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    植物藥活性成分環(huán)阿屯醇藥理、生理活性及其研究展望

    2017-03-20 17:17:49張忠廉羅祖良石宏武張麗霞馬小軍
    中國中藥雜志 2017年3期
    關(guān)鍵詞:藥理活性綜述

    張忠廉+羅祖良+石宏武+張麗霞+馬小軍

    [摘要]環(huán)阿屯醇為植物甾醇類化合物,也是諸多甾醇類化合物生物合成的關(guān)鍵前體物質(zhì)之一,具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗阿爾茲海默癥等多種活性,且在植物的生長發(fā)育過程中扮演重要角色。該文綜述了國內(nèi)外文獻關(guān)于環(huán)阿屯醇藥理活性的研究進展,并對環(huán)阿屯醇及“環(huán)阿屯醇途徑”中甾醇類化合物對植物生長發(fā)育的影響進行概述,以為其進一步研究與開發(fā)應用奠定基礎。

    [關(guān)鍵詞]環(huán)阿屯醇; 藥理活性; 生理活性; 綜述

    [Abstract]Cycloartenol, a phytosterol compound, also one of the key precusor substances for biosynthesis of numerous sterol compounds, has a variety of pharmacological activities such as anti-inflammatory, anti-tumor, antioxidant, antibiosis and anti-alzheimer′s disease. Furthermore, cycloartenol also plays an important role in the process of plant growth and development. This article reviewed the research progress on cycloartenol pharmacological activity in domestic and foreign articles, and summarized the effect of cycloartenol and "cycloartenol pathway" on the plant growth and development, laying foundation for the its further study, development and utilization.

    [Key words]cycloartenol; pharmacological activity; physiological activity; review

    環(huán)阿屯醇(cycloartenol)為植物甾醇類化合物,也是菜油甾醇(campesterol)、豆甾醇(stigmasterol)、谷甾醇(sitosterol)等甾醇類化合物生物合成的關(guān)鍵前體物質(zhì)之一,其結(jié)構(gòu)見圖1。甾醇(sterols)類化合物,廣泛分布于生物體內(nèi)各組織、器官中,是所有真核生物細胞質(zhì)膜的重要組成部分,是真核生物細胞生長和保持細胞活力必需成分;同時,甾醇類化合物還參與植物光合作用、生殖、免疫、抗菌、抗蟲等生理功能[1-5]。此外,在藥用活性方面,植物甾醇類化合物還具有降低膽固醇[6]、防治前列腺疾病[7-8]、抗癌[9-12]、抗炎[13-14]、免疫調(diào)節(jié)[15]、抗病毒[16]及類激素[17-18]等作用,是具有多種藥理活性的重要天然活性產(chǎn)物。2000年9月,美國食品與藥物管理局通過了對植物甾醇的健康聲明,將含植物甾醇的人造奶油和色拉醬被列入功能食品[19],在許多西方國家已被廣泛用于人群慢性病預防。

    作為甾醇類化合物的關(guān)鍵前體物質(zhì),環(huán)阿屯醇的含量高低直接決定了生物合成途徑中下游甾醇化合物的生物合成效率,其合成酶CAS(cycloartenol synthase,環(huán)阿屯醇合成酶),將前體物質(zhì)2,3-氧化鯊烯(2,3-oxidosqualene)環(huán)化為環(huán)阿屯醇,是環(huán)阿屯醇及下游植物甾醇類化合物生物合成的關(guān)鍵調(diào)控酶基因。據(jù)文獻報道[20],在所有2,3-氧化鯊烯環(huán)化酶蛋白的聚類分析中,CAS酶蛋白聚為獨立的一支,依據(jù)以往研究推測,環(huán)阿屯醇及其合成酶應具有某些特定的生物活性,后經(jīng)研究證明,環(huán)阿屯醇對植物的生長發(fā)育具有顯著影響[20]。此外,環(huán)阿屯醇還具有多種重要的顯著藥理活性。

