精準醫(yī)療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及其可視化分析

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1 引言

2007年，美國系統(tǒng)生物學(xué)研究所創(chuàng)始人Leroy Hood教授提出“P4醫(yī)學(xué)模式”，后來增加第5個P，即精準[1]。精準醫(yī)療于2011年在美國國家研究委員會的《邁向精準醫(yī)學(xué)：建立生物醫(yī)學(xué)與疾病新分類學(xué)的知識網(wǎng)絡(luò)》中正式提出[2]，隨后制定了“百萬美國人基因組計劃”與“電子病歷與基因組網(wǎng)絡(luò)”等一系列規(guī)劃[3]。美國總統(tǒng)奧巴馬于2015年1月20日宣布“精準醫(yī)療計劃”，計劃2016年投入2.15億美元，開啟“個性化醫(yī)療”的新時代[4]。2015年2月我國成立了由19名專家組成的中國精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，同年3月科技部組織召開了首次精準醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，會上提出要在2030年前投資600億人民幣用于精準醫(yī)療研究[5]。英國政府于2012年提出“10萬人基因組計劃”，該計劃由英國基因組(Genomics England)的國有公司負責實施，旨在對英國國民醫(yī)療保健制度(NHS)記錄中的10萬名患者的完整基因組進行測序研究[6]。

精準醫(yī)療著眼于個體基因、生活方式和環(huán)境等區(qū)別，融合大數(shù)據(jù)驅(qū)動研究，個性化、精準地進行疾病預(yù)防與治療，從而有效利用醫(yī)療資源，提高醫(yī)療水平。隨著高通量生物技術(shù)、各類組學(xué)與生物信息學(xué)、系統(tǒng)學(xué)方法的快速發(fā)展，精準醫(yī)療正逐漸成為未來醫(yī)療發(fā)展的新范式[7]。

科學(xué)計量學(xué)[8-13]是以某學(xué)科領(lǐng)域為研究對象，以科技文獻的各種外部特征(如發(fā)文趨勢、合著、來源期刊、主題詞等)為研究對象，采用數(shù)理統(tǒng)計方法，借助計量學(xué)指標進行定量分析，客觀地描述學(xué)科領(lǐng)域的研究成果、揭示學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀、探討學(xué)科發(fā)展的定量規(guī)律。目前，該定量研究方法已應(yīng)用于多個領(lǐng)域，用于衡量學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，同時為該領(lǐng)域的發(fā)展提供數(shù)據(jù)支持和定量依據(jù)。

伴隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)發(fā)展，精準醫(yī)療在國內(nèi)外迅速發(fā)展，各國相繼提出精準醫(yī)療相關(guān)研究計劃。為了解近年來精準醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展情況，本文對已發(fā)表的精準醫(yī)療相關(guān)論文，從文獻產(chǎn)出的角度，分析該領(lǐng)域發(fā)展的演化趨勢以及該領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀。

2 數(shù)據(jù)與方法

2.1 數(shù)據(jù)來源

采用的數(shù)據(jù)為MEDLINE數(shù)據(jù)庫中有關(guān)精準醫(yī)療領(lǐng)域的文獻集合。MEDLINE數(shù)據(jù)庫是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認的權(quán)威數(shù)據(jù)庫，其MeSH 詞表也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最權(quán)威的主題詞表，該數(shù)據(jù)庫支持MeSH 詞表和 CAS 注冊號進行精確檢索；論文可鏈接到 NCBI 數(shù)據(jù)庫與 PubMed 相關(guān)論文，文獻回溯至 1950 年。

檢索方法為：選擇MeSH主題詞檢索，在主題詞表中選擇Precision Medicine，出版時間選擇2008-2016年，出版物類型限定為Article、Review，經(jīng)去重整理共獲取7263條記錄，檢索日期是2016年12月20日。

