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    中藥化學(xué)成分對(duì)UGT1A1表達(dá)調(diào)控及活性作用研究進(jìn)展

    2017-03-20 17:15:01辛紅徐巍
    中國中藥雜志 2017年3期
    關(guān)鍵詞:醛酸補(bǔ)骨脂底物

    辛紅+徐巍

    [摘要]尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)是一種重要的Ⅱ相代謝酶,不僅介導(dǎo)了大量臨床藥物、非藥外源物的代謝清除,同時(shí)還在維系機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)代謝平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。UGT1A1表達(dá)/功能的改變不僅會(huì)引起藥物/中藥-藥物相互作用,還可導(dǎo)致內(nèi)源性物質(zhì)的代謝紊亂,引發(fā)高膽紅素血癥、膽紅素腦病及肝損傷等毒副作用。目前已發(fā)現(xiàn)多種臨床藥物及中藥成分等外源物可調(diào)控UGT1A1的活性。該文結(jié)合國內(nèi)外在藥物代謝及毒理學(xué)相關(guān)領(lǐng)域新近研究進(jìn)展,綜述了不同類型中藥化學(xué)成分(如黃酮類、香豆素類、生物堿類等)對(duì)UGT1A1表達(dá)調(diào)控及活性作用,包括中藥化學(xué)成分對(duì)UGT1A1酶活性的抑制作用和中藥化學(xué)成分對(duì)UGT1A1酶的誘導(dǎo)作用。該文能夠?yàn)閁GT1A1介導(dǎo)的中藥-藥物相互作用提供深入的理解和一定的參考,有助于未來指導(dǎo)臨床上中藥制劑的合理使用。

    [關(guān)鍵詞]尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1); 中藥成分; 抑制; 誘導(dǎo)

    [Abstract]Uridine 5′-diphosphate-glucuronosyltransferase1A1(UGT1A1) is a major phase Ⅱ metabolism enzyme, responsible for glucuronidation and elimination of drugs and endogenous compounds, playing a vital role in sustaining endogenous metabolism balance. Therefore, changes in UGT1A1 expression/functional can not only cause adverse clinical drug/herbs-drug interactions, but also lead to metabolic disorder of endogenous substances, causing high blood bilirubin, bilirubin encephalopathy and liver injury, as well as other side effects. To date, many studies have found that a variety of clinical medicines and medicinal ingredients can regulate UGT1A1 activity. This article would summarize the advances in research on drug metabolism and toxicology in domestic and foreign literature, and investigate the regulatory effects of different types of traditional Chinese medicine(TCM) ingredients(such as flavonoids, coumarins, alkaloids) on UGT1A1 expression and activity, including inhibitory effect of TCM chemical ingredients on UGT1A1 and effect of TCM chemical ingredients on UGT1A1. It is hoped that this review could provide depth understanding and certain reference for the interaction between chemical ingredients of TCM and UGT1A1, which is of great significance to guide the rational clinical use in future.

    [Key words]UGT1A1; chemical ingredients of traditional Chinese medicine; inhibition; induction

    尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs)可將許多內(nèi)源性物質(zhì)及外源性致癌物、藥物、微量元素等轉(zhuǎn)化成葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物,隨膽汁和尿液排出體外[1]?;诎被嵝蛄械耐葱院突蚪Y(jié)構(gòu)的相似性,人體UGTs通常分為4個(gè)家族,UGT1,UGT2,UGT3,UGT8,其中UGT1,UGT2 2個(gè)家族是最重要的參與結(jié)合反應(yīng)的藥物代謝酶[2]。眾多UGTs亞型中,UGT1A1在代謝防御體系和內(nèi)源性物質(zhì)穩(wěn)態(tài)中都扮演著非常重要的角色,代謝許多臨床“高頻”藥物(如對(duì)乙酰氨基酚,丁丙諾啡,恩他卡朋,依托泊甙,伊力替康等)、“高頻”非藥外源物(如中草藥成分、食品化學(xué)成分、致癌物質(zhì)、環(huán)境毒物等)及機(jī)體“高?!眱?nèi)源性物質(zhì)(如膽紅素,雌二醇,甾體激素,炎癥介質(zhì)及膽汁酸等)。因此UGT1A1表達(dá)、活性及功能的改變不僅能夠?qū)е耈GT1A1代謝的臨床藥物在人體內(nèi)的血漿藥物濃度降低或升高進(jìn)而導(dǎo)致藥效的缺失/減少或毒性作用的產(chǎn)生引起臨床上不良的藥物/中藥-藥物相互作用,還能夠?qū)е聝?nèi)源性物質(zhì)的代謝紊亂,引發(fā)高膽紅素血癥、膽紅素腦病及肝損傷等毒副作用[3-6]。目前已發(fā)現(xiàn)多種臨床用藥(如利喘平、茚地那韋、索拉菲尼等)及中藥成分(如補(bǔ)骨脂中主要活性成分、黃酮類及人參皂苷類等)等外源物可抑制或誘導(dǎo)UGT1A1進(jìn)而調(diào)控其活性。美國食品藥物管理局(FDA)在藥物-藥物相互作用研究指南中明確指出,在研究藥物-藥物之間相互作用時(shí)必須明確藥物與UGT1A1之間的作用關(guān)系。

    在我國,中藥的應(yīng)用有幾千年歷史,臨床上常與多種中藥配伍使用或與西藥聯(lián)合應(yīng)用治療疾病。而中藥的使用在西方國家也變得非常普遍,如在美國約18.4%的病人在使用處方藥的同時(shí)服用中藥[7]。鑒于中藥成分復(fù)雜,中藥-藥物之間發(fā)生相互作用存在許多可能的機(jī)制,其中之一就是通過藥物代謝酶活性的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。在過去的幾十年里,人們對(duì)于中藥-藥物之間相互作用的研究主要集中在中藥化學(xué)成分對(duì)細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)的影響,而關(guān)于中藥化學(xué)成分對(duì)UGTs酶影響的研究相對(duì)較少。近年來,隨著人們對(duì)藥物代謝酶研究的不斷深入,中藥化學(xué)成分與UGTs酶相互作用關(guān)系的研究逐漸成為研究熱點(diǎn)。鑒于UTG1A1介導(dǎo)的代謝具有較高的臨床意義,本文將中藥成分對(duì)UGT1A1的表達(dá)及活性影響做一綜述,對(duì)于避免臨床上發(fā)生中藥-藥物之間相互作用起到重要作用。

    1 中藥化學(xué)成分對(duì)UGT1A1活性的抑制作用

    目前臨床上中藥/藥物-藥物相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)主要是通過抑制CYP酶活性,從而影響藥物在體內(nèi)的生物利用度以及對(duì)人產(chǎn)生不良影響。目前有關(guān)西藥通過抑制UGT1A1的活性而產(chǎn)生不良影響也有相關(guān)報(bào)道,如臨床用于治療艾滋病的常用藥茚地那韋可以通過抑制UGT1A1酶的活性,影響膽紅素的代謝,從而引起高膽紅素血癥[8]。有關(guān)中藥化學(xué)成分通過抑制UGT1A1引起高膽紅素血癥則鮮有報(bào)道,因此總結(jié)出影響UGT1A1酶活性的中藥成分,以期為臨床用藥起到指導(dǎo)作用(表1)。