    本文綜述了國內(nèi)外文獻關(guān)于環(huán)阿屯醇藥理活性的研究進展,并對環(huán)阿屯醇及“環(huán)阿屯醇途徑”中甾醇類化合物對植物生長發(fā)育的影響進行概述,以為其進一步研究與開發(fā)應用奠定基礎。

    1 環(huán)阿屯醇藥理活性研究

    近年來的研究表明,環(huán)阿屯醇具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌、提高脂肪利用率、松弛平滑肌、治愈傷口等多種活性,預示著環(huán)阿屯醇在治療癌癥、肥胖癥、哮喘、皮外傷等方面具有很好的開發(fā)與應用前景。

    1.1 抗炎 抗炎作用是植物甾醇類化合物較早被發(fā)現(xiàn)的功能之一,而環(huán)阿屯醇為其中抗炎活性最強的化合物之一。1996年,Akihisa等[21]對15種菊科植物的花進行研究,分離鑒定了包括環(huán)阿屯醇在內(nèi)的11種三萜烯醇類化合物,通過采用TPA(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate,12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯)誘導小鼠耳部炎癥的抗炎活性測試,結(jié)果表明11種三萜烯醇均有明顯的抗炎活性,其中環(huán)阿屯醇的抗炎活性有效濃度較低,半抑制量ID50為每耳0.3 mg,與對照消炎藥indomethacin(茚甲新)藥效相當。2000年,該課題組又對米糠中提取的三萜烯醇和甾醇進行研究,結(jié)果再次表明來自米糠的環(huán)阿屯醇對TPA誘導小鼠耳部炎抗炎活性作用明顯[22]。2008年,楊秀偉等[23]從半夏鮮塊莖中分離得到環(huán)阿屯醇,并對其活性進行研究,結(jié)果表明環(huán)阿屯醇在10 μmol·L-1濃度下對LPS(lipopolysaccharide,脂多糖)刺激的小鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子TNF-α的抑制率為54.7%,表明降低TNF-α分泌是環(huán)阿屯醇發(fā)揮抗炎作用的重要機制,推測半夏的抗炎活性可能與其有關(guān)。

    1.2 抗腫瘤、抗氧化 近年來,多篇文獻報道環(huán)阿屯醇具有抗腫瘤的功效,且具有多種作用機制。2004年,Chaturvedula等[24]從加拿大一枝黃花Solidago canadensis中提取得到環(huán)阿屯醇、羽扇豆醇等11個化合物,并測定了各化合物對DNA聚合酶β裂解酶活性的抑制作用,發(fā)現(xiàn)所有化合物對該酶活性均有抑制作用,從而推測環(huán)阿屯醇等對腫瘤具有抑制作用。其中,環(huán)阿屯醇對聚合酶β裂解酶的半抑制濃度IC50為22.6 μmol·L-1。2009年,Islam等[25]研究表明環(huán)阿屯醇自身并無自由基清除及脂膜抗氧化活性,但其具有抑制活性氧生成的作用,且可抑制LPS誘導RAW 264.7巨噬細胞的NF-κB活性,在10 μmol·L-1濃度下可顯著抑制巨噬細胞中NF-κB p65的核移位。而其衍生物CAF(cycloartenyl ferulate,環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯)具有顯著的自由基清除及抗氧化活性,揭示了植物甾醇酸酯類化合物通過清除活性氧及抑制活性氧生成,從而達到其抗腫瘤的作用機制。2013年,Sultana等[26]對環(huán)阿屯醇在皮膚癌變及氧化應激方面的化學防護應用潛力進行了評估,發(fā)現(xiàn)其對表皮鳥氨酸脫羧酶活性、脂質(zhì)過氧化、黃嘌呤氧化酶活性、DNA合成等方面均具有顯著抑制作用,且對皮膚癌變后的谷胱甘肽消耗水平、抗氧化活性、Ⅱ相代謝酶活性均具有很好的恢復作用,因此認為環(huán)阿屯醇是一種很好的皮膚癌變化學防護劑。