2.2 研究方法

本文采用Excel、Ucinet和SciMAT等數(shù)據(jù)分析及可視化軟件，從發(fā)文量變化趨勢、國家/地區(qū)分布、機構(gòu)分析、來源期刊分布、作者合作、被引分析、關(guān)鍵詞7個角度對精準醫(yī)療領(lǐng)域的文獻集合進行計量分析，從而把握精準醫(yī)療領(lǐng)域的分布特征。其中，通過發(fā)文量的變化趨勢可以了解該領(lǐng)域內(nèi)論文數(shù)量變化情況及發(fā)展速度；國家/地區(qū)、機構(gòu)分布指標可反映出在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的國家和機構(gòu)；來源期刊分布可以了解該領(lǐng)域發(fā)表的核心期刊；被引分析則可以反映該領(lǐng)域內(nèi)發(fā)表的論文的影響力；利用關(guān)鍵詞統(tǒng)計及共現(xiàn)分析可以反映該領(lǐng)域的研究熱點及其主題演化趨勢。

3 結(jié)果分析

3.1 論文數(shù)量變化趨勢

MEDLINE數(shù)據(jù)庫中收錄精準醫(yī)療相關(guān)領(lǐng)域的最早論文發(fā)表于2008年，2002-2010年是精準醫(yī)療發(fā)展的萌芽期，文獻量較少。從2011年開始，精準醫(yī)療的論文量開始快速增長，2012-2015年是該領(lǐng)域迅速發(fā)展期；從2012年開始，關(guān)于精準醫(yī)療的研究論文穩(wěn)定增長。

3.2 主要國家/地區(qū)分布情況

通過對第一作者通訊地址信息清洗，去除第一作者信息缺失，第一作者國別/機構(gòu)完整的共有6 654條記錄，這些記錄是本研究的信息源。通過統(tǒng)計分析，精準醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)表的論文主要來自全球57個國家或地區(qū)。排名前20的國家或地區(qū)發(fā)表的論文數(shù)據(jù)見表1。就發(fā)文量看，精準醫(yī)療領(lǐng)域中，美國處于領(lǐng)先地位，發(fā)文量遠超其他國家，占總發(fā)文量的35.3%。英國、德國、意大利、中國、荷蘭、法國、加拿大緊隨其后，占總發(fā)文量的30.0%。西班牙、日本、澳大利亞等在精準醫(yī)療領(lǐng)域也有突出成績，這20個國家共發(fā)論5 417篇，占全部論文的91.4%。在排名前20的國家中有中國、日本、韓國和印度4個亞洲國家，中國研究機構(gòu)發(fā)表的論文總數(shù)最多僅指中國內(nèi)地，未包括香港、澳門和臺灣地區(qū)。

表1 排名前20的國家或地區(qū)發(fā)表論文數(shù)量

3.3 研究機構(gòu)分布

通過對研究機構(gòu)名稱進一步規(guī)范，得到關(guān)于精準醫(yī)療領(lǐng)域依據(jù)發(fā)文量的研究機構(gòu)排名情況，排名前20的機構(gòu)及其發(fā)文量見表2。從表2中發(fā)現(xiàn)發(fā)文最多的機構(gòu)是斯坦福大學(xué)、德克薩斯大學(xué)；緊隨其后的是美國梅奧醫(yī)學(xué)中心、加利福尼亞大學(xué)和哈佛大學(xué)。排名前20的機構(gòu)共發(fā)文561篇，占總發(fā)文量的8.45%；在排名前20的機構(gòu)中，從國家/地區(qū)分布來看，來自英國、加拿大、荷蘭的研究機構(gòu)分別有1、2、1個；其余均為美國的科研院校機構(gòu)，這也與美國總發(fā)文量遙遙領(lǐng)先有一定的關(guān)系。

表2 排名前20的機構(gòu)發(fā)文量

3.4 來源出版物分析

分析來源期刊有助于確定研究領(lǐng)域的核心期刊或重要情報源，為該領(lǐng)域信息采集提供依據(jù)，同時一定程度上也反映該領(lǐng)域的橫向研究程度、相關(guān)主題的性質(zhì)等。統(tǒng)計結(jié)果表明，刊載精準醫(yī)療相關(guān)領(lǐng)域論文超過14篇的期刊有92種期刊，其發(fā)文量之和約占總發(fā)文量的1/3，根據(jù)布拉德福定律，這92種期刊處于精準醫(yī)療研究論文的核心區(qū)，屬于該領(lǐng)域的重要情報源。其中，排名前10的均為高影響力期刊(表3)，如Nature為四大名刊之一，其刊載論文的學(xué)術(shù)質(zhì)量較高、輻射影響較大，一定程度上對該領(lǐng)域的研究和發(fā)展有重要引領(lǐng)與推動作用。