    1.1 黃酮類化合物 黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、藥用植物中,且含量豐富,具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理作用[9]。Teng等[10]以4-Mu為底物考察黃芩素和黃芩苷對(duì)UGT的抑制情況,結(jié)果表明黃芩素對(duì)UGT的抑制作用明顯強(qiáng)于黃芩苷,且競(jìng)爭(zhēng)性抑制UGT1A1,Ki=1.2 μmol·L-1。表明黃芩苷的去糖基化過程對(duì)其提高抑制UGTs的能力起到重要作用。還有研究發(fā)現(xiàn)野黃芩素對(duì)UGT的抑制作用明顯強(qiáng)于野黃芩苷,且競(jìng)爭(zhēng)性抑制UGT1A1,Ki=0.02 μmol·L-1[11]。這種現(xiàn)象還存在于甘草苷和甘草素中,甘草苷去糖基化后生成的甘草素對(duì)UGT1A1的抑制作用明顯增強(qiáng),且Ki=9.1 μmol·L-1[12]。Wang等[13]分別以NCHN和4-Mu為探針底物,考察從中藥補(bǔ)骨脂中提取的5種化合物對(duì)UGT1A1的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),補(bǔ)骨脂甲素、新補(bǔ)骨脂異黃酮、異補(bǔ)骨脂查爾酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、補(bǔ)骨脂甲素A均可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制HLM,UGT1A1催化NCHN葡萄糖醛酸化的活性,在HLM中5種化合物的抑制常數(shù)Ki分別為1.18,9.86

    ,4.13,7.89,1.46 μmol·L-1;在UGT1A1中Ki分別為0.04,3.95,4.09,4.09,0.79 μmol·L-1。當(dāng)以4-Mu為底物時(shí),5種化合物對(duì)UGT1A1的抑制類型呈競(jìng)爭(zhēng)性抑制,Ki分別為1.08,11.96,10.93,2.22,0.47 μmol·L-1。前期試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)甘草查爾酮A對(duì)12種UGT單酶均有較強(qiáng)的抑制作用,對(duì)UGT1A1的抑制作用呈底物依賴性。以4-Mu為底物,甘草查爾酮A對(duì)UGT1A1表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)性抑制,Ki=0.78 μmol·L-1。當(dāng)以NCHN為底物,其對(duì)UGT1A1以及HLM均呈非競(jìng)爭(zhēng)性抑制,Ki分別為0.23,0.54 μmol·L-1[14]。NCHN是一類4-羥基-1,8-萘酰亞胺衍生物,具有1個(gè)羧基基團(tuán)不含有苯酚基團(tuán),而4-Mu是具有香豆素類骨架的簡(jiǎn)單酚類化合物。由于這2個(gè)底物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的不同,導(dǎo)致其與UGT1A1的結(jié)合位點(diǎn)也不相同,這可能是導(dǎo)致這些化合物對(duì)2個(gè)探針底物的葡萄糖醛酸化過程表現(xiàn)出不同抑制類型的原因。還有研究發(fā)現(xiàn)甘草中另一類黃酮類化合物異甘草素可競(jìng)爭(zhēng)抑制UGT1A1催化的4-Mu葡萄糖醛酸化過程,Ki=0.7 μmol·L-1[15]。此外,通過比較補(bǔ)骨脂查爾酮和補(bǔ)骨脂寧對(duì)6種人重組UGT單酶的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂查爾酮對(duì)多種UGT的抑制作用均明顯強(qiáng)于補(bǔ)骨脂寧,其中對(duì)UGT1A1和UGT1A7的抑制作用最為明顯,Ki為5.41,4.51 μmol·L-1。這種抑制作用可能與化合物苯環(huán)上的羥基數(shù)目有關(guān),羥基數(shù)目越多對(duì)UGTs的抑制作用越明顯[16]。水飛薊素是臨床常用的抗肝炎藥物,其主要成分水飛薊賓以及水飛薊賓的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物(SB-G)對(duì)UGT1A1呈中等強(qiáng)度的抑制作用,Ki分別為51,16 mg·L-1。由于葡萄糖醛酸化產(chǎn)物主要是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)產(chǎn)生,因此SB-G更容易與底物競(jìng)爭(zhēng)UGT1A1的結(jié)合位點(diǎn),這可能是導(dǎo)致SB-G抑制作用強(qiáng)于水飛薊賓的主要原因[17]