    1.3 抗阿爾茲海默癥 2010年,JUNG等[27]從蓮Nelumbo nucifera雄蕊中提取出環(huán)阿屯醇等化合物,并對其抗阿爾茲海默癥活性進行檢測,結(jié)果顯示環(huán)阿屯醇對乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)具有很好的、非競爭性的抑制活性(IC50 11.89 μmol·L-1),對丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase,BChE)也具有很好的抑制活性(IC50 13.93 μmol·L-1)。因此,環(huán)阿屯醇具有抗阿爾茲海默癥的藥理活性,在抗老年性癡呆藥品應用方面具有很好的開發(fā)潛力。

    1.4 其他藥理作用 此外,環(huán)阿屯醇還具有松弛平滑肌、提高脂肪利用率、傷口復合等藥理活性。2005年,Gomes等[28]對從錦葵科植物Herissanthia tiubae提取出的2種三萜類化合物(分別為cycloeuclalenol與cycloartenol)的平滑肌松弛功能進行評估,結(jié)果顯示,混合物對豚鼠氣管具有解痙作用。2014年,F(xiàn)ukuoka等[29]研究發(fā)現(xiàn)從米糠中提取的環(huán)阿屯醇可以增加餐后脂肪利用率,可預防食物引起的肥胖。2015年,Ezzat等[30]對印度傳統(tǒng)創(chuàng)傷藥田繁縷Bergia ammannioides各化學部位的化學成分進行了提取分離,并對其創(chuàng)傷修復活性進行評估,結(jié)果顯示,以環(huán)阿屯醇為主要化學成分之一的正己烷部位顯示出最強的抗菌活性(抑制Staphylococcus aureus的最小抑菌質(zhì)量濃度MIC 104 g·L-1)與抗腫瘤活性(活性強度為對照Voltaren的64.5%),而乙酸乙酯部位顯示出最強的抗氧化活性,從而證實田繁縷通過抗氧化、抗菌、收斂作用從而達到重塑上皮組織并治愈傷口的目的。

    2 環(huán)阿屯醇生理活性研究

    環(huán)阿屯醇為植物甾醇類化合物生物合成的關(guān)鍵前體物質(zhì)之一。早期,人們普遍認為,在甾醇化合物生物合成途徑中,2,3-氧化鯊烯為共有基礎物質(zhì),之后便分為不同代謝流,在高等植物、藻類及某些原生生物體內(nèi),甾醇類化合物經(jīng)由2,3-氧化鯊烯環(huán)化為環(huán)阿屯醇后經(jīng)一系列酶促反應生成[31-34],該途徑被稱為“環(huán)阿屯醇途徑”;而在動物與真菌體內(nèi),2,3-氧化鯊烯則經(jīng)環(huán)化步驟形成羊毛甾醇(lanosterol),之后形成結(jié)構(gòu)各異的甾醇類化合物,該途徑被稱為“羊毛甾醇途徑”。直至2009年,Ohyama等[35]在模式植物擬南芥Arabidopsis thaliana中證實植物甾醇類化合物生物合成雙途徑的存在,即植物甾醇類化合物既可由“環(huán)阿屯醇途徑”合成,又可由“羊毛甾醇途徑”合成,改變了以往人們對植物甾醇類化合物單一生物合成途徑的認識。然而,進一步研究表明,在植物體內(nèi),經(jīng)“羊毛甾醇途徑”合成的甾醇類化合物所占比例極低,且“羊毛甾醇途徑”對植物生長發(fā)育的影響力微乎其微,同時,研究表明“環(huán)阿屯醇途徑”在甾醇類化合物生物合成過程中占有絕對主導性地位,且對植物的生長發(fā)育具有顯著影響[20,35]。

