美常安與阿司匹林對(duì)結(jié)直腸高危腺瘤行內(nèi)鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

劉東林，王愛瑤，左邦祺，姜春桂，胡堅(jiān)方，曾 俊，王小瓊，孟 君

(1.江西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006； 2.江西共青城市人民醫(yī)院a.內(nèi)科； b.藥劑科，江西 共青城 332020)

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年5月至2015年5月在江西省人民醫(yī)院和江西共青城市人民醫(yī)院行內(nèi)鏡切除術(shù)后的結(jié)直腸高危腺瘤患者102例，均符合結(jié)直腸高危腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)病理診斷確診，術(shù)后3個(gè)月無服用非甾體類消炎藥(NSAIDs)、抗生素、微生態(tài)活菌制劑等；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者及其家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除既往有消化性潰瘍的病史、既往患其他惡性腫瘤、曾行結(jié)腸或直腸切除術(shù)、家族性腺瘤息肉病、直系親屬曾患遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌、患有炎癥性腸病(如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、血友病、血小板減少癥和嚴(yán)重的心功能不全或高血壓病、支氣管哮喘、鼻息肉綜合征、嚴(yán)重的肝功能異常、凝血功能異常、有NSAIDs類藥物服用禁忌證或過敏的、患有其他疾病正在用藥治療、影響試驗(yàn)藥物觀察、依從性差的患者及妊娠或哺乳期婦女。將102例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：治療1組、治療2組和對(duì)照組，每組34例。3組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組基線資料的比較

1.2 治療方法

治療1組采用拜阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司，批號(hào)：BJ1006714)100 mg口服，1 次·d-1，治療2年；治療2組采用枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(商品名：美常安，北京韓美藥品有限公司，批號(hào)：13040001)0.5 g口服，3 次·d-1，療程2年；對(duì)照組不使用任何藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察3組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率及治療1組、治療2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療1組、治療2組和對(duì)照組分別有3例、3例和2例退出研究，退出原因?yàn)槭гL。

治療1組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率與治療2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.161，P>0.05)。治療1組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(χ2=7.960，P<0.05)，治療2組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(χ2=6.142，P<0.05)。見表2。治療1組發(fā)生不良反應(yīng)4例(12.90%)，其中自覺有上腹部不適3例，上消化道出血1例；治療2組發(fā)生不良反應(yīng)3例(9.68%)，均為自覺有腹部不適，無上消化道出血發(fā)生。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.161，P>0.05)。

表2 3組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率的比較

*P<0.05與對(duì)照組比較。

3 討論

結(jié)直腸腺瘤(CRA)是臨床上常見的一種良性腫瘤，為癌前病變[5]。積極根除結(jié)直腸腺瘤可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率[6]。但是，在切除結(jié)直腸腺瘤后，易復(fù)發(fā)。因此，尋找一種安全、有效的預(yù)防結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物勢在必行。

有研究[7-10]證實(shí)，NSAIDs能預(yù)防動(dòng)物誘發(fā)腫瘤，如胃癌、乳腺癌、卵巢癌以及結(jié)直腸癌。在結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌病變組織中前列腺素E2含量呈進(jìn)行性增高趨勢[11]。前列腺素E2可擴(kuò)張血管，增加血液供應(yīng)，從而促進(jìn)腺瘤及癌組織生長。有學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶-1可生成血栓素A2，后者可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞血管生成及腫瘤生長，誘導(dǎo)形成腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。在家族性腺瘤性息肉病動(dòng)物模型敲除環(huán)氧化酶-1或環(huán)氧化酶-2基因后，息肉的發(fā)生率降低90%，提示環(huán)氧化酶-1及環(huán)氧化酶-2基因可能同時(shí)或序貫參與結(jié)直腸腺瘤息肉癌變的過程[13]。阿司匹林可通過減少內(nèi)源性前列腺素E2的合成，部分阻止結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)[14-15]。血小板聚集也可使腫瘤細(xì)胞的免疫清除減少[16]。

有研究[17]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。腸道菌群紊亂，致病性細(xì)菌數(shù)量增多，有益細(xì)菌則相應(yīng)減少。當(dāng)腸道黏膜發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)時(shí)，可逐漸形成結(jié)直腸腺瘤乃至結(jié)直腸癌。大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，腸癌高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)人群在腸道菌群組成方面有很大的差別，表現(xiàn)為雙歧桿菌與乳桿菌數(shù)量的減少,同時(shí)腸球菌、腸桿菌與酵母菌數(shù)量增加，尤以雙歧桿菌的減少更為明顯。通過采用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群組成，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以預(yù)防炎癥及結(jié)腸直腸癌的發(fā)生[18-19]，并有研究[20]證實(shí)了益生菌的益處。益生菌可用來預(yù)防腫瘤，有研究[21]已經(jīng)證明了這一作用，且主要是益生菌抑制了致癌物生成的抗微生物效應(yīng)和抗突變特性，改變了腫瘤分化過程。

有學(xué)者探討了阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸腺瘤轉(zhuǎn)變成結(jié)直腸癌的效果。Logan等[22]對(duì)945例>0.5 cm的結(jié)直腸息肉切除術(shù)后的患者進(jìn)行分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組(阿司匹林300 mg·d-1口服)的患者術(shù)后結(jié)直腸息肉的復(fù)發(fā)率為22.8%(99/434)，顯著低于安慰劑組的28.9%，并認(rèn)為大劑量的阿司匹林有助于降低結(jié)直腸息肉的復(fù)發(fā)。但是，大劑量服用阿司匹林引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道并不少見[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療1組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率為9.68%，明顯低于對(duì)照組的40.63%(χ2=7.960，P<0.05)，提示僅采用小劑量的阿司匹林(100 mg)作為治療量，亦具有較好地降低結(jié)直腸高危腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的效果。至于本研究的復(fù)發(fā)率明顯低于國外學(xué)者的研究，原因可能是：1)國內(nèi)腸道準(zhǔn)備欠佳，導(dǎo)致腸道清潔度較差；2)國內(nèi)患者眾多，腸鏡檢查時(shí)間不夠；3)國內(nèi)內(nèi)鏡質(zhì)量的差距等。以上多種原因均導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)現(xiàn)率偏低。

美常安是含有枯草桿菌、屎腸球菌的微生態(tài)制劑。筆者對(duì)34例行內(nèi)鏡切除術(shù)后的結(jié)直腸高危腺瘤患者采用美常安治療(失訪3例，治療2組)，其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率為12.9%，明顯低于對(duì)照組的40.63%(χ2=6.142，P<0.05)。聶剛[25]觀察了枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊對(duì)結(jié)直腸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示，結(jié)直腸腺瘤患者術(shù)后服用枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊1年后，復(fù)發(fā)率為13.3%，而對(duì)照組復(fù)發(fā)率為23.3%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上研究均表明，微生態(tài)制劑可降低結(jié)直腸腺瘤患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率，這為臨床防治結(jié)直腸腺瘤提供新的思路。

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