表3 排名前10的來源出版物及其發(fā)文量

3.5 作者合著分析

1 460篇論文由一位作者獨立完成，占全部論文的20.1%，剩余均由多位作者合作完成。其中，2 431篇論文由2～3人合作完成，占全部論文的33.5%；1 334篇論文由4～5人合作完成，占全部論文的18.4%；作者超過5人的論文量為2 031篇，占全部論文的28.0%，而作者合作數(shù)最多的達到180人?？偠灾珳梳t(yī)療領(lǐng)域的作者合著現(xiàn)象較為普遍。本研究選取發(fā)文量超過5篇的作者，利用Bibexcel生成作者共現(xiàn)矩陣，然后將其導(dǎo)入Ucinet中，繪制作者合著網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)。

在社會網(wǎng)絡(luò)分析中網(wǎng)絡(luò)密度用于評價網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點間的緊密程度。利用Ucinet，通過Network-Cohesion-Density-Old Density Procedure，計算出作者合著網(wǎng)絡(luò)圖的密度為0.0085，表明精準醫(yī)療領(lǐng)域作者合著的網(wǎng)絡(luò)規(guī)模較大，但其網(wǎng)絡(luò)密度稀疏，合著網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點間未形成普遍、密切的交流關(guān)系。網(wǎng)絡(luò)的平均距離指網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點間最短路徑的平均長度[12]。合著網(wǎng)絡(luò)的平均距離是衡量整個網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系緊密程度和信息傳播速度的重要指標，平均距離越短，網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系越緊密，信息傳播速度也越快。通過Network-Cohesion-Density-Geodesic Distances計算作者合著網(wǎng)絡(luò)圖的平均距離為3.7，即任意兩個作者平均只需通過4人即可建立相互聯(lián)系。一般合著網(wǎng)絡(luò)平均距離不超過10，即可認為該網(wǎng)絡(luò)有“小世界效應(yīng)”，相對而言，3.7是一個較小的網(wǎng)絡(luò)距離，表明精準醫(yī)療領(lǐng)域合著網(wǎng)絡(luò)的小世界效應(yīng)顯著[13]。

圖1 精準醫(yī)療領(lǐng)域作者合著網(wǎng)絡(luò)

3.6 被引分析

論文的被引頻次是評價論文影響力的重要指標之一。截止至本文檢索日，被引頻次最高的論文是“Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre,open-label,randomised phase 3 trial”，總被引頻次為1463。105篇論文的被引次數(shù)超過100次，占全部論文的1.5%；69篇為高被引論文(SCI認定的高被引論文)，排名前10的文章信息見表4；3篇為熱點論文(SCI認定的熱點論文)，文章信息見表5；被引頻次為零的論文共計1 601篇，占全部論文的22.0%。截至檢索日期，共10篇高被引文章、3篇熱點文章，13篇文章的總被引頻次為7 476，美國的總被引頻次最高，為2 532(占比33.9%)，其次西班牙和意大利的總被引頻次分別1 463、793(占比19.6%、9.8%)。表明美國該領(lǐng)域的研究有很高的影響力。

表4 國際精準醫(yī)療領(lǐng)域高被引論文列表

表5 國際精準醫(yī)療領(lǐng)域熱點論文列表

3.7 主題分析

關(guān)鍵詞作為學(xué)術(shù)論文研究主題的精煉表達，是論文的高度濃縮，對某研究領(lǐng)域科技文獻的分析中，出現(xiàn)頻次高的關(guān)鍵詞通常被認為是某領(lǐng)域的熱點，其關(guān)聯(lián)性一定程度上可以揭示學(xué)科領(lǐng)域中知識的內(nèi)在聯(lián)系[14]。

3.7.1 研究領(lǐng)域分析

Medline數(shù)據(jù)庫依據(jù)文獻重點將精準醫(yī)療學(xué)科劃分為106個細分研究領(lǐng)域，分析細分研究領(lǐng)域的分布情況，了解該領(lǐng)域的重點研究方向。精準醫(yī)療領(lǐng)域研究主要集中在基因和遺傳學(xué)、藥理學(xué)與藥劑學(xué)、腫瘤學(xué)三大細分領(lǐng)域。