    1.2 三萜類化合物 人參皂苷為人參的主要活性成分,根據(jù)苷元的不同主要分為2類:20S-原人參二醇(20S-protopanaxadiol,PPD)和20S-原人參三醇(20S-protopanaxatriol,PPT)[18],研究發(fā)現(xiàn)20S-原人參三醇對(duì)UGT1A1呈中等強(qiáng)度的抑制作用,Ki為8.8 μmol·L-1[19]。提示由于人參皂苷對(duì)UGT1A1有抑制作用,與UGT1A1底物/抑制劑合用時(shí),很可能因?yàn)橐种芔GT1A1活性影響藥物療效以及發(fā)生不良反應(yīng)。

    1.3 木脂素類化合物 鬼臼毒素(podophyllotoxin)是一種天然活性的木脂素類化合物,主要存在于小檗科桃兒七屬、山荷葉屬及足葉草屬植物中,近年來許多研究表明鬼臼毒素及其衍生物具有很強(qiáng)的抗腫瘤及抗病毒活性[20]。研究發(fā)現(xiàn),鬼臼毒素對(duì)UGT1A1有明顯的抑制作用,Ki=4 μmol·L-1[21]。Jeong等[22]以雌二醇為探針底物考察和厚樸酚對(duì)UGT1A1的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)UGT1A1的抑制作用較弱(IC50=50.5 μmol·L-1)。提示臨床上使用含有鬼臼毒素的藥物制劑時(shí)應(yīng)該引起注意,避免發(fā)生中藥-藥物的不良反應(yīng),鑒于和厚樸酚對(duì)UGT1A1的抑制作用較弱,與UGT1A1代謝的藥物合用時(shí)不會(huì)因?yàn)橐种圃撁付绊懰幬锆熜А?/p>

    2 中藥化學(xué)成分對(duì)UGT1A1活性的誘導(dǎo)作用

    研究發(fā)現(xiàn)腸道中UGT1A1表達(dá)的缺失與結(jié)腸癌的發(fā)生有直接關(guān)系,而UGT1A1表達(dá)升高可以使結(jié)腸致癌物2-氨基-N-甲基-5-苯基咪唑[4,5-b]吡啶(N-hydroxy-2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo-[4,5b])的清除速率加快[23],從而降低致癌物的致癌作用,保護(hù)正常組織。因此,明確中藥成分對(duì)UGT1A1誘導(dǎo)作用,對(duì)臨床合理用藥及疾病預(yù)防和治療起到重要作用。UGT1A1的誘導(dǎo)劑,有望在臨床上用于治療UGT1A1缺陷導(dǎo)致的非結(jié)合型高膽紅素血癥、新生兒黃疸或者用于預(yù)防致癌物質(zhì)及抗癌藥物的毒性(表2)。

    2.1 黃酮類成分 Sugatani等[24]考察了幾種黃酮類化合物在HepG2細(xì)胞中對(duì)UGT1A1活性的影響,結(jié)果表明在同等濃度(25 μmol·L-1)下,槲皮素、蘆丁、山柰酚、木犀草素、芹菜素、白楊素、黃芩素、花旗松素、柚皮素均可通過激活UGT1A1 290bp 啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄使UGT1A1活性提高1~4.5倍。Galigatovic等[25]研究發(fā)現(xiàn)白楊素及槲皮素還可以誘導(dǎo)Caco-2細(xì)胞中UGT1A1 mRNA及蛋白水平的表達(dá),并可使白楊素的葡萄糖醛酸化水平分別提高達(dá)3.8,2倍。這一結(jié)果表明白楊素及槲皮素能夠誘導(dǎo)腸道中UGT1A1表達(dá),并對(duì)許多致癌物、藥物等的生物利用度產(chǎn)生重要影響。此外,Walle等[26]以白楊素為底物考察了22種黃酮類化合物在Hep G2細(xì)胞中對(duì)UGT1A1的影響,結(jié)果表明僅金合歡素、芹菜素、白楊素、香葉木素對(duì)白楊素的葡萄糖醛酸化有誘導(dǎo)作用,可誘導(dǎo)2.6~4.1倍,并認(rèn)為誘導(dǎo)作用與B環(huán)上5,7-二羥黃酮的取代基不同有關(guān)。芒果苷(mangiferin)又稱知母寧,是一種多酚類化合物,是芒果(Mangifera indica L.)樹皮的主要化學(xué)成分,具有抗炎,抗病毒,抗腫瘤等多種活性[27]。Rodeiro等[28]研究表明,在同等質(zhì)量濃度(250 mg·L-1)條件下,芒果樹皮提取物(MSBE)和芒果苷均可明顯誘導(dǎo)人肝細(xì)胞中UGT1A1 mRNA水平的表達(dá),并可使其活性提高3~3.5倍。

