芳香化酶抑制劑對絕經(jīng)后乳腺癌患者骨密度影響臨床研究*

李 旭，鄒文靜，韓丕華，鄭 琪，劉 丹△

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科(西安 710061),2.西安市第五醫(yī)院 (西安 710082)，3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺外科(西安 710061)

芳香化酶抑制劑對絕經(jīng)后乳腺癌患者骨密度影響臨床研究*

李 旭1，鄒文靜2，韓丕華3，鄭 琪1，劉 丹2△

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科(西安 710061),2.西安市第五醫(yī)院 (西安 710082)，3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺外科(西安 710061)

目的:旨在評價(jià)絕經(jīng)后乳腺癌患者使用芳香化酶抑制劑對骨密度的影響。方法：收集絕經(jīng)后乳腺癌患者90例，其中60例使用芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療，同期匹配30例對照組未進(jìn)行芳香化酶抑制劑治療。通過雙能X線骨密度儀對90例患者進(jìn)行腰椎、左側(cè)股骨頸的骨密度測定，并進(jìn)行對比分析。結(jié)果：治療組患者腰椎、左股骨頸的骨密度均顯著低于對照組。治療組有40 例( 66.7% ) 被診斷為骨量減少，15例( 25.0% ) 被診斷為骨質(zhì)疏松；對照組有16 例( 53.3% ) 被診斷為骨量減少，5例( 16.7% ) 被診斷為骨質(zhì)疏松。治療組骨質(zhì)疏松、骨量減少發(fā)生率高于對照組，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：使用芳香化酶抑制劑治療影響乳腺癌患者的骨密度，加重乳腺癌患者骨量減少、骨質(zhì)疏松的發(fā)生。對絕經(jīng)后使用芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者，應(yīng)監(jiān)測骨密度并進(jìn)行預(yù)防性骨質(zhì)疏松治療。

統(tǒng)計(jì)顯示，乳腺癌已高居我國女性惡性腫瘤的發(fā)病率第1位，且發(fā)病率仍呈上升趨勢。近年來，乳腺癌的診斷和治療取得了非常大的進(jìn)展，患者生存率有了很大提高。其中使用芳香化酶抑制劑作為絕經(jīng)后雌孕激素受體陽性乳腺癌患者重要的治療方法，對改善患者生存時(shí)間有非常確切的療效[1]。但是同時(shí)也影響患者的骨密度，增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。

對象和方法

1 研究對象 收集2012年1 月至2015 年12 月期間在陜西省腫瘤醫(yī)院收治的絕經(jīng)后乳腺癌患者90例，所有患者均為病理診斷證實(shí)，治療期間接受雙能X線骨密度儀檢測腰椎和股骨頸的骨密度測定。其中治療組60例為雌激素受體陽性，并接受2年以上芳香化酶抑制劑治療的患者，對照組為30例年齡匹配、雌激素受體陰性并未接受芳香化酶抑制劑治療的患者，研究對象均為漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 接受芳香化酶抑制劑治療2年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者；② 進(jìn)行藥物卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的患者；③ 有退行性關(guān)節(jié)、骨質(zhì)疏松病史或骨折史；④ 存在第二原發(fā)惡性腫瘤。

2 雙能X線骨密度測試 骨密度采用美國GE公司生產(chǎn)的Lunar-Prodigy 骨密度骨密度儀( GE Lunar，Madison，WI，USA)進(jìn)行測定，檢測位置為患者腰椎(L1-L4) 、股骨頸( Femoralneck，F(xiàn)N) 的骨密度，單位為g/cm2。操作人員均經(jīng)過規(guī)范培訓(xùn)，力爭排除或降低測定時(shí)的人工誤差及技術(shù)問題，定期用標(biāo)準(zhǔn)骨模型校準(zhǔn)機(jī)器對儀器進(jìn)行檢測，使變異系數(shù)<2.0%。

3 骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨密度低于同性別峰值骨密度平均值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即T值≤-2．5)診斷為骨質(zhì)疏松，-2.5-1.0為正常。

結(jié) 果

1 骨密度值 治療組患者腰椎和股骨頸2個(gè)部位的骨密度均低于對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05) ，見表1。

表1 兩組患者腰椎骨密度的比較

注：與腰椎對照組比較，*P=0.0095;與股骨頸對照組比較，?P=0.0133

2 骨狀態(tài)變化情況 兩組乳腺癌患者大多數(shù)出現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松，其中治療組患者骨量減少40例(66.7%)，對照組16例(53.3%)；治療組骨質(zhì)疏松15例(25.0%)，對照組5例(16.7%)。結(jié)果兩組分別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0. 05)，見表2。