統(tǒng)計主題詞詞頻，依據(jù)主題詞的相似度以及詞頻變化情況，將文獻分為2008-2010年、2011-2013年、2014-2016年等3個時區(qū)，統(tǒng)計不同時間段內(nèi)高頻關(guān)鍵詞，表6列出排名前10的主題詞以及其詞頻。2008-2010年主題詞詞頻明顯過少是由于該時間段內(nèi)精準醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)文量較少。

表6 三個時間段精準醫(yī)療領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞統(tǒng)計

3.7.2 研究主題分析

將精準醫(yī)療領(lǐng)域文獻分為2008-2010年、2011-2013年、2014-2016年為3個時間段，通過關(guān)鍵詞變化、主題類團演進以及研究主題成熟度分析了解精準醫(yī)療領(lǐng)域的主題研究現(xiàn)狀。

3.7.2.1 關(guān)鍵詞變化

主要關(guān)鍵詞重疊圖清晰地反映三個時間段內(nèi)精準醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)鍵詞新生和消亡的變化情況，水平箭頭上方數(shù)字代表兩個階段均存在的主要關(guān)鍵詞數(shù)量和百分比，斜上箭頭旁數(shù)字表示消失的關(guān)鍵詞數(shù)量，斜下箭頭旁數(shù)字的涵義是新生關(guān)鍵詞數(shù)量[15]。圖2是利用SciMAT 繪制的精準醫(yī)療領(lǐng)域3個階段的主要關(guān)鍵詞重疊圖，從左至右分別為2008-2010年、2011-2013年、2014-2016年。圖2顯示，三階段的新生關(guān)鍵詞大于消亡關(guān)鍵詞，主要關(guān)鍵詞不斷增長，表明精準醫(yī)療領(lǐng)域的研究內(nèi)容在不斷豐富。

圖2 精準醫(yī)療領(lǐng)域3個階段主要關(guān)鍵詞重疊情況

3.7.2.2 主要關(guān)鍵詞演化分析

類團進化圖反映3個階段內(nèi)精準醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)鍵詞類團的分裂、合并的演化，實線代表兩個類團有共同的主要關(guān)鍵詞，虛線表示兩個類團有共同的次要關(guān)鍵詞，其次線的粗細與兩個類團經(jīng)過Inclusion Index標準化后值大小成正比，節(jié)點大小表明該類團包含的論文數(shù)量[15]。圖3是利用SciMAT 繪制的精準醫(yī)療領(lǐng)域3個階段的類團進化圖，從左至右分別為2008-2010年、2011-2013年、2014-2016年。從圖3可以看出，類團隨時間推移增加，表明研究內(nèi)容逐漸豐富。從這些類團可以看出精準醫(yī)療研究具有以下特征:以治療為基礎(chǔ)(如drug-effects、therapy等類團);個性化群體研究(如Middle aged、male、female)；強調(diào)以人為中心(如humans等)。從進化來看，其中Precision medicine在3個階段中均為較大類團，并且連接線逐漸變粗，表示研究內(nèi)容隨時間推移較為穩(wěn)定。

Drug在2008-2010年和2011-2013年兩階段內(nèi)連線最粗，然而2014-2016年該類團消亡，而drug effects類團出現(xiàn)，經(jīng)查閱相關(guān)論文發(fā)現(xiàn)，在2008-2010年期間，drug雖然是高頻關(guān)鍵詞，獨自成為一類團，但相關(guān)論文中是以某方面疾病的藥物治療研究為主要內(nèi)容，如以白血病為研究對象，經(jīng)過新舊不同藥物治療，證明針對異常表觀遺傳標記是一種可行的預(yù)防和治療方法；隨著研究深入，學(xué)者著眼于某疾病的具體方面，基于臨床試驗，研究更有利于疾病治療的方法，如抗腫瘤T細胞研究，通過靶向治療，成功地瞄準了免疫檢查點，使癌癥患者釋放出抗腫瘤T細胞反應(yīng)，使治療取得顯著成效；Lung neoplass(肺腫瘤)、dlabetes mellitus(糖尿病)具體疾病類團在第三階段分化出現(xiàn)，成為獨立類團，經(jīng)查閱相關(guān)論文發(fā)現(xiàn)，在2008-2013年兩個時間段內(nèi)，類團中雖然并未出現(xiàn)具體疾病類團，但經(jīng)過上述闡述可知，主要是以藥物和藥物治療效果為關(guān)鍵詞，但具體研究是以疾病為主要研究對象，論文關(guān)鍵詞不能以過于宏觀的詞語表達，學(xué)者對于關(guān)鍵詞的提取也更加具有針對性；這些研究都表明精準醫(yī)療研究是以具體疾病為導(dǎo)向，研究內(nèi)容更加精細。DNA從2011-2013年出現(xiàn)，2011-2013年和2014-2016年兩階段內(nèi)類團連線最粗，表明該部分研究穩(wěn)定推進，經(jīng)查閱相關(guān)論文發(fā)現(xiàn)，DNA在3個階段內(nèi)關(guān)鍵詞頻次逐漸升高，并且從2011-2013年到2014-2016年期間內(nèi)增長率明顯提升，通過閱讀DNA研究相關(guān)論文發(fā)現(xiàn)，關(guān)于DNA的研究經(jīng)過對基因組信息的測序，發(fā)展到相關(guān)疾病的基因組信息，到目前利用疾病基因信息，利用相關(guān)技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病的發(fā)展，測試其篩查技術(shù)，將遺傳基因與臨床結(jié)合研究，基因測試技術(shù)和基因組學(xué)與臨床的結(jié)合研究成為該領(lǐng)域新的研究方向。