    2007年,Elena等[36]為全面了解植物甾醇在植物體內(nèi)的生理機能,以擬南芥為例,采用遺傳嵌合體分析法(genetic mosaic analysis)將CAS1等位基因進行突變,后觀察植株次生代謝產(chǎn)物及表型性狀變化。結(jié)果顯示,前體物質(zhì)2,3-氧化鯊烯在突變植株體內(nèi)的積累量顯著提高,下游甾醇化合物含量極低;突變植株因莖枝中質(zhì)體的光合氧化作用使得類胡蘿卜素與葉綠素含量降低,植株花序出現(xiàn)顯著白化現(xiàn)象,且突變植株還會出現(xiàn)分生組織活性降低、最終細胞壞死性死亡,究其原因,可能與甾醇化合物為細胞膜不可或缺的組成成分有關(guān)。但因彼時人們并未發(fā)現(xiàn)植物體內(nèi)“環(huán)阿屯醇途徑”競爭代謝途徑(“羊毛甾醇途徑”)的存在,故作者并未對其進行觀測。

    2014年,Gas-Pascual等[20]在煙草中運用VIGS(virus induced gene silencing,病毒誘導基因沉默)技術(shù)沉默CAS1基因,以觀察其對植株生長發(fā)育及次生代謝產(chǎn)物的影響。結(jié)果顯示,對CAS1基因進行沉默后,環(huán)阿屯醇及“環(huán)阿屯醇途徑”下游次生代謝產(chǎn)物的含量顯著降低,其前體物質(zhì)2,3-氧化鯊烯的積累量顯著提高;作為對照,采用相同方法沉默“羊毛甾醇途徑”中基底物質(zhì)羊毛甾醇的合成酶編碼序列LAS1(lanosterol synthases encoding sequences 1)。結(jié)果顯示,該途徑相關(guān)代謝產(chǎn)物含量無顯著性變化,且其前體物質(zhì)2,3-氧化鯊烯的積累量較基因沉默之前亦無顯著性差異。此外,作者還對CAS1基因沉默后煙草植株的生長發(fā)育進行了觀測,發(fā)現(xiàn)突變植株的生長發(fā)育嚴重受損,出現(xiàn)植株矮化、葉漂白化(葉脈尤其明顯)、葉片萎縮(甚至壞死)等不良現(xiàn)象,營養(yǎng)生長及繁殖生長均受到嚴重影響,以上結(jié)果與之前擬南芥中證明的CAS1重要角色的研究結(jié)果一致。同時,該文獻還指出煙草LAS1基因?qū)χ参镎IL發(fā)育無顯著影響,再次證明環(huán)阿屯醇及其代謝途徑無可替代、“羊毛甾醇途徑”可有可無的角色地位。

    3 研究展望

    以上綜述表明環(huán)阿屯醇具有抗炎、抗腫瘤、抗阿爾茲海默癥等多種藥理活性,且活性較強,但其具體的作用機制尚未可知。生理方面,初步研究表明,“環(huán)阿屯醇途徑”對植物正常的生長發(fā)育意義重大,該途徑相關(guān)次生代謝產(chǎn)物的缺失可引起植株出現(xiàn)矮化、葉漂白化(葉脈尤其明顯)、葉片萎縮(甚至壞死)等不良現(xiàn)象,營養(yǎng)生長及繁殖生長均受到嚴重影響,但研究者尚未對其具體的影響機制進行深入研究。因此,今后需進一步加強環(huán)阿屯醇及“環(huán)阿屯醇途徑”相關(guān)次生代謝產(chǎn)物在以上所提及的藥理活性、生理作用方面的機制研究,為其進一步的藥品研發(fā)、優(yōu)良品種選育等領域的應用奠定基礎。