    2.2 香豆素類成分 中藥前胡具有疏散風(fēng)熱、降氣化痰等功效,其主要活性成分白花前胡甲素(praeruptorin A)以及白花前胡丙素(praeruptorin C),屬于香豆素類化合物。周許年等[29]利用RT-PCR及Western blot方法考察白花前胡甲素及白花前胡丙素對(duì)HepG2細(xì)胞中UGT1A1表達(dá)的影響,結(jié)果表明白花前胡甲素及白花前胡丙素均可以上調(diào)HepG2細(xì)胞中UGT1A1的mRNA和蛋白水平表達(dá)。而在組成型雄烷受體(CAR)低表達(dá)的HepG2細(xì)胞中,白花前胡甲素、白花前胡丙素誘導(dǎo)UGT1A1蛋白和mRNA的表達(dá)作用明顯減弱,并認(rèn)為白花前胡甲素、白花前胡丙素是通過CAR通路誘導(dǎo)UGT1A1的表達(dá)。

    2.3 其他類 萊菔子素(sulforaphane)是目前在蔬菜中發(fā)現(xiàn)的抗癌活性最強(qiáng)的植物成分,主要存在于十字花科植物蘿卜的干燥成熟種子中,大量試驗(yàn)表明萊菔子素具有抗腫瘤活性[30]。王敏等[31]用RT-PCR以及Western blot技術(shù)考察萊菔子素對(duì)結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞中UGT1A1的表達(dá)作用,結(jié)果表明萊菔子素可以誘導(dǎo)Caco-2細(xì)胞中UGT1A1 mRNA及蛋白的表達(dá),并認(rèn)為萊菔子素可能是通過核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的轉(zhuǎn)位而激活UGT1A1基因的表達(dá)。

    3 小結(jié)與展望

    隨著中藥的廣泛使用,明確中藥成分對(duì)UGT1A1介導(dǎo)的中藥-藥物相互作用提供深入的理解和一定的參考,有助于未來指導(dǎo)臨床上中藥制劑的合理使用。一方面可以將抑制UGT1A1的中藥成分或含這些成分的中藥與經(jīng)該酶代謝但生物利用度低的藥物合用,提高該藥物的療效,延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間,進(jìn)而提高生物利用度。另一方面,對(duì)于黃疸患者,可以在治療的同時(shí)聯(lián)合使用能夠誘導(dǎo)UGT1A1活性的中藥成分及含這些成分的中藥,加速膽紅素的代謝,改善黃疸的癥狀。

    總而言之,明確中藥成分與UGT1A1的作用關(guān)系,有助于闡明中藥藥理作用的分子機(jī)制、與藥物相互作用的機(jī)制,避免配伍使用過程中藥物成分間相互作用引起的不良反應(yīng)甚至毒副作用,為臨床安全、合理地使用中藥提供理論依據(jù),填補(bǔ)我國系統(tǒng)研究中藥有效成分對(duì)藥物代謝酶影響的空白,推動(dòng)我國中藥研究的現(xiàn)代化。

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    [責(zé)任編輯 曹陽陽]

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