Middle aged在2011-2013年，分裂為middle aged和female，然后在2014-2016年進化為middle aged、male、female，查閱相關(guān)論文發(fā)現(xiàn)，2008-2010年期間，精準醫(yī)療的個性化治療研究主要內(nèi)容是不同較少數(shù)人的個性化治療，并發(fā)現(xiàn)不同性別之間存在差異，在2011-2016年內(nèi)，基于基因信息的不斷完善，學(xué)者開始以不同性別人群為研究對象設(shè)置對照實驗組，發(fā)現(xiàn)其疾病病變的不同，更加有針對性的進行分析研究；這都表明精準醫(yī)療研究對象隨著研究的深入更加細化，逐步針對不同疾病、細化研究對象而開展個性化預(yù)防治療研究。

Humans類團在2008-2010 年最重要的關(guān)鍵詞是“adverse effect”，在2011-2016 年最重要的關(guān)鍵詞變?yōu)榱恕癏umans”，經(jīng)查閱相關(guān)論文發(fā)現(xiàn)，“adverse effect”在數(shù)據(jù)集中的主要意義為“對人體健康的不利作用”，屬于“人類”主題的關(guān)鍵方向，精準醫(yī)療領(lǐng)域論文主要是利用現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)，以人類的相關(guān)疾病為主要研究對象，發(fā)現(xiàn)疾病的產(chǎn)生、病變，從而運用不同的治療方式進行疾病的預(yù)防治療，主要是為人類的健康服務(wù)，體現(xiàn)了精準醫(yī)療以人為中心的研究特征。

3.7.2.3 主題成熟度分析

戰(zhàn)略坐標圖主要用于描述某一研究領(lǐng)域內(nèi)部聯(lián)系情況及其細分領(lǐng)域間相互影響情況[16]，可以反映精準醫(yī)療領(lǐng)域類團的成熟度、核心度的演化情況，戰(zhàn)略坐標圖中X軸的含義是向心度，衡量一個類團與其他類團的聯(lián)系程度；Y軸的含義是密度，衡量該類團的成熟度；第一象限類團代表該時間段內(nèi)該領(lǐng)域成熟度、核心度均高的研究主題。圖4-圖6是利用SciMAT 繪制的精準醫(yī)療領(lǐng)域的主題戰(zhàn)略坐標圖，a、b、c分別是2008-2010年、2011-2013年、2014-2016年精準醫(yī)療相關(guān)主題戰(zhàn)略圖。

圖3 精準醫(yī)療領(lǐng)域3個階段類團進化情況

從圖4可以看出，2008-2010年精準醫(yī)療領(lǐng)域的核心類團有：genetics(遺傳)、drug-therapy(藥物療法)、therapeutic use(應(yīng)用治療)，這些類團是該領(lǐng)域的研究熱點，可以帶動其余相關(guān)主題的發(fā)展；Precision-medicine(精準醫(yī)療)、pathology(病理)是精準醫(yī)療領(lǐng)域潛力類團，是該領(lǐng)域的研究重點，其成熟度較低；Middle aged(中年)、biomarkers(生物指標)、methods(方法)、pharmacogenetics(遺傳藥理)是精準醫(yī)療領(lǐng)域的邊緣類團，處于該研究領(lǐng)域的邊緣地區(qū)。