    據(jù)統(tǒng)計,目前國際上以天然產(chǎn)物及其衍生化合物組成的藥物約占所有藥物的40%[37-38],其中以來源于植物的天然產(chǎn)物占絕大多數(shù),植物甾醇類化合物為其重要組成部分。但因生態(tài)環(huán)境的不斷惡化、人們對藥用植物的濫采亂伐,外加藥用植物自身所含甾醇類化合物含量的低下,采用傳統(tǒng)的從藥用植物中直接提取的方式已無法滿足人們對其不斷拓展的市場需求。隨著合成生物學技術(shù)在青蒿素[39]、紫杉醇[40]、丹參酮[41]等重要活性成分生物合成研究中的應用,人們普遍認為合成生物學可有效解決藥用植物資源匱乏、天然活性產(chǎn)物日益稀缺的窘境,將合成生物學應用于天然產(chǎn)物的可持續(xù)利用研究已成大勢所趨。在合成生物學領域,釀酒酵母Saccharomyces cerevisiae為應用最成熟的真核底盤細胞,然而,在釀酒酵母細胞內(nèi),只存在完整的“羊毛甾醇途徑”,而對于“環(huán)阿屯醇途徑”,釀酒酵母細胞中因部分關(guān)鍵合成酶(如CAS)的缺失導致其體內(nèi)并未存在完整的“環(huán)阿屯醇途徑”,鑒于“環(huán)阿屯醇途徑”對植物正常生長發(fā)育至關(guān)重要的生理作用、其次生代謝產(chǎn)物多種重要的顯著藥理活性,以釀酒酵母為底盤細胞,開展“環(huán)阿屯醇途徑”生物合成相關(guān)領域的研究意義重大。

    對于環(huán)阿屯醇,其不僅是甾醇分支途徑首要的關(guān)鍵前體物質(zhì),在甾醇化合物生物合成過程中還扮演其他重要角色。當前,在醫(yī)藥工業(yè)領域,人們通常以植物體內(nèi)含量較高的甾醇類化合物為基礎物質(zhì)(以谷甾醇為主),通過微生物發(fā)酵,制成重要的甾體藥物半合成的中間體[42]。甾醇類化合物,依其C-4位上有無甲基及甲基個數(shù)可分為4-無甲基甾醇(如谷甾醇、豆甾醇)、4-單甲基甾醇(如鈍葉大戟甾醇、盧竹甾醇)和4,4-雙甲基甾醇(如環(huán)木菠蘿烯醇、α-香樹精),然而,在甾醇生物合成途徑基礎物質(zhì)中,環(huán)阿屯醇為唯一的4,4-雙甲基甾醇化合物,換言之,環(huán)阿屯醇是所有4,4-雙甲基甾醇類化合物生物合成不可或缺的基底物質(zhì)。在環(huán)阿屯醇生物轉(zhuǎn)化及結(jié)構(gòu)修飾方面,主要有以下4個研究方向:①將其C-3位的羥基與脂肪酸結(jié)合,形成植物甾醇酯。有文獻報道[43-44],酯化后的甾醇酯可大大改善植物甾醇的酯溶性,且熔點降低,在降膽固醇方面,其效果優(yōu)于甾醇;②將C-17位側(cè)鏈切斷,后與其他活性基團結(jié)合,可生成多種甾醇類活性物質(zhì)。有研究者將谷甾醇通過生物降解法切斷C-17位側(cè)鏈,生成甾體藥物半合成的重要中間體雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)或雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD),之后通過幾步化學反應即可制得多種甾體藥物;③打開9β,19-環(huán)丙烷環(huán)可生成如羊毛甾醇lanosterol、帕克醇parkeol、10α葫蘆素10α-cucurbitacin等基底物質(zhì),之后經(jīng)過微生物轉(zhuǎn)化或結(jié)構(gòu)修飾可生成多種甾醇活性物質(zhì)[45];④C-14去甲基化??刂艭-14去甲基化反應可生成多種衍生物,從而引發(fā)多種環(huán)阿屯醇轉(zhuǎn)化衍生物的生物合成途徑[45]。

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