影響中藥材凍干粉針劑質(zhì)量研究與探討

楊磊+于婷

摘 要：本文分析評價了凍干各階段的影響因素，明確了中藥凍干制劑各階段的影響因素對凍干技術(shù)在中藥凍干制劑研究中的應(yīng)用具有重要參考價值。

關(guān)鍵詞：真空冷凍干燥；凍干各階段的影響因素；中藥凍干制劑

凍干技術(shù)又稱為真空冷凍干燥技術(shù)，首先將提取物料冷凍到結(jié)晶點溫度以下，其中的水分凝結(jié)為冰，在真空狀態(tài)下，使冰升華變?yōu)樗畾?。通過真空系統(tǒng)將水蒸氣冷凝，此時提取物料變?yōu)楣腆w，即真空冷凍干燥技術(shù)。現(xiàn)今，真空冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用十分廣泛，不僅用于生物制品、化學(xué)藥品、中藥藥品以及食品的生產(chǎn)[1-3]，同時對于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的中藥材劑型的應(yīng)用越來越重要。本文主要闡述中藥材真空冷凍干燥技術(shù)在預(yù)凍階段、升華干燥階段和解析干燥階段的影響因素，每個階段的技術(shù)因素對凍干過程和產(chǎn)品質(zhì)量都會產(chǎn)生重要影響，以期對凍干技術(shù)在中藥制劑中的更好應(yīng)用有所幫助。

1預(yù)凍階段的影響因素

預(yù)凍結(jié)段為真空冷凍干燥的準備階段，在此過程中游離的水凝結(jié)成冰，會影響干燥速率與凍干產(chǎn)品的質(zhì)量[4-5]。預(yù)凍結(jié)段的影響因素有配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、凍結(jié)時間以及退火等。在此過程中，物料處于冷凍狀態(tài)，無聊在冷凍前后狀態(tài)保持不變，并且在冷凍過程中物料不會發(fā)生起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動等不可逆變化，且物料成分在此過程中不會受到破壞。

1.1配方

配方中需要添加填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護劑，以達到凍干劑成分均一、表面光滑、性能穩(wěn)定的劑型[6-7]。凍干劑配方中固體液體比例不合理在檢查時就會不合格。如果固體含量過少就會造成藥品結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，會塌陷，藥品與基質(zhì)不能很好地融合，分散在水蒸氣中，甚至是真空室中。如果固體含量過多，藥量就會過大，凍干后的復(fù)溶也會出現(xiàn)問題。

1.2凍結(jié)方式

凍結(jié)方式分為全域過冷結(jié)晶和定向結(jié)晶兩類。

1.3預(yù)凍速率

數(shù)據(jù)顯示，快速凍結(jié)使升華和解吸速率快，慢速凍結(jié)使升華和解吸速率慢。在預(yù)凍過程中可能破壞細胞的生物活性，最終失去活性，可采用下列方式避免：速凍法、緩沖配對鹽、產(chǎn)品保護劑。

1.4最低凍結(jié)溫度

最低凍結(jié)溫度和所凍樣品的共熔點有關(guān)，安全的凍結(jié)溫度應(yīng)低于共熔點10℃左右。但溫度太低，則會造成能源浪費。

1.5凍結(jié)時間

凍結(jié)時間是藥品全部凍實的基本保證，防止噴瓶。物料在凍結(jié)過程中先表后里，所以凍結(jié)過程中溫度始終保持梯度變化，保持相對的熱傳感率縮小溫差。

1.6退火

退火能使凍干更好的進行，是把凍結(jié)物料升溫至共熔點，保溫，然后再降低至凍結(jié)溫度。

2升華干燥階段的影響因素

升華干燥階段是第一個干燥階段，此階段把水直接變?yōu)闅怏w，排出的過程，大約能出去九成以上，此階段還需即熱，因為在升華過程中需要能量的轉(zhuǎn)化。提取物料的不同，熱量的需要也是不同的。影響本階段的因素有升華溫度、升華速率、加熱方式等。

2.1升華溫度

升華溫度既不能超過物料的崩解溫度或耐熱極限溫度，也不能使物料的溫度超過其自身共熔點溫度。

2.2升華速率

升華速率直接影響整個凍干過程的時間，其取決于提供給升華界面熱量的多少，以及從升華界面通過干燥層逸出水蒸氣的快慢。

2.3加熱方式

真空冷凍干燥技術(shù)加熱方式有一般輻射加熱、接觸加熱和微波加熱[8-11]。以前一般輻射加熱和接觸加熱用的最多，現(xiàn)今微波加熱用的最多，可使加熱時間變短減少成本，同時可用于較多物料及熱降解溫度較低的物料[12]。

3解析干燥階段

解析干燥階段是把前一階段干燥不完全的水繼續(xù)干燥的過程。在此階段需要足夠高的溫度才能達到，不過要注意崩解溫度。此階段需要凍干機中高真空度，才能使水順利排出，物料內(nèi)外蒸氣壓較大。此階段為第二階段干燥。

3.1凍干物料干燥程度

當關(guān)閉真空閥時，如果凍干機中壓力1min上升小于1Pa、殘余水分約在1%一2%之間，此時凍干完成。

3.2凍干物料后處理

干燥藥品易吸潮，需要在干燥箱中充入干燥的氮氣或者惰性氣體，然后在此過程中出箱，避免大面積接觸高濕度的空氣，凍干產(chǎn)品在出箱前必須迅速封口或加塞。具體方法應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品種類的不同而異。

4凍干曲線

凍干曲線就是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間變化的關(guān)系曲線；凍干時序是在凍干過程中不同時間，各種設(shè)備的啟閉運行情況。凍干加工中最重要的過程參數(shù)是制品的溫度和干燥箱內(nèi)的壓力。對于某一具體的凍干機，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度有一定依從關(guān)系，許多設(shè)備又不能控制產(chǎn)品表面的壓力，所以實踐中凍干曲線往往用擱板溫度（或箱內(nèi)空間溫度）與時間的關(guān)系曲線來表示[13]。為了監(jiān)測凍干過程的主要參數(shù)，配自動記錄儀的凍干機一般均自動記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線，這些曲線均為凍干曲線。

真空冷凍干燥技術(shù)以其獨有的優(yōu)勢，解決了生物滅活與熱敏藥物的難題，對于中藥水煎液改為中藥注射劑時，真空冷凍干燥技術(shù)的凍干粉針劑的研發(fā)與應(yīng)用使很多問題迎刃而解[14-15]。但在中藥凍干粉針的研制過程中又有許多需要考慮和注意的問題，比如輔料的種類和用量對成型性和產(chǎn)品水分含量的影響，生產(chǎn)工藝條件的篩選以及凍干過程中存在的問題等。中藥寶貴遺產(chǎn)為我們的民眾健康民族昌盛已經(jīng)和正在發(fā)揮重要作用，深信真空冷凍干燥技術(shù)在中藥制劑的研究和開發(fā)上必然有著更為廣闊而美好的前景。

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作者簡介：楊磊，工作單位哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，工程師，郵編150025，出生日期1983年07月22日，研究方向凍干粉針劑。