LA,Hillemann T,Wedemeyer H,etal.Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma[J].Cancer Res,2005,6(5):2457-2464.

(學(xué)術(shù)編輯：梅小平)

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Correlation relationship between imbalance of Th17/Treg cells and hepatitis b virus infection liver disease

LIU Jiao1,WANG Chuan-lin1,GU Xue1,MEI Yi-han2,LI Ling1,ZHU Qi-rong1

(1.DepartmentofInfection,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;2.CapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing100069,China)

HBV infection associated liver disease is a common infectious disease of our country and the world,high incidence and long course of the disease,with poor prognosis,correlation current hepatitis B liver disease pathogenesis is not fully clear,HBV persistent infection is closely related to the body’s immune response,at the same time, HBV persistent infection is caused by host immune adjustment disorder,cause can’t effectively remove viruses, may increase is not one of the reasons,and imbalance of Th17/Treg cells may participate in the abnormal immune response to hepatitis B associated liver disease,leading to liver inflammation,chronic hepatitis B correlation,the formation of liver fibrosis and liver cirrhosis and cancer. In this paper,the imbalance of Th17/Treg cells correlated with hepatitis B liver disease relationship is reviewed and prospected.

Auxiliary Th17 cells (Th17);Regulatory T cells (Treg); Hepatitis B;Dynamic balance

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.045

四川省教育廳課題(172B0176)

2016-09-19

劉嬌(1991-)女，碩士研究生。E-mail：317528738@qq.com

朱其榮，E-mail：763110739@qq.com

時間：2017-6-21 18∶11 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1811.090.html

1005-3697(2017)03-0479-04

R512.6

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