表2 兩組患者骨質(zhì)疏松與骨理減少發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

人體骨代謝及骨密度受到多種因素的影響，如年齡、營養(yǎng)膳食、激素水平、生理狀態(tài)、生活方式、遺傳、職業(yè)、身高、體重等。骨質(zhì)代謝是成骨細(xì)胞骨形成作用和破骨細(xì)胞骨吸收作用的動(dòng)態(tài)平衡。目前研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中均有存在，當(dāng)雌激素分別于成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合則表現(xiàn)出不同的骨質(zhì)代謝反應(yīng)，如與成骨細(xì)胞內(nèi)的雌激素結(jié)合，則會(huì)促使膠原酶分泌、細(xì)胞因子、生長因子釋放引起骨重建，如果與破骨細(xì)胞內(nèi)的雌激素結(jié)合，則會(huì)抑制溶酶體酶的活性，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收受到抑制。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，成骨細(xì)胞活性下降，破骨細(xì)胞重吸收功能增強(qiáng)，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，引起骨量減少，骨密度下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。研究顯示，自然絕經(jīng)女性的骨密度每年下降約1.9%左右[4]。絕經(jīng)后女性較絕經(jīng)前女性的骨質(zhì)疏松絕發(fā)生率明顯升高[5]。絕經(jīng)后乳腺癌患者由于治療的影響，與健康絕經(jīng)后女性比較，骨丟失加快，出現(xiàn)骨折的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[6]。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療在乳腺癌的綜合治療中起著非常重要的作用,對于絕經(jīng)后乳腺癌，芳香化酶抑制劑因其確切的治療效果，在內(nèi)分泌治療中作用已被大家公認(rèn)，已經(jīng)逐漸取代他莫昔芬的地位。但長期使用芳香化酶抑制劑會(huì)引起絕經(jīng)后乳腺癌患者的雌激素水平明顯下降，導(dǎo)致骨代謝受到影響，增加骨丟失。ATAC研究中一個(gè)納入108 例絕經(jīng)后乳腺癌患者的亞組分析顯示，5年阿那曲唑的內(nèi)分泌治療是患者的腰椎骨和髖骨密度分別較少了6.08%和7.24%，5年他莫昔芬則使患者的腰椎和髖骨的骨密度分別增加了2.77%和0.74%[7]。邢巖等[8]對203例絕經(jīng)后乳腺癌婦女進(jìn)行研究，其中接受芳香化酶抑制劑治療的103例乳腺癌患者較同齡100例未接受治療的患者更易出現(xiàn)骨量減少、骨質(zhì)疏松。張思偉等[9]等觀察47例應(yīng)用芳香化酶抑制劑和47例同年齡段非芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者，結(jié)果顯示芳香化酶抑制劑組腰椎骨密度較對照組明顯降低,左側(cè)整體髖骨密度也較對照組顯著降低，治療組患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑對絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨密度具有負(fù)面影響，可加重患者骨量減少和骨質(zhì)疏松發(fā)生，同對照組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為什么我們的的骨量減少和骨質(zhì)疏松同對照組對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，部分研究沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我們認(rèn)為可能同我們研究觀察時(shí)間長有關(guān)，隨著年齡的增加及芳香化酶抑制劑的持續(xù)應(yīng)用，可能更容易出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。

總之，使用芳香化酶抑制劑進(jìn)行治療可影響絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨密度，導(dǎo)致骨量減少，骨質(zhì)疏松發(fā)生。目前國內(nèi)絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療指南推薦在進(jìn)行使用芳香化酶抑制劑的患者應(yīng)進(jìn)行基線評估BMD 及發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，給予補(bǔ)充鈣劑及維生素D；部分中危和高危患者應(yīng)定期檢測BMD以及接受雙磷酸鹽治療；以上措施對降低骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量，延長生存期有重要的臨床意義。

[1] 中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識專家組.中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識2015年版[J].中國癌癥雜志，2015，25(9)：755-760.

[2] Meredith MR, Patrick N, Anita GH,etal. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptorpositive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(12): 1101-1108.

[3] Lipton A,Smith MR, Ellis GK,etal. Treatment-induced bone loss and fractures in cancer patients undergoing hormone ablation therapy: Efficacy and denosumab[J]. Clin Med Insights Oncol,2011,6(2):287-303.

[4] Servitja S，Nogues X，Prieto Alhambra D，etal．Bone health in a prospective cohoa of postmenopausal women receiving aromatase inhibitors for early breast cancer[J]．Breast，2012，21(1)：95-101.

[5] 王 民,王棟琪,謝冰華,等.絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性臨床分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2003,32(6):555.

[6] 王 琴,張 頻. 乳腺癌治療對骨質(zhì)的影響及防治策略[J].癌癥進(jìn)展,2015,13(1)：24-29.

[7] Cuzick J,Sestak I,Baum M,etal.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer:10-year analysis of ATAC trial [J].Lancet Oncol,2010,11(2):1135-41.

[8] 邢 巖,趙晉華,金文雅,等. 芳香化酶抑制劑對絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨密度影響[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志,2011,17(12):1045-1047.

[9] 張思偉,王毅明,楊曉敏. 芳香化酶抑制劑對絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨量影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)影像雜志,2009,17(12):333-335.

(收稿：2016-04-11)

*陜西省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(2014D15)

乳腺腫瘤/治療 芳香酶抑制劑/治療應(yīng)用 骨密度 骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)后/藥物療法

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.03.045

△通訊作者