從圖5可以看出，2011-2013年精準醫(yī)療領(lǐng)域的核心類團有：Middle-aged 、pathology(病理)、tumor(腫瘤)，其中therapeutic use繼續(xù)保持其高成熟度和核心度，pathology是由前一階段的潛力類團發(fā)展而來。humans(人類)、Precision-medicine(精準醫(yī)療)是精準醫(yī)療領(lǐng)域潛力類團，genetics由核心類團演化為潛力類團，表明其核心度有所下降。drug(藥物)、DNA、polymorphism(多樣性)、therapy(治療)、methods(方法)是精準醫(yī)療領(lǐng)域的邊緣類團。

從圖6可以看出，2014-2016年精準醫(yī)療領(lǐng)域的核心類團有：Middle-aged、pathology，該階段核心類團并未增加。adverse effect(不利作用)、antineoplastic agents(抗腫瘤藥物)是新增潛力類團，Humans、genetics與之前所處位置相同，但其成熟度略有下降。精準醫(yī)療領(lǐng)域潛力類團，是該領(lǐng)域的研究重點，其成熟度還處于較低水平；antibodies(抗體)、abetes mellitus(糖尿病)是新增邊緣類團。從3個階段的研究熱點變化來看precision-medicine、Middle-aged、humans是該領(lǐng)域的研究核心，此外研究內(nèi)容呈現(xiàn)出越來越豐富的趨勢。

圖4 2008-2010年精準醫(yī)療相關(guān)主題戰(zhàn)略

圖5 2011-2013年精準醫(yī)療相關(guān)主題戰(zhàn)略

圖6 20141-2016年精準醫(yī)療相關(guān)主題戰(zhàn)略

利用SciMAT繪制重疊圖、類團進化圖、戰(zhàn)略圖，可以了解學(xué)科領(lǐng)域發(fā)展過程中關(guān)鍵詞的新生與消亡、類團的合并分叉及新生與消亡，以及發(fā)展階段主題的成熟度和核心度[15]。本文通過SciMAT繪制本研究的重疊圖、類團進化圖和戰(zhàn)略圖，對精準醫(yī)療領(lǐng)域 2008-2016 年的主題結(jié)構(gòu)和演化進行初步探討分析。研究發(fā)現(xiàn)2008-2016年精準醫(yī)療主要關(guān)鍵詞、研究類團都在不斷增加，其研究內(nèi)容也越來越豐富。2008-2010年研究內(nèi)容為藥物療法、遺傳病理、生物指標等方面，如經(jīng)過臨床研究和試驗，發(fā)現(xiàn)新舊等不同藥物對疾病預(yù)防和治療有不同的效果；分析影響結(jié)果的機理因素，通過染色質(zhì)免疫沉淀和基因表達分析相結(jié)合的測序技術(shù)，繪制表觀遺傳標記的精確圖譜；運用蛋白質(zhì)組學(xué)深入了解腫瘤細胞內(nèi)信號的傳導(dǎo)通路，從而改進了新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)和可能的預(yù)后指標和對治療的疾病反應(yīng)；該時間段內(nèi)精準醫(yī)療較注重宏觀研究。

2011-2013年研究內(nèi)容向腫瘤、治療方法、多樣性等轉(zhuǎn)移，如深入了解腫瘤對靶向抗腫瘤藥物的耐藥機制，通過改進臨床治療策略，提高臨床療效，表明新技術(shù)的使用可能加速個體化癌癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展；雖然運用新技術(shù)，改進臨床治療策略，提高了判斷疾病分期準確性、早期功能預(yù)后和生存率，但治療方案的制定還需要以現(xiàn)有檢測結(jié)果為依據(jù)，為各個階段和個體臨床情況提供明確的診斷和治療措施建議；此外有學(xué)者研究人類遺傳變異在個性化醫(yī)療中發(fā)揮作用，通過實驗觀察，發(fā)現(xiàn)小分子的變化可能引起人類疾?。幌啾惹半A段研究內(nèi)容更加細化，較注重微觀研究。

2014-2016年研究內(nèi)容更多是在基因相關(guān)技術(shù)、腫瘤治療、個性化等多方面，如結(jié)合基因組和轉(zhuǎn)錄組測序的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量的基因突變促使了肺癌的發(fā)展、分子譜研究確定了基因產(chǎn)物及其突變預(yù)測腫瘤反應(yīng)的靶向治療；研究某原癌基因的發(fā)現(xiàn)、基因型和表型之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)揮其在診斷和治療中的作用；由于分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的進步，癌癥治療的個性化策略日益增多。通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)提供個性化、較為準確的基因診斷信息，從而更有效地制定治療方案；通過針對靶向治療，分析藥物治療的個體化差異，有針對性地提出更有效的治療方法；表明精準醫(yī)療領(lǐng)域的研究從藥物、病理等轉(zhuǎn)向藥物影響、基因測試等微觀研究，同時結(jié)合相關(guān)疾病開拓宏觀微觀相結(jié)合的學(xué)術(shù)研究。

中年(Middle-aged)、人類(humans)是該領(lǐng)域成熟度和核心度最高的兩個類團，表明了該領(lǐng)域以人為中心的個性化研究。從3個階段的主題演化發(fā)現(xiàn)，個性化疾病診斷治療研究逐漸成為該領(lǐng)域的主要研究方向。

4 結(jié)論

本文以精準醫(yī)療領(lǐng)域2008-2016年MEDLINE文獻數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過多角度的計量分析，了解該領(lǐng)域的相關(guān)研究現(xiàn)狀。通過研究分析發(fā)現(xiàn)，自2008-2016年間，精準醫(yī)療領(lǐng)域的文獻數(shù)量呈現(xiàn)穩(wěn)步上升趨勢，表明該領(lǐng)域的研究逐漸受到關(guān)注和重視。

從地區(qū)及機構(gòu)分布來看，精準醫(yī)療領(lǐng)域研究較為領(lǐng)先的國家主要有美國、德國、英國、德國、意大利、中國，其中美國的論文數(shù)量遠多于其他國家的論文數(shù)量。美國研究機構(gòu)的發(fā)文量也最多，如斯坦福大學(xué)、德克薩斯大學(xué)、美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的論文產(chǎn)出量居于國際前列；與此同時，高被引論文和熱點論文中美國論文居多，其總被引頻次最高，這都表明了美國該領(lǐng)域的論文影響力較高。

從發(fā)表期刊來看，Nature精準醫(yī)療領(lǐng)域的主要來源期刊之一，其余期刊也均為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知名期刊。知名期刊能提升論文影響力，促進該領(lǐng)域研究成果的傳播，從而促進該領(lǐng)域的整體發(fā)展。

從作者合著情況來看，精準醫(yī)療領(lǐng)域研究多以團隊合作形式出現(xiàn)，該領(lǐng)域合著現(xiàn)象較為普遍；分析作者合著網(wǎng)絡(luò)圖，發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域作者團體間雖具有明顯小世界網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)，但學(xué)者間學(xué)術(shù)溝通交流還有提升的空間。

從研究主題演化來看，探討精準醫(yī)療領(lǐng)域研究主題的發(fā)展，以及3個時間段內(nèi)的研究重點，研究發(fā)現(xiàn)精準醫(yī)療的研究內(nèi)容更加具體，并且運用遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的知識技術(shù)，結(jié)合醫(yī)療大數(shù)據(jù)，進行精準、個性化的醫(yī)療研究；該領(lǐng)域主題方向眾多，關(guān)于其主題演化還有很多內(nèi)容有待進一步探索。

綜上，精準醫(yī)療還處于快速發(fā)展階段，論文量快速增加、研究內(nèi)容不斷豐富、作者合著網(wǎng)絡(luò)已初具規(guī)模，研究者之間學(xué)術(shù)溝通交流有待加強。MEDLINE數(shù)據(jù)庫中該領(lǐng)域來自中國論文不多，本文并未進行國內(nèi)外對比研究，但從發(fā)文量和被引分析可知，我國雖然論文數(shù)量處于中上水平，但其國際影響力還有提升空間，這種情況可能由于國內(nèi)醫(yī)療數(shù)據(jù)還未完全開放共享。精準醫(yī)療應(yīng)借助醫(yī)療大數(shù)據(jù)、信息挖掘分析等技術(shù)，增加學(xué)術(shù)交流活動，借助時代需求更好地開展學(xué)術(shù)研究。